circFTO靶向JAK2/STAT3信号通路促进鼻咽癌的恶性进展

目的:探讨circFTO在鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)组织中的表达及其调控鼻咽癌恶性进展的机制。方法:使用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)检测鼻咽癌癌组织和癌旁组织中circFTO的表达水平及circFTO亚细胞定位。采用RT-qPCR检测鼻咽癌细胞系中的circFTO表达水平。同时构建circFTO干扰载体转染鼻咽癌细胞,并利用流式细胞术、EDU实验、CCK-8、Western blot等探索circFTO在鼻咽癌中的功能。结果:circFTO在鼻咽癌组织和细胞中表达上调,且circFTO主要定位在细胞质中(P<0.01)。沉默circFTO能显著抑制鼻咽癌细胞的增殖、迁移能力,促进鼻咽癌细胞的凋亡和凋亡相关蛋白的表达(P<0.05)。沉默circFTO会将鼻咽癌细胞的细胞周期阻遏于G₀/G₁期(P<0.000 1)。此外,机制研究表明,沉默circFTO会显著下调鼻咽癌细胞中pJAK2和pSTAT3蛋白的表达,同时...     

miR-24-3p通过靶向STAT3抑制鼻咽癌细胞增殖

目的:探究miR-24-3p是否通过调控STAT3抑制鼻咽癌细胞增殖。方法:荧光素酶报告基因验证miR-24-3p与STAT3的3' UTR结合,qPCR、Western Blot法检测miR-24-3p对STAT3的mRNA和蛋白表达量的影响,CCK8法检测miR-24-3p对鼻咽癌细胞增殖的抑制作用,并检测过表达STAT3是否逆转miR-24-3p的抑制增殖效果。结果:miR-24-3p与STAT3的3' UTR可直接结合,过表达miR-24-3p可减少STAT3表达量,而抑制miR-24-3p可增加STAT3表达量,过表达miR-24-3p抑制鼻咽癌细胞增殖,这一效果可被过表达STAT3逆转。结论:miR-24-3p通过直接靶向STAT3抑制鼻咽癌细胞增殖。     

STAT3与肿瘤的靶向治疗

信号转导及转录活化因子3（STAT3）是STAT家族成员之一,也是肿瘤组织中的常见通路。STAT3与肿瘤的增生、凋亡、侵袭、迁徙、血管生成和免疫逃逸等关联。因此STAT3信号通道成为肿瘤治疗的一个潜在的作用靶点。     

微小RNA-375对鼻咽癌细胞侵袭迁移及JAK2／STAT3 信号通路的影响

目的 探讨微小RNA-375（miR-375）调节鼻咽癌细胞侵袭、迁移的作用及对Janus激酶2／信号转导与转录激活子3（JAK2／STAT3）信号通路的靶向调控。方法 选取鼻咽癌CNE-1细胞并采用Lipofectamine 2000脂质体分别转染miR-375模拟物（miR-375组）和miR-375 阴性对照（NC组）,同时设不行转染的CNE-1细胞为对照组,采用实时荧光定量 PCR（QPCR）检测转染48 h各组miR-375的表达情况;划痕实验和Transwell 小室实验分别检测各组细胞的迁移能力和侵袭能力变化;Western blotting检测JAK2／STAT3信号通路中JAK2、STAT3蛋白的变化情况。结果 QPCR检测显示,miR-375在miR-375组的表达量为10.74±1.21,高于NC组的1.09±0.14和对照组的1.12±0.17,差异均有统计学意义（P＜0.05）;miR-375组的细胞迁移率为（18.22±1.78）％,低于对照组的（43.67±2.60）％和NC组的（49.70±1.31）％,差异均有统计学意义（P＜0.05）。miR-375组的穿膜细胞数为（45.76±4.34）个,亦低于对照组的（144.98±3.65）个和NC组的（126.23±6.32）个,差异均有统计学意义（P＜0.05）;miR 375组JAK2、STAT3蛋白的表达水平分别为0.31±0.6和0.27±0.05,均低于对照组的0.54±0.05和0.41±0.06以及NC组的0.50±0.06和0.43±0.07（P＜0.05）,NC组和对照组以上指标的差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 上调miR-375表达可抑制CNE-1细胞的侵袭和迁移能力,可能与抑制JAK2／STAT3 信号通路的激活有关。     

靶向STAT3 信号通路抗肿瘤治疗策略的研究进展

转录信号转导子与激活子3（STAT3）持续活化及异常高表达,与肿瘤的发生发展及不良预后密切相关,已成为新型抗瘤药物的潜在靶标。目前,靶向STAT3 信号转导通路的肿瘤治疗策略主要包括小分子干扰RNA、特异性寡核苷酸、正向调控促癌基因敲除等核酸类抑制干预,JAK-2 抑制剂、酪氨酸及其激酶抑制剂、细胞因子及受体拮抗剂等STAT3 上游信号阻断及负调控蛋白表达促进,STAT3 负显性蛋白、二聚体拮抗剂等STAT3/pSTAT3 特异性抑制。另外,天然药物有效成分及其他具有靶向STAT3信号的药剂,亦可通过下调STAT3 蛋白水平、抑制蛋白磷酸化、靶向STAT3 上游信号转导及下游靶分子阻抑肿瘤细胞生长增殖和侵袭转移。     

微小RNA hsa-miR-93靶向STAT3提高鼻咽癌对放疗敏感性的机制研究

目的 研究hsa-miR-93在鼻咽癌放疗抗拒过程中的作用及分子机制。方法 以人鼻咽癌细胞株CNE-1、CNE-2、CNE-2R、HONE1、C666.1以及鼻咽上皮永生细胞NP460为研究对象,采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测各组细胞经放疗后hsa-miR-93的表达;采用Western blot法检测各组细胞经放疗后STAT3蛋白的表达;通过miRWalk软件和RNAHybrid软件预测hsa-miR-93和STAT3的结合作用及结合位点;通过双荧光素酶报告基因法检测hsa-miR-93对STAT3靶向结合情况;瞬时转染小分子模拟物或抑制剂调控hsa-miR-93的表达后,采用qRT-PCR和Western blot法检测STAT3的表达;转染siSTAT3沉默STAT3的表达后,通过细胞集落形成实验检测鼻咽癌细胞经放疗后的集落形成能力。结果 与CNE-1、CNE-2细胞(相对放疗敏感)相比,hsa-miR-93在HONE1、CNE-2R细胞(相对放疗抗拒)中表达降低(P＜0.001),且各组鼻咽癌细胞经放疗后hsa-miR-93的表达呈剂量及时间依赖性降低(P＜0.05);与CNE-1、CNE-2细胞相比,STAT3在HONE1、CNE-2R细胞中表达升高,且各组鼻咽癌细胞经放疗后表达呈剂量及时间依赖性升高;经预测,hsa-miR-93可直接靶向结合STAT3。过表达hsa-miR-93可以在mRNA以及蛋白水平上显著抑制STAT3的表达(P＜0.05),而抑制hsa-miR-93的表达可以显著上调STAT3的表达(P＜0.05);过表达hsa-miR-93或沉默STAT3均使鼻咽癌细胞的集落形成显著减少(P＜0.001);抑制hsa-miR-93减弱了鼻咽癌对放疗的敏感性,而同时抑制hsa-miR-93和STAT3后,可提高鼻咽癌对放疗的敏感性。结论 hsa-miR-93可能通过靶向STAT3提高鼻咽癌对放疗的敏感性。     

IL-6/STAT3信号通路在结直肠癌发展和治疗中的进展

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是我国常见的恶性肿瘤,发病率逐年增长,探究CRC的发展机制及治疗方案尤为重要.IL-6/STAT3信号通路是CRC发展的关键途径之一,可通过参与肠癌细胞的抗凋亡、增殖及肿瘤血管生成等多种恶性表型促进肿瘤发展.此外,临床研究表明,针对IL-6/STAT3信号通路的靶向...     

阻断STAT3信号通路对恶性淋巴瘤细胞凋亡的影响

目的探讨阻断信号转导与转录激活因子3(STAT3)信号通路对恶性淋巴瘤细胞凋亡的影响。方法用0、200、400、800、1600 nmol/L的STAT3信号通路特异性阻断剂JSI-124作用于恶性淋巴瘤细胞株Raji,噻唑蓝(MTT)法检测细胞增殖水平,计算半数抑制浓度。用半数抑制浓度的JSI-124作用于Raji细胞,流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期,Western blot法检测细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、STAT3、磷酸化的STAT3(p-STAT3)、活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved caspase 3)的蛋白相对表达水平。结果随着JSI-124作用浓度的升高,细胞存活率逐渐下降。计算半数抑制浓度为(615.62±52.98)nmol/L,故后续选用600 nm/L的JSI-124作用于恶性淋巴瘤细胞。600 nm/L作用组细胞凋亡率明显高于0 nm/L作用组(P﹤0.01)。600 nm/L作用组G0/G1期细胞所占比例明显低于0 nm/L作用组,G2/M期细胞所占比例明显高于0 nm/L作用组,差异均有统计学意义(P﹤0.01);两组S期细胞所占比例比较,差异无统计学意义(P﹥0.05)。600 nm/L作用组p-STAT3、cyclin D1蛋白相对表达水平明显低于0 nm/L作用组,cleaved caspase 3蛋白相对表达水平明显高于0 nm/L作用组,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。结论阻断STAT3信号通路可促进恶性淋巴瘤细胞凋亡,抑制细胞增殖,将细胞周期阻滞在G2/M期。     

JAK2和STAT3在鼻咽癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系

目的:探讨JAK2和STAT3在鼻咽癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系。方法:收集2007年1月至2012年12月我院肿瘤科经病理证实的鼻咽癌患者103例,另取同期40例病理证实为慢性炎症的鼻咽黏膜标本作对照。免疫组化及Western Blot检测JAK2和STAT3在鼻咽癌组织以及鼻炎黏膜样本中的表达,并根据免疫组化结果统计其阳性率。进一步分析其与临床病理特征的关系;采用Spearman软件分析JAK2和STAT3在鼻咽癌中的相关性;采用Kaplan-Meier法检验JAK2和STAT3的表达与预后生存期的关系,并进行鼻咽癌预后的多因素分析。结果:免疫组化及Western Blot结果显示,鼻咽癌组织中JAK2和STAT3的表达明显高于鼻炎黏膜慢性炎组织（均P<0.05）。不同的T分期、N分期和临床分期中,JAK2和STAT3的阳性表达率差异具有统计学意义（均P<0.05）;不同年龄、性别、分化类型、吸烟及家族史之间,JAK2和STAT3的表达差异无统计学意义（均P>0.05）。经Spearman非参数检验的等级相关分析可知JAK2和STAT3的蛋白表达水平在鼻咽癌患者中存在正相关（均P<0.05）。Kaplan-Meier法结果提示JAK2和STAT3的表达水平与患者的生存期存在明显的负相关（均P<0.05）。鼻咽癌预后的多因素分析表明,T分期、N分期、临床分期以及JAK2和STAT3的表达是影响鼻咽癌预后的独立危险因素（均P<0.05）。结论:JAK2和STAT3在鼻咽癌组织中高表达,两者在鼻咽癌中的表达呈协同性,并与临床分期和淋巴结转移显著相关,JAK2和STAT3的高表达是鼻咽癌患者预后的独立危险因素。     

血液学指标对鼻咽癌患者预后意义的系统评价

目的:评估血液学指标在鼻咽癌患者预后中的意义,指标包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、血浆纤维蛋白原水平、C-反应蛋白/白蛋白比值（CRP/ALB）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。方法:计算机检索Medline、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）数据库、万方数据库、中国生物医学数据库（CBM）,收集有关血液学相关指标与鼻咽癌患者预后相关的研究,主要观察指标为总生存期（OS）,次要观察指标为无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）、无远处转移生存期（DMFS）。结果:共纳入23项研究,NLR升高的患者OS、PFS均显著降低（HR=1.46,95％CI=1.30~1.63,P<0.000 01;HR=1.67,95％CI=1.36~2.07,P<0.000 01）,PLR升高OS降低（HR=1.62,95％CI=1.32~1.98,P<0.000 01）。LMR升高则有益于患者预后（HR=0.50,95％CI=0.43~0.58,P<0.000 01）。CRP/ALB和血浆纤维蛋白原水平升高的患者预后差（P<0.000 01）。HDL-C水平与患者的OS无关（HR=1.22,95％CI=0.52~2.86,P=0.65）。结论:淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、单核细胞、蛋白质（ALB,CRP）和纤维蛋白原可能是鼻咽癌患者预后的预测因素。     

人参多糖联合同步放疗治疗鼻咽癌的临床疗效和不良反应

目的:探讨人参多糖联合放射治疗对鼻咽癌的临床疗效和不良反应。方法:将144例鼻咽癌患者随机分为两组:治疗组,在常规放射治疗基础上联合人参多糖治疗;对照组,单纯接受常规放射治疗。治疗结束后,比较两组患者的临床疗效、血液学指标及不良反应等方面的差异。结果:在常规放射治疗基础上联合人参多糖治疗能够显著提高鼻咽癌患者的临床有效率,与单纯放射治疗相比具有统计学差异（P<0.05）。联合治疗组患者的血液学指标如白细胞、红细胞、血红蛋白、CD4+/CD8+等显著高于单纯放射治疗组,具有统计学差异(P<0.05)。联合治疗组患者治疗后的不良反应明显低于单纯放射治疗组,具有统计学差异（P<0.05）。结论:人参多糖联合放射治疗能够有效的提高鼻咽癌患者的临床疗效、保护血液系统,并且降低放疗引起的不良反应。     

IL-6/STAT3信号传导通路及其在肿瘤靶向治疗中的作用

白细胞介素-6(IL-6)与肿瘤患者的分期、预后、转归以及对化疗药物的敏感性有关,且在患者的肿瘤组织及血清中常呈过表达.IL-6主要通过介导信号转换和转录激活因子3(STAT3)信号传导通路(IL-6/STAT3信号传导通路)来调节肿瘤细胞的增殖和分化.因此,IL-6/STAT3信号传导通路的阻断,对肿瘤具有潜在治疗意...     

替吉奥在一线化疗后晚期鼻咽癌患者维持治疗中的疗效观察

目的:探讨替吉奥在晚期鼻咽癌患者一线治疗后的维持治疗中的疗效。方法:选取2012年1月至2014年12月我院收治的58例晚期鼻咽癌患者,以上患者在一线姑息化疗4~6个疗程中获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）。观察组30例患者给予替吉奥维持治疗;对照组28例患者以临床观察为主。观察和比较两组患者的客观有效率、不良反应、无进展生存时间及中位生存时间。结果:观察组的客观有效率为80.0％,显著高于对照组（35.7％）,差异具有统计学意义（P＜0.05）。对照组无疾病进展生存期为4.8个月（95％置信区间为3.8~5.8个月）,中位生存期为12.3个月（95％置信区间为8.7~15.9个月）;观察组无疾病进展生存期为9.6个月（95％置信区间为8.5~10.7个月）,中位生存期为18.8个月（95％置信区间为15.7~21.9个月）,均显著长于对照组（P均＜0.05）。观察组患者白细胞减少、胃肠道反应、口腔黏膜反应的发生率均显著高于对照组,差异有统计学意义（P均＜0.05）,但患者能耐受。结论:晚期鼻咽癌患者在一线治疗结束后给予替吉奥维持治疗,能够有效地延长患者的生存时间,提高疗效,不良反应可耐受,值得临床进一步研究。     

siRNA靶向沉默MALAT-1对鼻咽癌细胞增殖、凋亡及PI3K/AKT通路的影响

目的:探究siRNA靶向沉默MALAT-1对鼻咽癌细胞增殖、凋亡及PI3K/AKT通路的影响。方法:分别以10、20、30、40、50 nmol/L浓度的siRNA靶向沉默体外培养的人鼻咽癌细胞株CNE的基因MALAT-1,以实时荧光定量（qRT-PCR）分别在24、48 h后检测MALAT-1 mRNA表达水平,筛选合适的siRNA作用浓度和时间。将CNE细胞分为三组:空白对照组、siRNA阴性对照组和siRNA组,siRNA处理细胞后,采用CCK-8法检测细胞增殖情况,采用流式细胞技术检测细胞凋亡情况,Western blot 检测各组细胞凋亡相关蛋白（Bcl-2、Bax、caspase-3）及PI3K/AKT通路蛋白（PI3K、ATK、p-AKT）表达情况。结果:选定30 nmol/L浓度的siRNA作用于CNE细胞48 h;siRNA处理细胞后,与空白对照组相比,siRNA组细胞增殖率明显降低,凋亡率明显升高,Bax、caspase-3蛋白表达明显升高,Bcl-2、PI3K、p-AKT蛋白表达明显降低,差异均有统计学意义（P＜0.05）;AKT蛋白表达无明显变化,差异无统计学意义（P＞0.05）。siRNA阴性对照组各指标均无明显变化,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:siRNA可靶向沉默MALAT-1,抑制鼻咽癌细胞增殖,促进其凋亡,可能是通过抑制PI3K/AKT通路实现的。     

Role of STAT3/5 and Bcl-2/xL in 2-methoxyestradiol-induced endoreduplication of nasopharyngeal carcinoma cells

2‐methoxyestradiol (2ME2), an endogenous metabolite of 17‐β‐estradiol, has been shown to induce apoptosis and cell cycle arrest in various tumor models. We have previously shown that 2ME2 induced endoreduplication in a well‐differentiated nasopharyngeal carcinoma (NPC) HK‐1 and a poorly differentiated C666‐1 cell line. In the present study, we studied the survival factors involved in 2ME2‐induced endoreduplicating NPC cells. In the HK‐1 cells, knockdown of BcL‐xL expression by siRNA resulted in the reduction of endoreduplication and an increase in the percentage of apoptosis. Further mechanistic study revealed that 2ME2 enhanced the expression of the phosphorylated form of STAT5 (p‐STAT5‐Y694), but not p‐STAT3 (Y705) and p‐STAT3 (S727), in the nucleus of HK‐1 cells. Pre‐treatment of cells with JAK/STAT inhibitor AG490 and STAT5 inhibitor resulted not only in the reduced expression of Bcl‐xL, but also reduced the percentage of endoreduplicating cells. In contrast, 2ME2 enhanced the expression of p‐STAT3 in the poorly differentiated C666‐1 cells. Pharmacological inhibition of STAT3 or Bcl‐2/xL resulted in a decrease in endoreduplication of C666‐1 cells. Taken together, the expression of p‐STAT5 and p‐STAT3 was upregulated in 2ME2‐induced endoreduplicating HK‐1 and C666‐1 cells, respectively. Combination of 2ME2 with Bcl‐2/xL inhibitor is a novel strategy to reduce the formation of endoreduplicating cells during chemotherapeutic treatment of NPC. © 2011 Wiley Periodicals, Inc.