利用常规心电图鉴别长QT综合征的基因类型

一、引言和背景　　近年来 ,先天性长 QT综合征 ( long QT syn-drome,LQTS)的临床和基础研究在国际上取得了突破性进展。截止目前 ,已从 5个致病基因上鉴定出1 77个基因突变点 ,包括 KVLQTI( LQT1) 42 % ,HERG( LQT2 ) 45% ,SCN5A( LQT3 ) 8% ,KCNE1( LQT5) 3 %和 KCNE2 ( LQT6) 2 % [1] 。LQTS在遗传学上的多样性和复杂性又给临床诊治带来困难。基于目前的技术条件 ,对于一个临床上确诊的 LQTS家系 ,找出其病变基因一般需要 1～ 3年的时间 ,而且费用昂贵 ,其阳性检出率也只有 50 %左右。为了加速实验室的基因检出率…     

长QT综合征的诊断与治疗

长QT综合征(Long QT syndrome, LQT)是由心室动作电位复极时相延长引起的病症.尽管在体表心电图上QT间期代表整个动作电位除极相和复极相,而实际上是JT间期的延长决定发生尖端扭转型室速(torsade de pointes, TDP)的易损性,单纯QRS复合波延长并不会引起LQT,也不会发生TDP.LQT有两个临床亚型,包括先天性的(又称特发性的)和后天获得性的,先天性LQT属于遗传性离子通道疾病,涉及编码跨膜钠通道蛋白和钾通道蛋白的许多突变基因[1].目前已经确定了6种先天性LQT基因的亚型(LQT1至LQT6).     

长QT综合征的危险度分层

长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)最常见的病因为:K~+ 通道基因 KCNQ1(LQT1 位点),KCNH1(LQT2 位点)和 Na~+ 通道基因SCN5A(LQT3 位点)发生突变。该文按照基因型与其他临床变量进行不同层次危险度分析。 方法 评价分析了193个确诊为LQTS的家系,其中104个家系在LQT1位点发生突变,68个家系在LQT2位点发生突变,21个家系在     

遗传性长QT综合征SCN5A基因delD1790新突变

目的研究中国人遗传性长QT综合征3型(LQT3)相关基因SCN5A突变情况。方法以KCNQ1和KC-NH2基因筛查无突变,心电图表现符合LQT3的3例LQTS患者为研究对象,聚合酶链反应和双脱氧末端终止测序法对所有患者进行SCN5A基因扫描,对阳性结果者进行家系中其他成员的筛查。结果在1个LQTS家系发现SCN5A基因突变。该家系先证者及其母亲SCN5A基因第28外显子上存在一个杂合突变,即在5368-5370位存在3碱基(GAC)缺失,导致1790位密码子天冬氨酸(Asp)缺失(delD1790)。结论在1个中国LQTS家系发现了一个LQT3相关的SCN5A基因新突变(delD1790)。     

长QT综合征复极化离散与早期后除极致心律失常机制的跨壁光学标测研究

目的　尖端扭转性室性心动过速 (室速 )是长QT综合征 (LQTS)的致命性心律失常 ,相关机制的细胞学水平研究还不十分清楚。本文报道对复极化离散和触发机制在尖端扭转性室速发生中的作用的研究结果。方法　动脉灌注的犬左心室楔形心肌块 ,经电压敏感性荧光染色后 ,行跨壁包括百余位点跨膜动作电位的同步光学标测研究。d 索他洛尔、海银花 (ATX Ⅱ)分别用来模拟LQT2和LQT3。对照组、LQT2组、LQT3组各 6块。结果　正常对照组的平均动作电位时限 (APD)为 (2 91± 2 7)ms,跨壁复极化的离散(DOR)为 (2 4± 6 )ms;LQT2组APD为 (35 6± 2 0 )ms,DOR为 (35± 9)ms,与对照组相比差异有显著性 (P <0 0 5 ) ;LQT3组APD为 (6 0 9± 92 )ms,DOR为 (12 1± 85 )ms,与对照组相比差异有显著性 (P <0 0 5 )。在LQT3组 ,早期后除极现象可见于所有类型的心肌细胞 ,但以心内膜和中层心肌细胞多见。触发活动常常起源于中层心肌细胞部位。结论　在LQT条件下 ,跨壁动作电位不均一地延长是导致复极化离散的重要原因 ,为心律失常的发生提供了基质。早期后除极诱导的触发活动触发了尖端扭转性室速     

一种钾通道开放剂降低LQT1、LQT2和LQT3型长QT综合征透壁性复极化离散度和阻止尖端扭转型室速的作用

该研究的目的是用不同试剂模拟产生特发性LQTS的LQT1、LQT2与LQT3亚型,检测钾通道开放剂尼可地尔(nicorandil)对透壁性复极化离散度(TDR)与尖端扭转型室速(TdP)的作用。     

缝隙连接在长QT综合征2型电活动不稳定中的作用

目的探讨缝隙连接(GJ)的功能改变在长QT综合征2型(LQT2)模型中电活动不稳定中的作用。方法纽西兰大白兔30只,随机分为正常对照组、LQT2组和抗心律失常肽(AAP10)组。应用0.5μmol/L的E-4031对兔左室楔形心肌组织块进行灌流制备LQT2模型。采用浮置玻璃微电极法同步记录心内膜、心外膜心肌细胞跨膜动作电位及跨室壁心电图。观察各组QT间期和跨室壁复极离散度(TDR)的变化,通过免疫印迹和免疫荧光的方法观察GJ的分布和磷酸化状态的改变。结果①LQT2组QT间期较正常对照组显著延长(P<0.05),TDR较正常对照组显著增大(P<0.05)以及缝隙连接去磷酸化水平较正常对照组显著增高(P<0.01);②AAP10组QT间期较LQT2组显著缩短(P<0.05),TDR较LQT2组显著减小(P<0.05或0.01)以及缝隙连接去磷酸化水平较LQT2组显著降低(P<0.05或0.01);③三组的Cx43总量无明显差异(P>0.05)。结论 GJ的功能改变是LQT2模型中电活动不稳定的重要因素。     

长QT综合征家系KCNQ1 S145L和KCNH2 Y475 C基因新突变

目的研究中国遗传性长QT综合征(LQTS)患者的临床特点及LQTS最常见的基因KCNQ1和KCNH2突变.方法应用聚合酶链反应和测序分析77个遗传性LQTS家系,筛查了LQTS致病基因KCNQ1和KCNH2,观察临床表现和心电图改变.结果77例先证者心电图表现为LQT1者24例、LQT2者42例、LQT3者3例,8例心电图表现不典型.年龄(27.6±16.4)岁.QTc(561±70)ms,发病年龄(17.6±14.7)岁.晕厥触发因素包括运动、情绪激动和铃声刺激等.目前已经发现了4KCNQ1突变和7 KCNH2突变,其中6个为首次发现.结论LQT2为中国最常见的LQTS;本组发现KCNQ1和KCNH2各1个新突变;中国LQTS患者心电图表现和临床特点与欧美LQT患者有所不同.     

晚钠电流与心律失常

1986年Patlak等[1]首次发现晚钠电流(INaL)的存在,即在电压除极后的几百毫秒内,仍可见到钠电流的活动.随着细胞钳制技术的出现,INaL逐渐引起了人们的关注.研究表明INaL增强与一些疾病相关,如长QT综合征(LQT3、LQT9、LQT10、LQT12),心肌缺血缺氧,心力衰竭,心肌梗死后心肌重构及心肌再灌注等病理情况下INaL可增加;化学物质(如蟾蜍毒素、藜芦定、海葵毒素)可导致INaL增加;其他因素包括不饱和脂肪酸以及钙调蛋白也可对INaL产生影响.INaL增强,可增加钠-钙交换(NCX),造成细胞钙超载,诱发早期后除极(EAD)以及T波电交替.另外心脏INaL分布存在不均一性,与缓慢激活的延迟整流钾通道(Iks)同时为心室跨壁复极离散(TDR)形成的结构基础.     

隐匿性1型长QT综合征

长QT1型综合征(LQT1)患者的外显率较低,存在20%~40%静息心电图QTc间期正常的隐匿性LQT1患者,其发生机制可能与复极储备及特定的突变基因相关。隐匿性LQT1患者仍然具有发生恶性心脏事件的风险,需在临床中引起重视,对LQT1的家族成员进行必要的基因筛查,同时可根据其在运动或肾上腺素激发后表现出的QT间期矛盾性延长的特点帮助诊断。     

16个先天性长QT综合征先证者临床分析

目的 研究我国西北地区先天性长QT综合征(LQTS)患者的发病、治疗及预后情况.方法 回顾性分析西北地区确诊为LOTS的家系16个.对先证者及其家族成员进行同步6或12导联心电图记录,对先证者的临床情况进行综合分析.结果 先证者发病年龄(19.2±14.8)岁.在20岁以前发病者占59.2%.患者以女性居多,男女比例3:13(18.8%:81.2%).发病症状多以晕厥为主要表现15例(93.7%);症状发作多有明显诱发因素14例(87.5%);根据心电图特点预测LQTS患者的基因型:LQT1占5例(31.2%),LQT2占8例(50.0%),LQT3占2例(12.5%),其余1例(6.3%)心电图特征不明显,无法预测.根据心电图预测LQTS患者的基因型进行了6个家系(2个LQT3,4个LQT)的基因筛查发现了3个KCNH2突变点,基因型和表型的符合率50%.多数患者服用B受体阻滞剂类药物有效;在药物效果不好的患者中,有2例植入起搏器.结论 西北地区LQTS发病情况和临床表现与国外报道基本一致;根据心电图特点对LQTS患者进行的基因分型预测结果显示,我国的LQTS患者可能以LQT2为主,但基因型和表型有一定的差别;β受体阻滞剂可使多数患者的症状得到控制;对β受体阻滞剂疗效不好的患者,植入起搏器可提高疗效.     

增加缝隙连接耦联对兔长QT综合征心律失常的影响

目的:观察增加缝隙连接耦联对兔长QT综合征(LQTS)模型室性心律失常的影响。方法:应用心肌细胞快速延迟整流钾通道(IKr)阻滞剂E-4031(0.5μmol/L)在兔左室楔型心肌块建立LQT2模型,随机分为正常组、LQT2组、100 nmol/L缝隙连接激动剂(AAP-10)干预组(AAP-100组)、500 nmol/L AAP-10干预组(AAP-500组),每组10只。采用浮置玻璃微电极法同步记录心内膜、心外膜心肌细胞跨膜动作电位及跨室壁心电图。结果:LQT2组QT间期,跨室壁复极离散度(TDR)、早期后除极(EAD)、R-on-T期前收缩和尖端扭转性室性心动过速(TdP)发生率均显著高于正常组(P<0.05)。在LQT2模拟状态下,500 nmol/L AAP显著缩短了QT间期和TDR(P<0.05),降低了EAD、R-on-T期前收缩和TdP的发生率(P<0.05)。结论:增加缝隙连接耦联能减少兔LQT2模型TDR和室性心律失常发生率。     

长QT综合征临床分型及意义

摘要：长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)临床分型主要根据基因型进行。目前已确立了13个常染色体显性遗传基因型和2个常染色体隐性遗传基因型,临床最为常见的是LQT1、LQT2和LQT3。亚型不同恶性室性心律失常诱发因素不同,心电图表现不同,危险分层不同,预后不同,临床治疗策略不同。     

QT间期延长犬模型长间歇依赖性尖端扭转型室性心动过速机制的跨壁光学标测研究

目的在QT间期延长(LQT)的条件下,探讨长间歇依赖性尖端扭转型室性心动过速(TdP)的电生理机制。方法同步光学标测犬左心室楔形心肌块跨壁动作电位。正常对照(n=6块),应用d-索他洛尔模拟LQT2(n=6块),应用海银花(ATX-Ⅱ)模拟LQT3(n=11块)。起搏刺激模拟长短周期现象。结果在LQT的条件下,长间歇明显延长了平均动作电位[对照组:规律刺激S1S1(291±27)ms,长间歇(307±28)ms,P>0.05;LQT2组:S1S1(356±20)ms,长间歇(381±25)ms,P<0.05;LQT3组:S1S1(609±92)ms,长间歇(675±98)ms,P<0.05]和复极化的离散[对照组:S1S1(24±6)ms,长间歇(27±6)ms,P>0·05;LQT2组:S1S1(35±9)ms,长间歇(46±11)ms,P<0.05;LQT3组:S1S1(121±85)ms,长间歇(171±98)ms,P<0.05],长间歇使M细胞的岛形分布更加明显。在LQT3组,长间歇之后更容易出现早期后除极、触发活动以及TdP(82%,P<0.05);M细胞岛的边缘是复极化阶差最大的部位,该部位也是形成单向传导阻滞和缓慢传导的部位。结论在LQT条件下,M细胞岛是TdP的发生和维持的关键部位。     

遗传性长QT间期综合征61个家系成员的心电图分析

目的　了解中国遗传性长QT间期综合征 (LQTS)心电图形态改变。方法　应用 12导联心电图对 6 1个遗传性LQTS家系共 32 2例成员观察了心电图ST T形态改变 ,并对其中 78例有症状患者加以分型。应用测序方法进行基因分型。结果　心电图类似LQT1型 32例 ,类似LQT2型 4 1例 ,类似LQT3型 2例。不典型的有 3例。患者不同时间T波形态发生变异者 4 8例。有症状患者QTc(0 5 4 7± 0 0 8)s,无症状患者QTc(0 5 2 6± 0 0 6 )s,显著长于正常成员。同一患者不同时间QTc的差值 (ΔQTc) :患者 (0 0 4 8± 0 0 5 7)s,正常成员 (0 0 2 3± 0 0 17)s,两组间差异有显著性 (P <0 0 0 1)。基因筛查证实LQT112例 ,LQT2 11例。结论　本组遗传性LQTS患者心电图表现不完全与欧美患者相同 ;T波形态变化较大 ,表现在同一类型间、同一家系中和同一患者的不同时间ECGST T均可出现较大的差异 ;同一患者不同时间QTc亦有较大变化。     

钠通道阻断剂对模拟在体犬LQT3跨室壁复极离散影响的实验研究

目的:观察心率减慢时模拟体内长QT综合征第3型(LQT3)动作电位时程(APD)和跨室壁复极离散(TDR)的变化及钠通道阻断剂美西律对这种变化的影响,为先天性LQT3室性心律失常的防治提供实验依据。方法:采用自制电极记录犬体内左心室前壁跨室壁单相动作电位,静脉注射海葵毒素(ATX-Ⅱ)模拟LQT3,消融窦房结后改变心房起搏周长(PCL)控制心室率。结果:静脉注射ATX-Ⅱ(3μg／kg)后成功模拟出LQT3模型; PCL为500 ms和1000 ms时ATX-Ⅱ使TDR均显著性增加[分别为(20±4)ms:(41±9)ms和(39±5)ms:(83 ±10)ms,均P<0．05],但PCL为1 000 ms比500 ms时TDR的增加幅度(ATDR)更为明显[(44±13);(20± 12)ms,P<0．05],伴随起源于中层心肌细胞的早期后除极和自发性室性心动过速发生;美西律(20μg／kg)能逆转ATX-Ⅱ的这种电生理作用。结论:LQT3室性心律失常的发生呈慢心室率依赖性,美西律可能对先天性 LQT3猝死的防治有一定的作用。     

基因筛查在长QT综合征诊断和治疗中的应用

目的 明确基因筛查对先天性和获得性长QT综合征(LQTS)诊断和治疗意义。方法 应用PCR方法扩增位于LQT1、LQT2和LQT3基因内和临近的9个短串联重复序列(short tandem repeats，STR)位点后．行染色体单倍型连锁分析；HERG基因外显子的PCR产物直接测序。结果 3位患者携带缺失19个碱基的HERG突变基因，该致病基因来自于父系家族。结论 基因筛查进行早期和准确的诊断。从而对LQTS患者实施个体化的治疗方案。     

Langendorff离体灌流兔心脏LQT2模型的制备

遗传性长QT综合征 (LQTS)是由于编码心脏离子通道蛋白的基因发生突变而造成的一组临床综合征。为进一步研究LQTS ,目前国外已分别制作了LQT1、LQT2及LQT3动物模型 ,其有效性已得到肯定。但国内LQTS动物模型欠缺 ,离体兔LQTS动物模型至今未见。本研究旨在提供一种确实可靠的模拟LQT2的动物模型 ,以供研究LQTS之用。资料和方法　健康新西兰兔 1 2只 ,2 5～ 3 5kg,雌雄不拘 ,用 2 0 %氨基甲酸乙酯 (1g/kg)静脉麻醉 ,经胸骨正中开胸快速取出兔心脏 ,然后经主动脉逆行灌注温暖的(37℃ )充氧台氏液 (含 95 %O2 ,5 %CO2 ) ,离体心…     

钠通道疾病与心脏猝死

1　钠“通道疾病 (channelpathy)”概念的提出　　在临床心脏病学研究中 ,最近越来越多地用分子遗传学的方法来解释某些心脏结构正常病人心脏猝死的机制。已知心脏钠通道基因SCN5A与 3种原发性心电疾病有关 ,它们是Brugada综合征 (BS)、长QT综合征 3型 (LQT3)和心脏传导障碍。一般认为 ,BS、LQT3这两种疾病是由于相反的分子效应所导致 ,即BS的基因突变引起钠电流降低 ,而LQT3基因突变与该通道的功能放大相关。　　Ⅰ类抗心律失常药物可用于区分这些疾病。用氟卡尼诱发的BS表型心电图 (ECG)是一个高度特异的检查手段 ;相反 ,通过…     

LQTS的一种新型口服药物治疗方法

先天性长QT间期综合征 (LQTS)是心肌细胞复极异常的一种遗传性疾病。HERG编码快速激活延迟整流钾通道 (Ikr) ,HERG的变异 (LQT2型 )在先天性LQTS中约占 45 %。目前公认当细胞外液钾离子浓度在生理范围内增加时 ,虽然钾离子外流的生化驱动力有所下降但其外流幅度却矛盾性增加。据此 ,该文的作者对长期口服补钾治疗使得血清中钾离子浓度轻度持久性增加后 ,是否能够持久改善LQT2亚型患者心肌复极参数的异常进行研究。研究对象为 8名LQT2亚型患者。初始治疗前评估患者的心电图、Holter、运动试验、电解质、血尿素氮及肌酐含量。氯化…