抗结核药物贝达喹啉的耐药情况及其耐药机制研究进展

随着耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)菌株的增多,结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)的耐药性成为全球亟待解决的问题。贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)作为近50年来首个明确用于MDR-TB治疗的新药,其耐药问题受到逐步关注。笔者对Bdq的耐药特征和耐药基因突变等研究进展进行综述,旨在更好指导临床用药,提高患者的治疗成功率,减少耐药的发生。     

抗结核药物贝达喹啉与氯法齐明耐药的研究现状

耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)的出现对世界范围内结核病的控制构成了巨大威胁。由于缺乏有效的药物,MDR-TB患者的治疗成功率仅为59%,XDR-TB患者的治疗成功率不足50%。近年来,新型抗结核药物贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)、老药新用药物氯法齐明(clofazimine, Cfz)在MDR/RR-TB和XDR-TB患者中的应用可以明显改善患者的治疗结局。两种药物均通过损害分枝杆菌能量代谢来发挥作用,尽管存在交叉耐药,但在临床治疗中仍然被临床医生联合使用。因此,在临床应用过程中除了需要关注药物的不良反应外,也应关注Bdq和Cfz的耐药情况。笔者旨在总结Bdq和Cfz耐药相关机制,以及临床治疗中Bdq和Cfz耐药性的出现情况,讨论如何延缓Bdq和Cfz获得性耐药的增加和传播。     

耐药结核病管理

成人耐药结核病(DR-TB)是由于治疗管理较差或由DR-TB患者传染所致,而儿童主要由患者传染所致。DR-TB依靠药敏试验(DST)诊断,但DST在结核病(TB)高负担地区没有常规使用。Ⅰ类方案治疗失败的患者如果是耐多药结核病(MDR-TB),采用Ⅱ类复治方案治疗是不充分的。如果条件允许,应对Ⅰ类方案治疗失败的患者和其他耐药高风险人群进行DST。单耐药和多耐药患者应谨慎应用氟喹诺酮类药物(FQs)。如果无法获得DST结果,或因药品过度暴露而存在更多药物耐药的可能时,更改单耐药或多耐药结核病治疗方案易发生错误。对于以前没有应用过二线抗结核药物的MDR-TB患者使用标准化治疗策略是可行的。对以前使用过二线抗结核药物治疗的患者,应采用不同的策略。应密切监测痰菌阴转情况、不良反应和MDR-TB患者治疗依从性。在MDR-TB治疗前产生FQ耐药,将使治疗面临严重的挑战。为防止广泛耐多药的发生,需制定相关政策保护最重要的二线抗结核药物FQs。迫切需要开展MDR-TB治疗方案评估的临床试验。     

噬菌体生物扩增法检测涂片阳性痰标本中结核分枝杆菌对利福平的耐药性

世界卫生组织/结核和肺病(WHO/IUATLD)抗结核药物耐药监测报告中所提及的国家都发现有结核病耐药.WHO估计全球约5000万人感染耐多药结核分枝杆菌(MDR-TB).每年MDR-TB患者约40多万,其中50%是新发病例.2003年WHO在直接督导下的短程化疗(DOTS)策略的基础上,提出DOTS-plus控制耐多药结核病的策略.然而,如何早期诊断耐多药结核病,一直是结核病研究的热点.目前,临床药物敏感试验主要为培养法,如比例法、绝对浓度法、Bactec960等.     

从指南的制定谈规范耐多药结核病的化学治疗

耐药结核病,尤其是耐多药结核病(MDR-TB)是目前结核病控制工作中面临的严峻挑战.据WHO估计,全球每年发生MDR-TB约51万例[1].我国每年发生MDR-TB约12万例[2].耐药结核病的产生与既往不规范、不规律的治疗密切相关[2-3].如果又在无规范要求的情况下,对MDR-TB患者随意使用二线抗结核药物,则将导致更为严重且难以治愈的耐二线主要药物的广泛耐药结核病(XDR-TB),这将造成耐更多药物的MTB在健康人群中的传播.     

含贝达喹啉方案治疗艾滋病合并原发广泛耐药肺结核患者一例

<正>艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的后天性人类免疫缺陷综合征。结核分枝杆菌是AIDS患者较为常见的机会性病原菌。贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)是近50年来第一个上市的二芳基喹啉类抗结核新药，2018年世界卫生组织将Bdq列为治疗耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)长程治疗方案的首选药物^[1]。本文报道了国内首例将Bdq用于治疗艾滋病合并原发广泛耐药肺结核患者，现将患者诊治过程报告如下，为广大临床医师诊治该类患者提供思路。     

《WHO耐药结核病治疗指南(2016更新版)》药物分类要点

2015年11月,世界卫生组织(WHO)召集了多学科的结核耐药结核病专家,对耐药结核病的治疗策略进行了更新,并推出《WHO耐药结核病治疗指南(2016更新版)》,该指南对传统利福平耐药结核病(RR-TB)与耐多药结核病(MDR-TB)个体化方案中的抗结核药物进行重新分组和分类,即将药物分为A、B、C、D4组,其中A、B、C组为核心二线抗结核药物,D组为非核心附加药物,具体内容如下。     

含贝达喹啉方案治疗12例青少年利福平耐药肺结核患者的疗效分析

目的:回顾性分析贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗12例青少年利福平耐药肺结核患者的疗效。方法:收集2020年4月至2021年1月于北京胸科医院就诊且使用含贝达喹啉方案治疗的12例18周岁以下青少年耐药肺结核患者作为研究对象,其中,单耐利福平结核病(RR-TB)患者3例,耐多药结核病(MDR-TB)患者5例,准广泛耐药结核病(pre-XDR-TB)患者4例。分析治疗24周后患者的痰培养阴转率和病灶吸收好转情况以评估治疗的有效性,分析心电图QTc的变化等药物不良反应发生情况以评估安全性。结果:12例患者均完成了24周的治疗疗程且均实现痰培养阴转,胸部CT扫描显示8例显效、4例有效,6例存在肺部空洞的患者中4例空洞缩小或空洞数量减少、2例空洞闭合。药物不良反应包括1例QT间期延长、3例周围神经病、2例视神经受损、1例头胀痛、1例手抖、1例耳鸣、2例贫血、3例胃肠道反应、3例氨基转移酶升高、2例高尿酸血症,12例患者均未停用贝达喹啉。结论:含贝达喹啉的组合方案治疗青少年耐药肺结核患者24周时的结核分枝杆菌培养阴转率较高,患者耐受性相对良好。     

含贝达喹啉方案治疗44例痰菌阳性耐多药/广泛耐药肺结核24周疗效分析

目的 评估含贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)方案治疗菌阳耐多药肺结核(MDR-PTB)/准广泛耐药肺结核(pre-XDR-PTB)/广泛耐药肺结核 (XDR-PTB)的有效性和安全性,为中国耐药肺结核患者使用Bdq提供临床数据支持。方法 纳入2018年3月至2020年3月就诊于南华大学附属长沙中心医院痰分枝杆菌培养阳性的MDR-PTB 、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者44例,其中男性31例,女性13例,中位年龄38.2(26,49)岁,25例并发空洞。给予含贝达喹啉方案治疗,分析24周痰分枝杆菌培养阴转率和肺部空洞闭合率评估方案的有效性,分析不良事件(adverse event, AE)发生情况,尤其是QT间期延长的不良事件评估方案的安全性。结果 44例患者中,38例痰菌阴转成功,2例痰菌阴转失败,2例死亡,1例退组,1例失访,良好转归占比86.4%(38/44)。完成24周治疗患者第2、4、8、12、24周痰分枝杆菌培养阴转率分别为45.5%(20/44)、72.5%(29/40)、95.0%(38/40)、100.0%(40/40)和95.0%(38/40),痰菌阴转的中位时间为22 (18, 59)d。并发空洞的25例患者中,23例完成24周治疗,12周和24周末空洞闭合率分别为39.1%(9/23)和82.6%(19/23)。 29例患者(65.9%,29/44)累积报告了81次AE,72.8%(59/81)为1级或2级,与Bdq相关的AE主要为QT间期延长(18例,40.9%)。结论 MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者使用含Bdq的治疗方案24周痰菌阴转率和空洞闭合率较高,安全性及耐受性良好。     

重庆市耐多药结核分枝杆菌对贝达喹啉和德拉马尼的药物敏感性研究

目的 分析重庆市耐多药结核分枝杆菌(multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis,MDR-TB)对贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)和德拉马尼(delamanid,Dlm)的药物敏感性,以期为临床上Bdq和Dlm的合理使用提供参考。方法 收集2017年11月至2018年11月间经重庆市公共卫生医疗救治中心鉴定为MDR-TB的菌株,采用微孔板法测定Bdq和Dlm的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC),并对相关结果进行分析。结果 所收集的111例MDR-TB临床分离株进行Bdq的药敏检测结果显示, MIC₅₀和MIC₉₀分别为0.016 mg/L和0.125 mg/L;109例MDR-TB菌株的Dlm药敏结果显示,MIC₅₀和MIC₉₀分别为0.016 mg/L和0.063 mg/L。各有5株菌株对Bdq和Dlm耐药,耐药率分别为4.50%和4.59%。不同耐药情况分组对Bdq和Dlm的耐药率与MDR-TB菌株对Bdq和Dlm的耐药率之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论 重庆市大部分MDR-TB菌株对这两种新的抗结核药物非常敏感,但不应忽视原发耐药,在制定临床治疗方案时,仍需重视对新药的药敏检测。     

结核分枝杆菌耐环丝氨酸相关基因研究进展

耐多药结核病(MDR-TB)需采用二线抗结核药物治疗,是目前全球范围内结核病防控工作面临的主要挑战。环丝氨酸抗结核分枝杆菌作用较强,世界卫生组织(WHO)于2011年推荐环丝氨酸作为MDR-TB的二线核心口服抗结核药物之一,但近年来结核分枝杆菌对环丝氨酸耐药增多且具体耐药机制尚未完全明确。本文综述了结核分枝杆菌耐环丝氨酸相关基因,旨在为结核分枝杆菌对环丝氨酸的耐药机制研究提供参考。     

抗耐多药结核病新药的研究进展

耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）是至少同时对两种抗结核药物--INH和RFP耐药的Mtb感染引起的疾病。据WHO报道2008年全球共有MDR-TB患者440 000例,肺结核患者中MDR-TB占5.3%;2009年仅仅11%患者被诊断发现、1%患者接受治疗。耐多药结核病在许多国家已成为重大的公共卫生问题和全球结核病有效控制的障碍。     

泰安市结核病防治院2011年痰培养阳性肺结核就诊患者的耐药状况分析

目的 分析泰安市结核病防治院痰培养阳性肺结核就诊患者的耐药状况。 方法 就2011年1月至12月在泰安市结核病防治院就诊的233例痰培养阳性肺结核患者对S、Km、INH、RFP、EMB和PAS等6种抗结核药物的药敏情况及耐药类型进行分析。初治组患者171例,复治组患者62例,结果比较采用χ²检验,P<0.05为差异有统计学意义。 结果 233例痰培养阳性肺结核患者的耐药率为52.36%（122/233）,其中初治痰培养阳性患者耐药率为51.46％(88/171);复治痰培养阳性患者耐药率为54.84％(34/62)。痰培养阳性肺结核患者对一线抗结核药物耐药率较高,INH耐药率最高（30.04%,70/233）,其次是S（24.46%,57/233）、EMB（23.18%,54/233）和RFP（16.74%,39/233）。耐药类型中,主要是多耐药结核病（50.00%,61/122）,其次是单耐药结核病（28.69%,35/122）和MDR-TB（21.31%,26/122）。233例患者的MDR-TB耐药率为11.16％（26/233）,复治患者中MDR-TB的耐药率（19.35%,12/62）高于初治组（8.19%,14/171）,差异有统计学意义（χ²=5.724,P<0.05）;用过抗结核药的初治患者中MDR-TB的耐药率（23.08%,6/26）高于未用抗结核药的初治患者（5.52%,8/145）,差异有统计学意义（χ²=6.699,P<0.05）。 结论 泰安市结核病防治院就诊的痰培养阳性的肺结核患者总体耐药率及INH、S、EMB和RFP的耐药率较高;复治患者和曾用过抗结核药的初治患者更容易发生MDR-TB。     

424例可疑耐药结核病细菌学分析

目的研究耐药结核病（DR-TB）在不同类型可疑耐多药结核病人（MDR-TB）中的分布特点及其耐药谱分布情况。方法 2007年10月～2010年04月胜利油田发现的可疑耐多药结核病人为研究对象,通过痰涂片、培养、菌种鉴定和药物敏感试验诊断MDR-TB,按照可疑MDR-TB患者不同肺结核类型发生耐药和耐多药结核病情况进行统计分析。结果 406例临床分离菌株药物敏感试验,其中36.2%为MDR-TB,18.9%为其他DR-TB;147例MDR-TB病例中,初治占28.6%,复治70.1%,新患者1.3%。复治组中复治失败病例的MDR-TB发生率最高。结论复治组是MDR-TB发生的主要类别,但3个月末涂阳和初治失败患者也存在较高的MDR-TB发生率。     

重庆地区耐多药和泛耐药结核病耐药性分布十年数据初步分析

耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)是指至少同时对异烟肼和利福平耐药结核菌感染所致的结核病,是近10多年来全球结核病疫情上升的主要原因之一.2006年以来出现了泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)的报道.2006年世界卫生组织(WHO)定义,XDR-TB是指在符合MDR-TB的同时,对喹诺酮类中的任一种药物耐药,以及对下述3种注射用二线抗结核药(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一种耐药.     

卡提素辅助治疗耐多药结核病的疗效观察

目的评价卡提素辅助治疗耐多药结核病(MDR-TB)的疗效。方法104例MDR-TB患者随机分为两组,两组病人的化疗方案均采用3DAOZT/9DTO,治疗组在化疗强化期加用卡提素辅助治疗。结果治疗3个月和疗程结束时治疗组痰菌阴转率为53.9%和78.2%,对照组为15.4%和47.1%,有显著的统计学差异(P<0.01和P<0.05),治疗组疗效强于对照组。结论卡提素是辅助治疗耐多药结核病较为有效的药物。     

徐州市完成全球基金耐多药结核病项目全程治疗的耐多药结核病患者治疗效果的影响因素分析

目的分析徐州市完成全球基金耐多药结核病项目全程治疗的耐多药结核病(MDR-TB)患者治疗效果的影响因素。方法选取2009年10月—2014年12月徐州市完成全球基金耐多药结核病项目全程治疗的130例MDR-TB患者,回顾性分析其临床资料,并分析MDR-TB患者治疗效果的影响因素。结果全程治疗结束后,MDR-TB患者治疗成功77例、死亡15例、失败34例(其中包括严重不良反应导致失败12例)、丢失3例、其他1例。单因素Logistic回归分析结果显示,性别〔OR=0.28,95%CI(0.11,0.75)〕、既往抗结核治疗史〔OR=1.60,95%CI(0.66,3.88)〕、结核病灶分布〔OR=4.01,95%CI(1.23,12.59)〕、结核病灶数量〔OR=3.06,95%CI(1.48,6.32)〕、6个月末痰培养结果〔OR=4.78,95%CI(1.43,15.96)〕、12个月末痰培养结果〔OR=12.82,95%CI(3.46,47.54)〕、治疗时间〔OR=0.06,95%CI(0.03,0.15)〕是MDR-TB患者治疗效果的影响因素(P0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,合并糖尿病〔OR=5.31,95%CI(1.14,24.71)〕、结核病灶双侧分布〔OR=16.12,95%CI(2.67,97.20)〕、12个月末痰培养结果阳性〔OR=19.02,95%CI(3.51,103.03)〕是MDR-TB患者治疗不成功的危险因素(P0.05),治疗时间≥33 d〔OR=0.02,95%CI(0.01,0.09)〕是其保护因素(P0.05)。结论糖尿病、结核病灶分布、12个月末痰培养结果及治疗时间均会影响MDR-TB患者的治疗效果,应进一步加强MDR-TB治疗的全程规范化管理,重点做好强化期药物治疗,积极改善糖尿病等相关病症,根据治疗情况及时调整个体化治疗方案,引进更为先进的检查手段和外科治疗技术,以提高MDR-TB患者治疗成功率。     

氟喹诺酮类药物在耐多药结核病治疗中的应用

自20世纪50年代，结核病的治疗进入化学治疗时代。尤其是短程化疗问世以来，比较有效的抗结核药物的联合治疗使85％以上初治肺结核患者痊愈。但由于耐药结核病，尤其是耐多药结核病（multidrug—resistant tuberculosis，MDR-TB）的出现，迅速成为全球性危机，1994-1997年世界卫生组织／国际结核与肺病联合会（WHO／IUATLD）抗结核药物耐药性监测工作组在35个国家进行了监测。     

结核分枝杆菌耐丙硫异烟胺相关基因研究进展

据世界卫生组织(WHO)统计,2017年全球范围内新发利福平耐药结核病患者数量约为55.8万,其中约82%为耐多药结核病(MDR-TB),而约8.5%的MDR-TB患者为广泛耐药结核病(XDR-TB),MDR-TB、XDR-TB的出现使全球结核病防控工作面临着巨大挑战。丙硫异烟胺(Pto)为二线抗结核药物之一,近年来其耐药机制研究尤其是耐药基因研究取得一定进展。本文综述了结核分枝杆菌耐Pto相关基因,旨在为结核分枝杆菌对Pto的耐药机制研究提供参考。     

耐多药结核病的判定和处理对策

当前,结核病疫情在全球范围出现回升的局面,其中耐多药结核病(MDR-TB)的流行尤其引人关注,1977年WHO/IUATLD在35个国家进行耐药检测,1/3国家原发耐多药结核病在2%以上,获得性耐药为13%.2000年根据64个国家耐药检测和72个国家预测资料MDR-TB新病例已达27.3万例.据WHO估计20亿感染者中,约有5000万人感染耐药菌株,其中2/3的结核病人有发生MDR-TB的危险[1].2006年WHO估算MDR-TB患者全球总数已达100万.每年还在以30万至60万的速度递增.