家族性扩张型心肌病家系基因筛查的研究

扩张型心肌病（DCM）是以左心室扩大和收缩功能受损最终导致心力衰竭以及恶性心律失常为指征的心肌疾病.是危害人类健康的严重疾病之一,占所有心肌病的60%[1].扩张型心肌病是特发性,而不是像心肌缺血、瓣膜病或者高血压等可识别的原因导致的.目前认为家族性扩张型心肌病（FDCM）占特发性扩张型心肌病（IDC）病人数目的比例约上升至50%,而据20世纪80年代初的报道称,FDCM的发生率是2%-6.5%[2-5].家族性扩张型心肌病是扩张型心肌病没有被认知的一部分,核纤层蛋白A/C的缺乏可能是导致扩张型心肌病最常见的原因[6].本篇就核纤层蛋白A/C的基因LMNA有无发生突变,我们收集一个中国人扩张型心肌病的家系,用基因测序的方法对LMNA基因的12个外显子进行基因突变筛查.初步探索该家系引起扩张型心肌病的基因突变位点.     

MYH7基因c.1574A>G突变致扩张型心肌病1S型家系分析

目的 采用全外显子组测序分析1例左心系统扩张患儿的基因变异情况,并进行家系分析,确认扩张型心肌病1S型(DCMIS)的病因。方法 收集1例左心系统扩张患儿的临床资料。采用染色体拷贝数变异测序(CNV-seq)检测患儿染色体结构缺失和重复情况。采用全外显子组测序分析患儿基因变异情况,采用Sanger测序对患儿及其父母、异卵双生姐姐变异位点进行验证。通过生物信息学分析评估变异位点的危害性。结果 患儿心脏彩色多普勒超声示左心功能降低,左心系统明显扩张增大,肺动脉高压,二尖瓣和三尖瓣反流。CNV-seq结果为seq[hg19]46,XN,未发现染色体异常。全外显子组测序分析结果显示,患儿β-心肌肌肉球蛋白重链7(MYH7)基因发生杂合变异[c.1574A>G(p.Glu525Gly)]。检索OMIM、ClinVar数据库,未见相关报道;检索ESP数据库、千人基因组数据库、ExAC数据库和gnomAD数据库,该变异位点未被收录,属于新发变异。Sanger测序证实变异存在,患儿父母、姐姐MYH7基因均正常。MYH7基因c.1574A>G(p.Glu525Gly)变异导致蛋白侧链O端与第...     

中国扩张型心肌病与β-肌球蛋白重链基因的相关性研究

目的:研究β-肌球蛋白重链基因(MYH-7)在中国扩张型心肌病(DCM)患者中的突变情况。方法:对81例DCM患者(其中8例为家族性DCM先证者)进行MYH-7基因突变扫描,用聚合酶链反应分别扩增MYH-7基因功能区的15个外显子片断,双脱氧末端终止法测序。结果:在所有DCM患者中未检出MYH-7的致病突变,仅在1例散发性DCM患者的7号外显子检出同义突变。结论:MYH-7可能不是中国DCM患者的主要致病候选基因。     

扩张型心肌病相关基因的研究与进展

目的：分析基因突变与扩张型心肌病发病的可能关系。 资料来源：应用计算机检索Pubmed及English Medcal Current Contents（EMCC）数据库1998-01／2005-11关于基因突变与扩张型心肌病的文献，检索词为“dilated cardiomyopathy，gene，mutation”，语言种类为English。同时检索Chinese Medical Current Contents（CMCC）数据库2000-01／2005-11有关扩张型心肌病遗传学研究的文献，检索词为“扩张型心肌病，基因，突变”，并限定语言种类为中文。 资料选择：对检索结果进行初审，选取基因突变与扩张型心肌病方面的相关信息进行整理，筛除明显不相关的或针对性不强的文章。同一领域的文章则选择近期发表或权威杂志文章。 资料提炼：进一步整理分析所选的37篇文献，筛除重复的研究或Meta分析，最后选择符合标准的20篇文章作为参考文献。 资料综合：扩张型心肌病是一种多病因、多因素的心肌疾病，其发病与病毒感染、自身免疫反应、细胞凋亡及遗传因素等相关。近年来，研究表明遗传因素在其发病中起着重要作用，国内外学者发现了许多与扩张型心肌病相关的基因突变，这些突变主要位于细胞骨架蛋白编码基因、肌小节蛋白编码基因及线粒体DNA等。 结论：基因突变在扩张型心肌病的发病中起着重要作用，突变基因的检测将有利于扩张型心肌病的早期诊断、早期预防及特定基因个性化治疗。但目前仍有许多实际问题有待进一步探讨。     

老年扩张型心肌病的临床特点分析

目的探讨老年人扩张型心肌病(DCM)的临床特征。方法对1988年至2004年间入院的51例老年和56例非老年DCM患者的临床资料进行回顾性分析。结果老年组合并肺部感染、慢性肾功能不全较非老年组多见(P<0.05);老年组确诊时心功能分级达Ⅲ或Ⅳ级(NYHA)者多见(86.3%与50%,P=0.002<0.01);老年组左房内径(53.5±5.5)mm,心房纤颤者22例(43.1%),二度及三度房室传导阻滞7例(13.7%),而非老年组左房内径(46.4±5.7)mm、心房纤颤者14例(25%),且未发现二度及三度房室传导阻滞,两组相比差异有统计学意义(均P<0.05);老年组随访24例,死亡8例,死亡原因为充血性心力衰竭者5例(62.5%);非老年组随访16例,死亡7例,死亡原因为充血性心力衰竭者4例(57.1%)。结论老年人DCM确诊时大多已呈中、重度心力衰竭,易出现合并症,主要死因为心力衰竭。     

SCN5A基因突变致扩张型心肌病伴房室传导阻滞的家系调查

目的:通过对已发现的心脏钠通道基因SCN5A A1180V突变相关的扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)伴房室传导阻滞(atrioventricular block,AVB)家系进行随访,分析SCN5A基因A1180V突变致DCM的临床特征及病情演变特点,为制订该类突变携带者临床防治策略...     

扩张型心肌病相关基因的研究与进展

目的:分析基因突变与扩张型心肌病发病的可能关系。资料来源:应用计算机检索Pubmed及EnglishMedicalCurrentContents(EMCC)数据库1998-01/2005-11关于基因突变与扩张型心肌病的文献,检索词为“dilatedcardiomyopathy,gene,mutation”,语言种类为English。同时检索ChineseMedicalCurrentContents(CMCC)数据库2000-01/2005-11有关扩张型心肌病遗传学研究的文献,检索词为“扩张型心肌病,基因,突变”,并限定语言种类为中文。资料选择:对检索结果进行初审,选取基因突变与扩张型心肌病方面的相关信息进行整理,筛除明显不相关的或针对性不强的文章。同一领域的文章则选择近期发表或权威杂志文章。资料提炼:进一步整理分析所选的37篇文献,筛除重复的研究或Meta分析,最后选择符合标准的20篇文章作为参考文献。资料综合:扩张型心肌病是一种多病因、多因素的心肌疾病,其发病与病毒感染、自身免疫反应、细胞凋亡及遗传因素等相关。近年来,研究表明遗传因素在其发病中起着重要作用,国内外学者发现了许多与扩张型心肌病相关的基因突变,这些突变主要位于细胞骨架蛋白编码基因、肌小节蛋白编码基因及线粒体DNA等。结论:基因突变在扩张型心肌病的发病中起着重要作用,突变基因的检测将有利于扩张型心肌病的早期诊断、早期预防及特定基因个性化治疗。但目前仍有许多实际问题有待进一步探讨。     

NROBl突变致先天性肾上腺发育不全的分子诊断及致病机制

摘要:目的对3 例NROBI基因突变所致的先天性肾上腺发育不全( adrenal hypoplasia congenital, AHC) 患者进行分子诊断，以探讨其致病机制并为患者提供遗传咨询。方法采集3例 AHC患者及其家系成员的外周血标本并提取DNA,通过PCR结合Sanger测序对患者的NROBI基因进行测序分析。结果在3例 AHC患者DNA标本中分别检出NROBI基因c.676delG、e.509_ 572dup、c.409G>T半合子突变,并证实均遗传自其母亲。结论检出 的c.676delG和c.509_ 572dup 为未报道的新突变，可判为致病突变,扩展了NROBI基因突变谱系。     

TGFβ2基因单核苷酸多态性与扩张型心肌病的相关性研究

目的通过研究转化生长因子β2(TGFβ2)基因单核苷酸多态性与扩张型心肌病(DCM)的相关性,探讨DCM的免疫遗传学发病机制。方法从169例DCM患者(DCM组)和158例健康对照者(对照组)外周血中提取DNA,采用聚合酶链扩增反应-限制性片段长度多态性技术检测中国西南地区汉族人群DCM患者和健康对照者TGFβ2基因一个标签位点(rs6658835)单核苷酸多态性;用χ2检验比较DCM组与对照组之间基因型频率和等位基因频率的统计学差异。结果 DCM组与正常对照组基因型分布均符合Hardy-W e inberg平衡;与正常对照组相比,DCM患者组TGFβ2基因标签位点(rs6658835)GG+AG基因型和G等位基因频率明显增加,差异有统计学意义(分别为79.3%VS 62.7%和51.2%VS 39.6%,均P<0.01)。结论 TGFβ2基因rs6658835位点单核苷酸多态性与中国西南地区汉族人群DCM相关,TGFβ2基因多态性可能在DCM遗传易感性方面具有重要作用。     

胸腺五肽联合卡维地洛对扩张型心肌病患者C反应蛋白及心功能的影响

目的：探讨胸腺五肽联合卡维地洛对扩张型心肌病患者C反应蛋白及心功能的影响。方法：选取2017年7月~2018年7月收治的64例扩张型心肌病患者,按随机数字表法分为观察组和对照组,各32例。对照组给予卡维地洛片治疗,观察组在对照组治疗基础上给予胸腺五肽治疗,比较两组C反应蛋白及心功能（左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、6分钟步行距离、左室射血分数）。结果：治疗后,两组C反应蛋白水平均下降,且观察组低于对照组（P＜0.05）;治疗后,观察组左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径低于对照组（P＜0.05）;治疗后,观察组6 分钟步行距离、左室射血分数高于对照组（P＜0.05）。结论：采用胸腺五肽联合卡维地洛治疗可降低扩张型心肌病患者的C反应蛋白水平,改善心功能。     

全外显子组测序鉴定汉族人群扩张型心肌病新的MYH7基因突变

目的：我们应用全外显子测序筛查一个扩张型心肌病患者家系的致病基因。方法：我们对一位在复旦大学附属中山医院就诊的扩张型心肌病患者及其家族成员采集临床资料,同时采集外周血做全外显子测序,寻找可能的致病基因突变,然后用sanger测序对患者及家系成员验证。结果：通过对家系患者及家族成员基因测序分析,经过多个数据库过滤,我们发现了致病基因突变位点MYH7 c.2458G>C (p.Ala820Pro),随后我们发现在家族成员中携带该突变位点的成员心功能异常。检索数据库发现该位点既往未在汉族人群中报道过,首次发现该突变位点与扩张型心肌病有关。结论：本研究通过全外测序发现了一个扩张型心肌病家系的致病基因,为新的汉族人群扩张型心肌病致病位点。     

15例遗传性凝血因子V缺陷症先证者的临床特征与基因突变分析

摘要:目的︰分析15个遗传性凝血因子V(FV)缺陷症先证者的临床特征与基因突变类型,初步探讨其可能的分子致病机制。方法采用一期凝固法和ELISA法分别检测FV活性(FV:;C)和FV抗原(FV:Ag)。用PCR扩增患者F5基因的25个外显子及其侧翼序列,并直接测序。利用蛋白质模型分析其可能的分子机制。结果在5例FV;C大于10%的先证者中,仅有1例出现轻微出血症状;在10例FV:C小于10%的先证者中,7例表现出各种出血症状。15例先证者共检出12个基因突变位点(其中8个为新的突变,1个为致病的多态性)。蛋白质模型分析表明,所有6种错义突变都会导致FV蛋白的构象改变,其中2种(p.Ser1781Arg和p.Asp96Hlis)会减少氢键数量,从而导致局部蛋白质结构不稳定。结论这些遗传性FV缺陷症先证者的FV水平与各自的F5基因突变有关,其FV水平与出血症状具有较强的相关性。     

Clinical and molecular genetic analysis of a Chinese family with hereditary elliptocytosis caused by a novel mutation in the EPB41 gene

BackgroundHereditary elliptocytosis (HE) is a heterogeneous red blood cell membrane disorder characterized by the presence of elliptocytes on a peripheral blood smear. Clinical manifestations of HE vary widely from asymptomatic carriers to patients with severe transfusion‐dependent anemia. Most patients are asymptomatic or have mild anemia, which hinders diagnosis. The proband in this case had mild anemia and jaundice over a period of 4 years, the etiology of which was unclear. Hence, he was admitted to our hospital for further diagnosis.MethodsPeripheral blood smears and routine blood tests were performed and biochemical parameters of the proband, and his family members were determined. To confirm the diagnosis, gene mutations were screened in the proband using next‐generation sequencing (NGS) and verified by Sanger sequencing in other family members.ResultsA novel mutation (c.1294delA, p.Ser432 fs) in exon 15 of the EPB41 gene was detected in the proband and his family members. This mutation results in a frameshift and a premature stop codon at position 455, encoding a truncated protein. The variant was likely pathogenic according to the criteria of the American College of Medical Genetics and Genomics. SWISS‐MODEL protein structure prediction indicated partial loss of the spectrin and actin binding and C‐terminal domains.ConclusionA heterozygous mutation 1294delA in exon 15 of the EPB41 gene was identified using NGS and Sanger sequencing in members of a Chinese family. This identification expands the spectrum of EPB41 mutations and contributes to the genetic diagnosis of families with HE.     

Dravet综合征SCNIA基因新突变及遗传咨询

摘要:目的对2 例癫痫伴精神运动发育迟缓的患儿进行遗传学病因分析,旨在为患儿治疗及其家庭遗传咨询、生育指导提供依据。方法提取2例患儿及 其父母外周血基因组DNA并采用全外显子测序技术进行检测,按照美国医学遗传学与基因组 学学会(ACMG,2015)标准进行致病性分析,通过Sanger测序验证致病变异。结果全外显子测序结果发现,2例患儿电压门控性钠离子通道a1亚单位基因(SCNIA)基因存在c.5354T>C(p.11785T)和c.4380T>A(p.Y1460* )新发de novo杂合突变,分 别评估变异为可疑致病、致病突变位点,Sanger测序验证了该突变并确认双方父母相应位点均为野生型。结论结 合临床和基因诊断信息,2例患儿均被诊断为常染色体显性遺传病Dravet综合征,明确患儿的致病原因对于合理治疗方案的制定及其 家庭的优生优育、遗传咨询具有重要的意义。     

一角膜营养不良家系的TGFBI基因突变*

摘要:目的对一角膜营养不良家 系的致病基因进行检测,明确该家系角膜营养不良的致病基因突变位点。方法采集先证者及其家系成员外周血标本，提取基因组DNA,采用全外显子组测序筛查先证者致病基因及突变位点，并通过Sanger测序对 先证者及其家系成员DNA样本进行验证。结果全外显 子测序结果显示，先证者5号染色体上的转化生长因子β诱导基因(TGFBI)4号外显子发生c.370 C>T(p.R124C)杂合突变,8号外显子发生c.1007 A>T(p.E336V)杂合突变。Sanger 测序验证 发现患者父亲及家系其他患者TGFBI基因也发生c.370 C>T(p.R124C)杂合突变,患者母亲及家系其他正常成员未见TGFBI基因发生突变。TGFBI基因c.370 C>T(p.R124C)突变与疾病表型共分离。结论TGFBI 基因e.370 C>T(p.R124C)杂合突变 是导致该家系角膜营养不良的致病原因。     

肥厚型心肌病患者肌钙蛋白T基因突变的研究

目的研究肥厚型心肌病（hypertrophiceardiomyopathy,HCM）患者肌钙蛋白T基因（TNNT2）基因突变的发生情况。方法对无血缘关系的102例HCM患者进行TNNT2基因突变筛查,其中家族性HCM患者与非家族性HCM患者各51例。结果家族性HCM患者发现TNNT2基因突变3例,其中1例14号外显子检出错义突变（编码区712位G-C）,GAA→CAA,编码谷氨酸变为谷氨酰胺;2例9号外显子检出同义突变（编码区348位C-T）,为ATC→ATT,均编码异亮氨酸;非家族性HCM患者未发现TNNT2基因突变。结论HCM患者TNNT2基因突变率较低。     

扩张型心肌病左室重构的形态学评价及与心功能的关系

目的:探讨扩张型心肌病(DCM)左心室几何重构的形态学评价指标及其与心功能的关系。方法:运用多普勒超声心动图检测左心室球形指数(SI)、D2/L、(D1+D2+D3/3L、D3-D2、D2-D1、(D2-D1/D2、2D1/L,进行左室形态学评价,分析各指标与心功能的关系。结果:DCM患者SI显著降低,D2/L、(D1+D2+D3)/3L、2D1/L显著升高,D2-D1增大,但(D2-D1)/D2与对照组比较无统计学差异,D3-D2出现负值的几率显著高于对照组。DCM组射血分数(EF)、每搏量(SV)显著降低。SI与EF、SV显著正相关,D2/L、(D1+D2+D3)/3L、2D1/L与EF、SV显著负相关。结论:运用多个形态学指标可以较全面地评价DCM左心室几何重构,其中2D1/L可更好地反映左室心尖部球形化,SI与2D1/L相结合可作为左室形态学评价的一个优化指标体系,为临床更全面地了解DCM左心室几何重构及心功能、拟定治疗方案、估测预后提供更多选择。     

卡维地洛对扩张型心肌病疗效的荟萃分析

目的 评价卡维地洛治疗扩张型心肌病的疗效。方法 检索PubMed、the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/)、WanFang Data、CNKI、CBM和VIP数据库,收集2016年10月之前卡维地洛治疗扩张型心肌病的随机对照试验。采用RevMan5.3软件进行荟萃分析。结果 共纳入9项研究810例患者。荟萃分析显示：卡维地洛组左心室射血分数(MD=8.03,95%CI=6.47~9.58,P<0.01)高于安慰剂组,其心率(MD=-9.21,95%CI=-17.45~-0.97,P=0.03)、左心室舒张末内径(MD=-7.11, 95%CI=-11.81~-2.40,P<0.003］和死亡率(OR=0.33,95%CI=0.15~0.76,P<0.01)均低于安慰剂组,两组收缩压(MD=-7.88,95%CI=-18.61~2.85,P=0.15)和舒张压(MD=-1.15,95%CI=-5.48~3.17,P=0.60)差异无统计学意义。结论 对于扩张型心肌病患者,卡维地洛可以提高左心室射血分数,减小左心室舒张末内径,改善心功能,并能减慢心率,降低死亡率,对血压无明显影响,而其对死亡率的影响尚需进一步研究。     

病毒感染与扩张型心肌病关系的临床研究

目的探讨甲、乙、丙型肝炎病毒感染以及人类免疫缺陷病毒与扩张型心肌病发病之间的关系。方法纳入经病史、临床症状、体征、超声心动图和冠状动脉造影确诊的扩张型心肌病患者（DCM组）130例,并同时调查同期冠状动脉造影阴性的心律失常或心血管神经症患者（对照组）351例,收集一般临床特征资料以及甲、乙、丙型肝炎病毒抗原、抗体检测结果和人类免疫缺陷病毒初筛抗体结果,并进行统计分析。结果对照组甲型肝炎病毒抗体（HAVAb）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗体（HBeAb）、乙型肝炎核心抗体（HBcAb）、丙型肝炎抗体（HCVAb）、人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性患者分别为0、10、150、1、26、47、3、0;DCM组HAVAb、HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HCVAb、HIVAb阳性患者分别为0、5、54、0、11、16、2、0;两组差异无统计学意义（均P〉0.05）。结论在中国人中甲、乙、丙型肝炎病毒感染以及人类免疫缺陷病毒与DCM发病之间不存在明确的关系,上述病毒感染可能不是DCM的发病原因。