基于NONMEM法建立紫杉醇群体药动学模型

目的：建立国人紫杉醇（paclitaxel,PTX）群体药动学（population pharmacokinetic,PPK）模型,为制定个体化给药方案提供理论支持。方法：收集138例接受紫杉醇治疗的肿瘤患者（建模组105例,验证组33例）210个血样,HPLC法测定紫杉醇血药浓度,PCR-RFLP法检测MDR1 C3435T。应用非线性混合效应模型（NONMEM）法,考察MDR1 C3435T基因多态性、合并用药及病理生理因素对紫杉醇药动学参数的影响,建立紫杉醇PPK模型。对模型进行拟合优度诊断、自举法（Bootstrap）内部验证,正态预测分布误差法（NPDE）及外部验证考察模型预测能力。结果：紫杉醇清除率（CL）和表观分布容积（V_d）的群体典型值分别为64.7 L·h^-1和1 240 L,患者内生肌酐清除率（CLcr）和给药速率（RATE）显著影响紫杉醇清除率。最终模型Bootstrap法验证结果与模型计算值相符,拟合优度、准确度及精密度均优于最简模型。结论：紫杉醇PPK最终模型稳定、有效,可结合Bayesian反馈法为临床优化给药方案提供科学依据。     

万古霉素的群体药动学研究

目的研究万古霉素在革兰氏阳性菌感染患者中的群体药动学(PPK),指导临床合理用药。方法通过监测103个被诊断为革兰氏阳性菌感染患者的血清浓度,同时考虑患者的年龄、性别、身高及合并用药,以非线性混合效应模型(NONMEM)程序,按照线性二房室模型,建立并验证万古霉素PPK模型,根据患者的PPK模型参数制定个体化给药方案。结果最终模型中,万古霉素的清除率CL(L/h)与肌酐清除率CLCr(mL.min-1)呈线性关系:CL=0.044×CLCr;同时中央室的表观分布容积V1(L)与年龄呈线性相关:V1=0.542×Age;在验证组中,最终模型用于预测万古霉素的血药浓度,所建立的最终模型经验证具有良好稳定性和预测效能。结论肾功能和年龄对去甲万古霉索药动学参数有显著影响;根据上述研究结果可以给相似身体状况的患者制定万古霉素的个体化给药方案。     

成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学研究

目的:建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学(population pharmaco-kinetics,PPK)模型。方法:收集55例慢性肾小球肾炎患者的268个他克莫司血药浓度数据。采用非线性混合效应模型考察CYP3A5基因型、体质量、年龄、实验室指标、合并用药等对他克莫司药动学参数的影响,建立他克莫司PPK模型,并通过拟合优度诊断、Bootstrap自举法及正态预测分布误差法对模型进行验证。结果:他克莫司表观清除率及表观分布容积的群体典型值分别为13.8L·h-1和733L,CYP3A5基因型和合并用药五酯胶囊对他克莫司清除率具有显著影响。经验证他克莫司PPK模型稳定有效。结论:首次建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司PPK模型,可为慢性肾小球肾炎患者的他克莫司个体化给药提供参考。     

万古霉素在新生儿和小婴儿患者中的群体药动学研究

目的建立万古霉素在新生儿和小婴儿患者的群体药动学(PPK)模型,为临床个体化用药提供参考。方法收集85例新生儿科患者静脉注射使用万古霉素后的血药浓度数据和临床资料。将患者分为两组,模型组(n=71)采用Phoenix~NLME~(TM)1.3软件进行PPK分析,建立一房室药动学模型(个体间变异采用指数模型,个体内变异采用混合误差模型),考察各协变量对参数V和CL的影响。用拟合优度、自举法对最终模型的性能进行内部验证。采用验证组(n=14)患者的血药浓度,计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差均方(MSPE)对最终模型进行外部验证。结果 PPK最终模型为V(L)=3.167,CL(L·h~(-1))=0.413×(WT/3.32)~(0.747)×(PNA/25)~(0.402)×e~(ηCL),体重(WT)和产后日龄(PNA)对CL有影响。拟合优度、自举验证的结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型计算MPE、MAE和MSPE值分别为(-0.843±1.347)、(1.462±1.175)和(2.432±4.293)mg·L~(-1)。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值的决定系数R=0.955,外部验证说明最终模型预测准确度较好。结论本研究建立的万古霉素新生儿和小婴儿患者的PPK模型预测能力和稳定性良好,可为其个体化给药方案的制订提供参考。     

非线性混合效应模型法估算癫痫患者卡马西平的群体药动学参数

目的:建立癫痫患者卡马西平(CBZ)的群体药动学(PPK)模型。方法:采集我院服用CBZ的270例门诊癫痫患者的稳态血药浓度数据(共316个样本)以及患者相关资料数据。应用非线性混合效应模型(NONMEM)法估算癫痫患者CBZ的PPK参数值,建立PPK模型。并运用自举法(Bootstrap)验证模型的可靠性。结果:年龄(AGE)、每日服药剂量(DKG)、体质量(BW)均为CBZ清除率(CL)的影响因素。最终模型:当AGE≤14岁时,CL(L/h)=[2.55+0.013×(AGE-15)]×(DKG/0.011)0.443×(BW/40)0.392;AGE>14岁时,CL(L/h)=2.55×(DKG/0.011)0.443×(BW/40)0.392。表观分布容积(Vd)=85L。经Bootstrap法验证,本模型稳定、可靠。结论:用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用CBZ的PPK模型。根据本院癫痫患者的PPK模型,结合患者DKG、BW和合并用药可估算其CL,优化临床个体化用药方案。     

去甲万古霉素成人药动学数据外推至儿童群体和剂量优化

目的：获得去甲万古霉素在儿童群体中的药动学特征,优化给药方案以指导临床个体化用药。方法：将成人去甲万古霉素群体药动学（PPK）模型外推得到儿童模型;通过拟合优度图（goodness-of-fit）、可视化预测检验（VPC）及正态化预测分布误差（NPDE）验证外推模型的稳定性和预测性能。采用贝叶斯法获取个体药动学参数,通过蒙特卡洛模拟法评价和优化给药方案。结果：去甲万古霉素在儿童群体中药动学参数的群体均值分别为总体清除率（CL）0.11 L·kg^-1·h^-1、中央室分布容积（V₁）6.08 L、周边室分布容积（V₂）6.21 L、室间清除率（Q）2.32 L·h^-1。拟合优度、VPC和NPDE结果表明外推模型稳定性和预测性能均较好。蒙特卡洛模拟结果提示对于肾功能正常的患儿,去甲万古霉素用于治疗不同MIC（0.25,0.5,0.75和1 mg·L^-1）细菌感染时,要使体内暴露水平的目标获得概率（PTA）达到90%以上,对葡萄球菌属的理想日剂量应分别为16,32和48 mg·kg^-1及以上,对肠球菌属的理想日剂量应分别为16,24,32和40 mg·kg^-1。结论：本研究成功外推得到去甲万古霉素在儿童群体的药动学模型和参数,模拟结果显示,现行去甲万古霉素给药剂量可能偏低。     

中国成年患者万古霉素群体药动学研究

目的:利用万古霉素治疗药物监测(TDM)数据建立群体药动学(PPK)模型,用于估算个体化药动学参数。方法:选择使用万古霉素成年患者,详细记录用药、TDM数据以及病理生理资料。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立万古霉素群体药动学模型。结果:169例患者数据来源于血液科及重症监护(ICU)病房等9个科室,共获得385个血药浓度数据,其中峰浓度39个,谷浓度346个。根据文献资料及TDM数据建立二室PPK模型,万古霉素清除率(CL)、中央室(V1)及外周室(V2)分布容积、室间清除率分别为4.08 L·h-1、21.7 L、65.3 L、5.95 L·h-1,患者肌酐清除率及体重分别对CL及V2具有显著影响。根据模型预测169位患者AUC0-24h为(450.1±231.8)mg·L-1·h。结论:本研究建立的万古霉素PPK模型可以用于中国成年患者个体化药动学参数估算。     

基于群体药动学的儿童奥卡西平给药方案优化和漏服药物补救方案研究

目的:建立奥卡西平在儿童群体中的药动学模型,辅助制定个体化给药方案和漏服药物后的补救方案。方法:收集124例4个月~18岁儿童癫痫患者口服奥卡西平后体内主要活性代谢产物羟基卡马西平(MHD)的药物浓度数据和临床资料,采用非线性混合效应建模法建立群体药动学(PPK)模型。应用自举法、预测值校准的直观预测检验(pc-VPC)、正态化预测分布误差检验(NPDE)评价PPK模型的预测性能。基于最终模型参数,模拟不同特征儿童患者的最佳给药方案和不同漏服场景下的补救给药方案。结果:本研究发现奥卡西平在儿童体内的药动学特征符合一级吸收和消除的一房室模型,按标准体质量70 kg成人校正的群体典型值为:吸收速率常数(K_a)=0.83 h^-1,表观分布容积(V_d/F)=16.70 L,清除率(CL/F)=1.92 L·h^-1。体质量是影响V_d/F和CL/F的显著性协变量。自举法、pc-VPC和NPDE检验显示模型预测准度高,稳定性好。模拟结果显示,按本研究推荐的维持方案和漏服后补救方案给药可提高药物浓度的达标概率,保证治疗的安全性和有效性。结论:本研究通过群体药动学研究,制定了不同体质量分层儿童患者的奥卡西平优化给药方案以及漏服药物后的补救方案,可为临床药物治疗决策提供参考。     

应用非线性混合效应模型法考察儿童疾病因素对环孢素药动学的影响

目的:考察疾病因素对于环孢素A(CsA)在儿童体内药动学的影响,促进个体化用药。方法:收集150例包括再生障碍性贫血(AA)、嗜血细胞综合征(HPS)和难治性肾病综合征(RNS)不同病种患儿的CsA血药浓度数据和临床资料。采用非线性混合效应模型法考察疾病种类因素对于CsA药动学的影响。采用Bayesian最大后验概率法获取并比较CsA在不同病种患者中药动学参数的差异。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(bootstrap)、直观预测检验法(VPC)、正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:最终模型药动学参数的群体典型值分别为:吸收速率常数(k_a)1.22 h^-1,吸收时滞时间(T_lag)0.45 h,表观分布容积(V_d)218.18 L,口服清除率(CL)14.45 L·h^-1。拟合优度、自举验证、VPC和NPDE结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。模型结构显示只有患者的体质量和AST值是影响CsA清除率的显著性因素。CsA在AA、HPS和RNS患者中的药动学参数差异无显著性(P>0.05)。结论:本研究成功获取了CsA在儿童AA、HPS和RNS患者中的药动学参数,上述疾病因素不会显著影响CsA在儿童体内的药动学过程。     

大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿中的群体药动学

目的:研究大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中的群体药动学(PPK)特征。方法:96例患儿接受HDMTX(3g·m-2)静脉滴注24h,收集24~68h左右稀疏血药浓度数据376个,采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定MTX血药浓度。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体质量、体表面积、种族、水化量、碱化量等固定效应对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终回归模型。结果:PPK模型为:中央室清除率(CL1)=5.04×(1-0.356×GEND)×BSA0.777 (OH1/100)0.514(L·h-1),中央室表观分布容积(V1)=16.1(L),外周室清除率(CL2)=0.203×(AGE/10)1.56(L·h-1),外周室表观分布容积(V2)=7.05×(AGE/10)1.76(L),CL1、V1、CL2、V2的群体标准值(个体间RSD%)分别为5.04L·h-1(49.6%),16.1L(29.3%),0.203L·h-1(337.6%),7.05L(107.7%),其中性别、体表面积及给药前碱化量对CL1的影响具有统计学意义,年龄对CL2及V2的影响具有统计学意义(P<0.01)。结论:本实验模型拟合情况较好,可为临床制定个体化给药方案、减少药物不良反应提供重要依据。     

异基因造血干细胞移植术后患者静脉用环孢素A群体药动学研究

目的：研究并建立环孢素A（cyclosporine,CsA）静脉持续滴注方式在中国异基因造血干细胞移植术后患者中的群体药动学模型,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法：回顾性统计了62例行异基因造血干细胞移植术的患者CsA静脉持续滴注期间的血药浓度监测结果共571例次,同时收集患者的人口学资料、临床指标及合并用药等,运用非线性混合效应模型程序建立群体药动学模型。结果：红细胞压积、术后时间以及唑类抗真菌药物的使用是影响清除率的主要协变量。最终模型为CL=θ₁·θ₂^（POD/15）·θ₃^{（HCT/0.26）}·θ₄^ⅠNHⅠ,V=θ₅。CsA清除率（CL）和分布容积（V）的群体典型值分别为28.4 L·h^-1,586.7 L,个体间变异分别为15.8%,52.3%,个体内变异系数为16.2%。Bootstrap法验证模型有效稳定,外部验证结果模型预测值与观察值有较好的相关性。贝叶斯反馈法计算患者CsA的AUC_0-24值为5.17±1.19（2.58~9.94）g·L^-1·h。结论：本研究建立的群体药动学模型可用于异基因造血干细胞移植术后患者CsA的血药浓度预测及个体参数的估算,为个体化治疗提供有效依据。     

茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群体药动学

目的：建立茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群体药动学（PPK）模型,并获取药动学参数,为临床制定个体化给药方案提供参考。方法：收集2014年4—12月某院诊断为慢性阻塞性肺疾病应用茶碱治疗的68例老年患者的血药浓度监测数据及临床资料,运用非线性混合效应模型法（NONMEN）定量分析性别、年龄、体质量及肝肾功能等因素对药动学参数的影响,最终建立PPK模型。采用拟合优度、自举法和可视化检验对最终模型的性能进行内部验证。结果：茶碱的药动学符合一室模型,最终模型公式为：CL=θ_CL×（WT/63）^θWT×exp（η_CL）,V=θ_V×exp（η_V）,其中的协变量为体质量,模型CL和V的群体典型值分别为0.849 L·h^-1,13.7 L。拟合优度、自举法和可视化检验的评价结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。结论：建立的PPK模型能较好地描述茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的药动学特点,患者体质量对参数CL有显著性影响。     

Population pharmacokinetics of an angiotensin II receptor antagonist, telmisartan, in healthy volunteers and hypertensive patients

OBJECTIVE: To describe the factors affecting pharmacokinetics of telmisartan, an angiotensin II receptor antagonist, a population pharmacokinetic (PPK) model has been developed based upon the data collected from healthy volunteers and hypertensive patients. METHODS: A total of 1566 plasma samples were collected from 20 healthy volunteers and 129 hypertensive patients, together with the demographic background. The data were analyzed by the NONMEM program using two-compartment model with first-order absorption. The robustness of the obtained PPK model was validated by the bootstrapping resampling method. RESULTS: The oral clearance (CL/F) was found to be associated with age, dose and alcohol consumption, but neither related to serum creatinine nor smoking history. The volume of distribution for the central compartment was related to age and dose, and the volume of distribution for the peripheral compartment was related to body weight and gender. The absorption rate constant (Ka) and the absorption lag time were described as function of dose. The CL/F decreased with advanced age. The CL/F decreased and Ka increased with higher dose, reflecting the super-proportional increase in the plasma levels of telmisartan. The AUC and C(max) values predicted by the present PPK model were well consistent with the observed values. The means of parameter estimates obtained with 200 bootstrap replicates were within 95-111% of the final parameter estimates from the original data set. CONCLUSION: A PPK model for telmisartan developed here well described the individual variability and exposure, and robustness of the model has been validated by the bootstrapping method.     

群体药动学原理建立卡马西平和丙戊酸的定时定量给药模型及临床应用

目的:建立国人卡马西平和丙戊酸的群体药动学模型,并将其应用于临床,建立定时定量给药的癫痫临床药学服务模式。方法:筛选国内多中心卡马西平(carbamazepine,CBZ)和丙戊酸(valproic acid,VPA)的稳态谷浓度数据,建立适合神经内科癫痫患者个体化给药的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,利用建模中心外数据评价所建模型的预测能力。结果:建立了CBZ的PPK最终模型: K_a(h^-1)=1.2, CL(CL/F)(L·h^-1)=0.074×TAMT_CBZ^0.41×WT^0.267×1.42(若合用苯妥因钠,否则为1)×1.18(若合用苯巴比妥,否则为1)×0.84(若年龄>65岁,否则为1),V(V/F)(L)=1.21×WT; VPA的PPK最终模型:K_a(h^-1)=1.9,CL(CL/F)(L·h^-1)=0.102×(WT/60)^0.696×TAMT_VPA^0.197×1.36(若合用CBZ,否则为1)×1.25(若合用苯妥英钠,否则为1)×1.11(若合用苯巴比妥,否则为1),V(V/F)(L)=0.14×WT;其中,K_a为吸收速率常数,CL为表观清除率,V为表观分布容积,F为生物利用度,TAMT_CBZ、TAMT_VPA为CBZ、VPA的日剂量(mg·d^-1),WT为体质量(kg)。经建模中心外数据验证,所建模型预测能力较强。建立的定时定量药学服务应用于临床后,取得了较好的临床疗效(案例略)。结论:新临床药学服务有助于医疗团队提高抗癫痫治疗质量。