PD-1/PD-L1和CTLA-4免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的临床研究进展

小细胞肺癌(SCLC)属于高度恶性神经内分泌癌,早期即易发生转移,确诊时60％～70％已处于广泛期,手术治疗机会小.虽然SCLC起始对含铂方案系统化疗±放疗的一线治疗高度敏感,但多数在一线治疗后短期内即出现复发与转移.尽管近30年来对SCLC治疗不断探索与研究,仍缺乏有效治疗手段,患者长期生存率极低.近年来以免疫检查点...     

新兴免疫检查点靶点的研究进展

[摘要] 免疫检查点通过双信号机制调控肿瘤微环境中最主要的免疫细胞——T淋巴细胞的免疫应答活性而发挥作用。这些分子主要分为两类,一类是免疫球蛋白（immune globulin, Ig）超家族,另一类是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）配体/受体对。随着研究的深入,新的免疫检查点靶点不断涌现,其中,CD40、CD27、4-1BB、OX40 及VISTA等在实体瘤治疗中具有良好前景。负向免疫检查点(negative checkpoint regulators, NCRs)也逐渐受到重视,更多新兴免疫检查点分子正在临床试验阶段,低反应率及耐药性是新靶点研究的瓶颈。本文就免疫检查点靶点的特点、部分研究中的免疫检查点新靶点、新兴免疫检查点靶点研究前景与挑战等热点问题作一综述。     

益生菌调控肠道菌群对免疫检查点阻断治疗的影响

免疫检查点阻断是一种肿瘤免疫治疗的突破性技术。利用单克隆抗体抑制机体靶向的负调控信号,激活下游免疫反 应,能够产生由细胞毒性T细胞介导的杀伤肿瘤细胞的作用。然而这种疗法只能令少数患者受益,因此研究并开发提高免疫疗 效的方法具有重要意义。肠道菌群被认为对肿瘤免疫检查点阻断治疗的成功有重要的贡献。研究表明,肠道菌群的存在、组成 和多样性水平直接影响患者和小鼠的肿瘤治疗效果,并且免疫应答效率能通过粪菌移植或有益菌干预而改善。肠道的特征菌群 与宿主肿瘤微环境树突状细胞的抗原呈递功能和效应性T淋巴细胞的活性有显著的相关性。这种菌群‐免疫之间的调控机制很 大程度上是由肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸或次级胆汁酸等物质通过配体‐受体的关系调控宿主基因表达,调节免疫细胞分 化及活性。另外,肠道细菌还可能通过易位定植于肿瘤组织进而刺激免疫反应。基于这些菌群与免疫关系的研究,可确信通过 避免使用抗生素、粪菌移植和益生菌干预的方法,改善或维持健康的肠道菌群结构,是优化肿瘤免疫检查点阻断治疗的有效途径。     

免疫检查点抑制剂在消化系统恶性肿瘤治疗中的应用

[摘要] 消化系统肿瘤是人类常见的恶性肿瘤,其中胃癌、结直肠癌、胰腺癌的发病率和病死率均较高。免疫治疗作为一种新的治疗方法,正逐步成为多种肿瘤的有效治疗策略之一。CTLA-4 和PD-1 是通过不同机制负调控T细胞活化的关键免疫检查点分子。针对这些免疫检查点抑制剂,已经显示出临床疗效,并已获美国FDA批准用于多种实体瘤的治疗。其中,纳武单抗在延长晚期肝癌患者生存期方面超过了索拉非尼,派姆单抗在PD-L1 阳性晚期食管癌有效率可达30%,纳武单抗与伊匹单抗联合治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌的客观缓解率达到55%。本文就近年来免疫检查点抑制剂在消化系统肿瘤治疗中的研究进展进行综述。     

PD-1/PD-L1抑制剂在外周T细胞淋巴瘤治疗中的研究进展#br#

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是一组高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）。在目前化疗为主的治疗下,PTCL患者通常预后差,复发率高,因此需要积极探索新药来改善预后。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）在多种肿瘤中发挥重要作用,程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）信号通路是参与肿瘤免疫逃逸的重要途径之一,针对PD-1/PD-L1通路的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著,在PTCL的治疗上也有广阔的应用前景。研究表明在PTCL多种亚型中均有不同程度PD-1/PD-L1的表达,且PD-1单抗在部分亚型中疗效显著。现就PD-1/PD-L1在PTCL中的表达情况和其抑制剂的治疗进展作一综述。     

T调节淋巴细胞在结直肠癌中的作用及对患者预后的研究进展

结直肠癌在我国有很高的发病率和死亡率,T调节淋巴细胞是抗肿瘤免疫的关键一环。然而不同于其他实体肿瘤的研究结论,目前对于T调节淋巴细胞在结直肠癌中的意义,包括其在肿瘤发生发展不同阶段的作用,在肿瘤组织内的不同部位、肿瘤组织与外周血、肿瘤不同区域引流淋巴结中的存在状态及对患者预后的影响等均存在不一致结论。临床上,针对PD-1/PDL-1和CTLA-4靶点免疫治疗的成功对以T调节淋巴细胞为着眼点的抗肿瘤研究提供了新方法,结合T调节淋巴细胞在结肠癌中的相关研究结论,未来在此领域仍有很大的探索空间。     

食管鳞状细胞癌免疫治疗进展

随着免疫治疗在临床应用中的拓展,其在食管鳞状细胞癌(ESCC)治疗中的价值也得以显现。程序性死亡蛋白-1(PD-1)及其配体PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4等免疫检查点抑制剂在晚期ESCC的免疫治疗中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。     

免疫抑制剂PD-1/PD-L1治疗卵巢癌的研究进展

卵巢癌是欧洲和美国女性中最致命的妇科恶性肿瘤,发病机制复杂、易复发,给予积极治疗预后仍较差。目前免疫疗法成为继传统疗法后又一新型抗肿瘤疗法,其中程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等在内的多种恶性肿瘤治疗中取得显著疗效,但其在卵巢癌的临床治疗中的效果有待研究。本文就PD-1/PD-L1免疫抑制剂在卵巢癌的治疗进展及副反应处理方面进行综述,探讨免疫抑制剂应用于卵巢癌的可行性。     

肿瘤免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性

随着恶性肿瘤治疗的不断发展, 免疫检查点抑制剂已应用于多种恶性肿瘤的治疗, 使患者的生存时间和生活质量有所改善, 但在应用的过程中不可避免地发生免疫相关不良反应。与化疗药物和靶向药物相同, 免疫抑制剂也会引起心血管事件, 从而影响肿瘤患者的死亡率。随着肿瘤患者生存时间的延长, 会日益成为影响这类疾病预后的关键因素。文章重点论述免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗过程中引起的心脏毒性机制、临床表现以及未来发展方向。     

铁皮石斛抑制上皮源性恶性肿瘤的研究进展

铁皮石斛作为我国传统中药材,有着逆转氧化、抗疲劳、调节免疫、降糖等功效。近年来,铁皮石斛在抗肿瘤方面的作用更是受到了广泛的关注。研究结果表明,铁皮石斛可以通过多种机制或通路作用于上皮源性的恶性肿瘤。通过调节DNA损伤、降低炎症因子的表达等多种方式预防癌症发生,以阻滞癌细胞周期、抑制肿瘤血管生成、诱导癌细胞凋亡等方式抑制上皮源性肿瘤的生长。相比于放化疗药物严重的毒副作用,铁皮石斛更天然更安全,使得铁皮石斛新药和新产品的创新具有广阔的前景。本文从铁皮石斛抑制上皮源性恶性肿瘤的大量研究资料出发,综述了大量的国内外研究进展,为铁皮石斛进一步的研发和应用提供依据。     

Notch 基因通路与恶性肿瘤的进展

Notch信号通路是一个广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物中的重要信号通路,其调控细胞凋亡、增殖、分化等。 Notch信号的上调、下调或结构的改变与多种恶性肿瘤的发生发展有密切关系。目前的各项研究共发现4种Notch基因（ Notch1－4）表型,通过与其配体（ Jagged1、Jagged2、Delta1、Delta3、Delta4）结合而产生作用。 Notch基因在多种恶性肿瘤中扮演着重要作用。本文主要针对Notch基因在多种实体恶性肿瘤中的作用做一综述,包括其在肿瘤发生发展过程及治疗中所起的作用。     

恶性肿瘤的转移机制与治疗策略

近年来,尽管恶性肿瘤的检测和治疗手段取得了长足进步,但肿瘤转移仍然是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的最主要原因.系统生物学和功能基因组学的发展使我们从分子水平对转移本质有了深入认识,在对肿瘤遗传异质性(tumor heterogeneity)、转移前生境(pre-metastatic niche)、上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、失巢凋亡抗性(anoikis resistant)、血管与淋巴管生成(angiogenesis and lymphangiogenesis)等恶性肿瘤转移相关机制形成共识的基础上,提出了加强分子靶向治疗、针对肿瘤干细胞治疗、充分利用小干扰RNA技术等临床抗肿瘤转移的治疗策略.     

Recent progress in the treatment of malignant lymphoma

The present state of the art and developments in the treatment for Hodgkin's disease (HD), follicular lymphoma (FL), MALT lymphoma, and aggressive non-Hodgkin's lymphoma are reviewed. Four courses of ABVD therapy (ABVd therapy in Japan) followed by involved-field irradiation (IFRT), and 6 to 8 courses of ABVD (ABVd in Japan) are the current state art of the therapy for early stage HD and advanced stage HD, respectively. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) is also the state of the art for refractory or relapsed HD within 1 year after complete remission (CR) produced by polychemotherapy. The prognosis of the patients with 3 or more International Prognostic Scores (IPS) is poor. New intensified polychemotherapy or auto-HSCT as up-front setting is under randomized phase III clinical trial in Europe and the USA. There is no state of the art therapy for indolent lymphoma including FL, or MALT. Promising results were reported from clinical studies using new anti-lymphoma drugs such as rituximab, iibritumomab, or purine analogs (cladribine and fludarabine), and auto-HSCT with effectively purged stem cells or allogeneic HSCT. These therapeutic strategies hold a possibility of cure for indolent lymphomas. Antibiotic treatment for Helicobacter pylori-positive localized gastric MALT lymphoma is the state of the art therapy. However, there is no standard therapy for advanced stage MALT lymphoma. Risk adapted therapy using the International Prognostic Index is essential for the treatment of aggressive NHL. Three courses of CHOP followed by IFRT for localized aggressive NHL and 8 courses of CHOP for the low-risk group of advanced stage aggressive NHL are the state of the art therapies, respectively. High-dose chemotherapy with auto-HSCT is also the state of the art for sensitive relapse patients with aggressive NHL. Although some clinical studies suggested that high-dose chemotherapy with auto-HSCT as up-front setting for high-intermediate or high-risk group aggressive NHL is more effective than conventional chemotherapy, the efficacy remains to be determined. The development of new therapeutic strategies with combined use of molecular targeting drugs such as rituximab, or new anti-lymphoma drugs such as purine analogs, and HSCT is desired for more effective therapy for refractory lymphomas.     

Recent progress in diagnostic radiology for urinary system malignant tumors

The clinical effectiveness and utility of diagnostic radiology with various new technologies and examination methods under development are under investigation. In diagnostic radiology of urinary system malignant tumors, trans-abdominal echography is accepted for screening in terms of ease and safety. But there is a problem in spatial resolution, and contrasting echography and doppler echography are awaited. In diagnostic radiology of a kidney and upper urinary tract system, MDCT (Multidetector-row CT) is the most used,because MDCT provides high time advantages, spatial resolution and widespread availability. However, the method of choice with MRI is under review given the problem of contrast media. MDCT effectiveness is reported in diagnostic radiology of the bladder, but MRI is used for invasion depth diagnosis by means of high tissue contrast. In diagnostic radiology of prostate cancer, the utility of DWI (diffusion-weighted image) and MRS (MR spectroscopy) is reported. As for 18 F-FDG-PET (positron emission tomography)/CT, evaluation of primary lesions is insufficient, since incides are excreted by the urinary tract,but it is effective for a metastatic diagnosis. It is thought that an image diagnostic procedure changes more in future by the direction for uses of contrast media, the newly technical use, a contrasting echography and new isotope PET/CT.     

卵巢恶性生殖细胞肿瘤的诊疗研究现况

卵巢恶性生殖细胞肿瘤相对少见,多发生于年轻女性,除无性细胞瘤外其他均为高度恶性。保留生育功能的手术联合有效的化疗方案明显提高了预后,多数患者治疗后能恢复月经周期并正常妊娠,但复发患者的治疗仍是难点。目前我们就卵巢恶性生殖细胞肿瘤近年来诊断和治疗现况作一阐述。     

Recent progress in treatment of malignant pleural mesothelioma]

Incidence of malignant pleural mesothelioma will rise until 2030-2040 because the elapsed time between exposure and diagnostic is up to several decades. Prognosis remains very poor with median survival less than one year and five-year survival not exceeding 5%. As compared to 1999, standart treatment adds chemotherapy with cisplatin and pemetrexed to local radiotherapy for prevention of local seeding after invasive diagnostic procedures. Despite various growth factors and their receptors are involved in malignant mesothelioma, first clinical trials of targeted therapies reported poor results. Multimodality therapy with extrapleural pneumonectomy and radiation therapy (+/-chemotherapy) can be of benefit in subgroups of patients but it cannot be recommended in a routine approach. As compared to bronchial carcinoma, inclusion of patients in clinical trials (using intensity-modulated radiation therapy) is the only way to somewhat improve results.     

白细胞介素22在恶性肿瘤中的研究进展

白细胞介素22（IL-22）是白细胞介素10家族中的一员,与IL-10具有相似的结构和免疫作用,主要由Th22、Th1、Th17细胞、固有淋巴细胞（ILCs）、γδT细胞和NKT细胞分泌。IL-22在自身免疫性疾病、恶性肿瘤和感染性疾病中发挥重要作用。有关IL-22细胞因子在各种恶性肿瘤中的作用机制,仍是目前研究的热点。研究IL-22在恶性肿瘤中的表达及作用机制,为恶性肿瘤的治疗和预防提供了新的思路。本文从IL-22的发现、结构特点及其在恶性肿瘤中的作用进行综述。      

安罗替尼在晚期恶性肿瘤治疗中的研究进展

安罗替尼是我国自主研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞生长的作用,因其具有不良反应小、靶点明确及安全性高等优点,目前已在多种恶性肿瘤中显示出了良好的临床疗效,本文就安罗替尼的抗肿瘤作用机制、其在多种类型肿瘤中的应用以及不良反应与管理等方面的最新研究进展进行综合阐述。     

仑伐替尼治疗恶性实体瘤的研究进展

仑伐替尼（lenvatinib）是日本卫材（Eisai）公司研发并生产的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）,可抑制多条影响血管生成和细胞增殖的重要通路,包括血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）1~3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor,FGFR）1~4、血小板衍生生长因子受体α 及原癌基因RET和KIT。这些信号通路已在之前的研究中被证实与多种恶性肿瘤的发生发展及不良预后相关,仑伐替尼可以通过阻断以上通路发挥抑制肿瘤生长的作用。在目前临床所使用的已知的激酶抑制剂中,仑伐替尼是唯一同时对VEGFR和FGFR有抑制作用的TKI类药物。在一系列临床试验中,仑伐替尼对多种实体瘤的单药治疗效果也得到了进一步的临床证实,与其他药物联合治疗的临床试验也在不断开展。本文论述近年来仑伐替尼在甲状腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌以及恶性黑色素瘤等实体瘤治疗中的研究进展。