肿瘤的化学治疗 ⅩⅪ.对、间及邻[双-(2-氯乙基)氨甲基]-苯丙烯酸盐酸盐及其酯类的合成

甲基苯丙烯酸酯(Ⅶ)借Wohl-Ziegler反应,用N-溴代丁二酰亚胺溴化为相应的溴甲基衍生物(Ⅷ),后者先与二乙醇胺缩合,再以亚硫酰氯氯化得双-(2-氯乙基)氨甲基苯丙烯酸酯(Ⅴ)。V用盐酸水解生成双-(2-氯乙基)氨甲基苯丙烯酸盐酸盐(Ⅵ).VI_a对小鼠肉瘤180稍有抑制作用。     

4-无取代单环β-内酰胺抗生素合成方法的研究

本文报道了用L(+)—天门冬氨酸为原料,经Schmidt重排反应得到L(+)-2,3-二氨基丙酸,再在Ph₃P—(PyS)₂—CH₃CN系统中环合得到4-无取代单环β-内酰胺抗生素的关键中间体,N-苄氧甲酰基-3 S-氨基-2-氧吖丁啶(Ⅲ)的方法。研究了用2,2′-二苯并噻唑二硫醚代替(PyS)₂作为环合氧化剂;以(Ⅲ)制备了三个新的单环β-内酰胺抗生素衍生物(Ⅷa),(Ⅷb)和(Ⅷc)。     

薯蓣皂素配基中加入6α-甲基

从薯蓣皂素配基出发,合成了C_(6a)-甲基化合物(Ⅷ).(Ⅷ)(R=Ac)用氯化亚硫酰或氧氯化磷处理,生成α-环氧化物(Ⅸ).     

眼镜王蛇毒组分Ⅶ-2的纯化及其毒性鉴定

眼镜王蛇毒用CM-Sephadex C-25柱层析、醋酸铵缓冲液洗脱,获得20个蛋白组分。Ⅷ峰经CM-C 32重层析后获得组分Ⅷ-1与Ⅷ-2,组分Ⅷ-2经Sephadex G-50滤过后呈单一吸收峰。用三种不同类型的聚丙烯酰胺凝胶电泳鉴定组分Ⅷ-2为电泳纯蛋白。分子量为7,827;等电点约为pH 7.6。小鼠ip LD₅₀为0.155 mg/kg(0.146～0.165 mg/kg)。用离体小鸡颈二腹肌标本表明组分Ⅷ-2是属于突触后神经毒,其阻断作用在反复冲冼6小时内是相当难逆转的。从氨基酸组成测定结果的分析、分子量、双向免疫扩散、LD₅₀的比较以及阻断神经肌肉传递的难逆转性,可推测眼镜王蛇毒组分Ⅷ-2是与α-银环蛇毒素相似的难逆转性长链突触后神经毒素。     

放射病预防药物的研究——Ⅲ.若干1,2-二硫戊烷叔胺类化合物的合成

1,2-二硫戊烷叔胺类化合物Ⅷ的合成途径如下:溴丙烯经Prins反应得4-溴代次甲基-1,3-二氧六环己烷Ⅹ,再与仲胺缩合得相应的取代叔胺二氧六环己烷Ⅺ,后者经水解得2,4-丁二醇胺Ⅻ。将Ⅺ或Ⅻ与硫脲及氢碘酸长时间反应,水解后用碘氧化,即得产物Ⅷ。其中化合物Ⅷ_a和ⅩⅣ_e对小白鼠急性电离辐射损伤有弱防护效果。     

氧杂蒽-2-羧酸及氧杂蒽酮-2-羧酸类衍生物的合成

本文合成了一系列7位拉电子基团取代的氧杂蒽-2-羧酸及氧杂蒽酮-2-羧酸化合物。经大鼠被动皮肤过敏试验(PCA),显示化合物(Ⅷ),(Ⅻ_b)和(Ⅻ_e)有50～60%的抑制率(PO,200mg/kg),(Ⅻ_d)有54%的抑制率(ⅳ,10mg/kg)。氧杂蒽酮-2-羧酸(Ⅷ)经黄鸣龙还原反应生成(Ⅸ),但收率低,推测副产物2,2′-二羟基二苯基-甲烷(Ⅹ)的生成机理,改变反应条件,从而提高了(Ⅸ)的收率。化合物(Ⅻ_d)的元素分析和质谱均证明其结构为(Ⅻ_d),但核磁共振谱(溶剂为三氟醋酸)出现异常,而与(Ⅻ_d)在醋酐中回流所得产物(Ⅻ_d)的图谱相同。表明(Ⅻ_d)在三氟醋酸中环合、脱水产生了(Ⅻ_d)。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅧ.若干哌嗪羧酸的N,N'-双取代衍生物的合成

HN₂(I)或双(2-氯乙基)胺(Ⅲ)均易转化成哌嗪型化合物(Ⅱ)或(Ⅳ),后者对肿瘤也具有抑制作用。从结构看(Ⅳ)可当作以哌嗪为载体的烷化剂.作者鉴于哌嗪羧酸(Ⅵ)具有两性性质,可能溶解性能较好,乃以(Ⅵ)作为一些可能具有抗肿瘤作用基团的载体,合成了化合物Ⅶ_a-j, Ⅷ_a-m共23个化合物作抗动物肿瘤试验之用.化合物中Ⅷ₁在组织培养试验中对HeL_a细胞略有抑制作用.     

6α-甲基-17α-羟基-黄体酮和6α-甲基-17α-羟基-11去氧-皮质酮-21-乙酸酯的微生物羟化

6α-甲基-11-去氧-17α-羟基-皮质酮-21-乙酸酯(Ⅱ)经短刺克宁汉霉微生物转化得6β-羟基化合物(Ⅵ_a)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_a)。6α-甲基-17α-羟基-黄体酮(Ⅰ)经短刺克宁汉霉菌转化亦得6β-羟基化合物(Ⅵ_b)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_b)。化合物(Ⅱ)如用梨头霉转化则得11α-羟化物(Ⅲ)。Ⅶ_a、Ⅶ_b、Ⅷ_a、Ⅷ_b及Ⅺ_b的结构是通过核磁共振谱和质谱证明的。     

肿瘤化学治疗的研究 ⅩⅦ.5-烷氧基和5-取代苯氧基嘧啶化合物的合成

本文报导了一系列5-烷氧基和5-取代苯氧基硫氧嘧啶(Ⅳ,Ⅴ)、5-烷氧基和5-取代苯氧基尿嘧啶(Ⅵ,Ⅶ)、5-烷氧基-和5-取代苯氧基-4-徑基-2-羧甲硫基嘧啶(Ⅷ,Ⅸ)及5-取代苯氧基-2-氨基-4-羟基嘧啶(Ⅹ)等化合物的合成,以进行抗肿瘤試驗. 初步药理試驗結果显示:化合物(Ⅳ₁),(Ⅳ₄),(Ⅴ₄),(Ⅴ₆),(Ⅴ₇),(Ⅵ₃),(Ⅶ₈),(Ⅶ₁₅),(Ⅶ₁₆),(Ⅸ₇)和(Ⅹ₁)对肉瘤180有明显的抑制作用.     

7-酰氨基-3-(1,2,3-三唑甲基)头孢菌素衍生物的合成及其抗菌活性

本文以青霉素G扩环而得的7-苯乙酰氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)为原料,合成了12个C₃位上有1,2,3-三唑甲基取代的新头孢菌素衍生物(Ⅷ_1～12),并经分析确证了各化合物的结构。体外抑菌试验结果表明,其中6个化合物,即Ⅶ_2～4,9～11,不仅对革兰氏阳性菌有较高的抑制作用。而且对革兰氏阴性菌也有高度敏感性。     

一个新型α1-去甲肾上腺素受体的光亲和放射性碘探针的母体化合物的合成

A new and high-yielding procedure was described for the synthesis of 4-amino-6,7-dimethoxy-2[4-[4 (4-aminophenyl) butanoyl]-1-piperazinyl]-quinazoline Ⅶ, the key intermedi-ate for the newly designed potential α₁-AR affinity/photoaffinity probes Ⅷa/Ⅸa.     

降压药物的合成研究——Ⅲ.β-N-(带有α-取代甲基的哌啶基)乙胍和有关化合物的合成

从胍乙啶(Ⅰ)和潘必啶(Ⅱ)结构出发,作者设计了β-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_a,BD-31)及其β-N-(2-甲基或顺式2,6-二甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_b,BD-37;Ⅲ_c,BD-38)类似物。它们由不同的α-甲基哌啶与氯乙腈生成相应的N-(α-甲基哌啶)乙腈(Ⅷ_a,b,c),经氢化锂铝还原变成β-N-(α-甲基哌啶)乙胺(Ⅶ_a,b,c),再用硫酸甲基异硫脲引入胍基制得。药理试验发现BD-31,32(Ⅵ),33(Ⅶ_a),38均有明显降压作用,其中以BD-31作用最强。     

疟疾防治药物的研究——Ⅶ.2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用。该类化合物经伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗和约氏鼠疟原虫(P.yoelii)病因性预防筛选,发现有16个化合物对感染约氏鼠疟原虫的小鼠有病因性预防作用,其中以Ⅵ₁₁,Ⅷ₁,Ⅸ₂及Ⅸ₄四个化合物效果最好,每天口服2.5 mg/kg,连续三天,可使小鼠得到完全保护。此类化合物的合成,是以2,4-二氯-6-硝基喹唑啉与哌啶或吡咯啶缩合,经还原得2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-氨基喹唑啉,然后与相应的取代苯甲醛缩合成席夫氏碱,再经还原和亚硝化而制得。     

氯化筒箭毒碱

本品为7'',12''-二羟基-6,6''-二甲氧基-2,2'',2''-三甲基氯化筒箭毒碱盐酸盐五水合物。按无水物计算,含C₃₇H₄₁ClN₂O₆·HCl不得少于98.0%。     

羽叶三七叶中甙类成分的研究

从羽叶三七叶中分离到十三种甙类成分,经FAB-MS,¹³CNMR谱,双照射¹HN-MR谱,¹H-¹H COSY谱及与标准品直接对照,证明十一种为已知化合物,分别为人参皂甙F₁(Ⅰ),F₂(Ⅱ),F₃(Ⅲ),R_g2(Ⅳ),R_a(Ⅴ),R_d(Ⅵ),R_b1(Ⅷ),R_b3(Ⅷ),24(S)-假人参甙F₁₁(Ⅸ),人参黄酮(Ⅹ)和珠子参甙F₁(Ⅺ);另外两种为新的达玛烷型皂甙,命名为羽叶三七甙F₁(Ⅻ)和F₂(ⅫⅠ),并确定其化学结构。同时修正珠子参甙F₃的结构。进一步阐明人参黄酮甙结构中的两个糖的连接方式。     

氧杂蒽酮类衍生物的合成

本文合成了14个1,3-二羟基氧杂蒽酮衍生物(Ⅱ～Ⅴ,Ⅷ,Ⅸ)。1,3-二羟基氧杂蒽酮与环氧氯丙烷在哌啶存在下反应,产生化合物(Ⅲ)及(Ⅳ)。(Ⅳ)与胺反应可得化合物(Ⅴ)。大鼠被动皮肤过敏试验(PCA)表明化合物(Ⅱ_c)有63%的保护作用(5 mg/kg静脉注射)。     

血吸虫病化学治疗的研究 ⅩⅢ.二苯硫醚类化合物的合成

2,2′-二羟基-5,5′-二氯代二苯硫醚(Ⅱ_a)用次氯酸叔丁酯氯化,两个苯环中仅一个加上一个氯原子,成为三氯化合物(Ⅲ).Ⅱ_a及2,2′-二羟基-5,5′-二溴代二苯硫醚(Ⅴ_a)用N-溴代丁二酰亚胺溴化,两个苯环各加一个溴原子,成为二溴或四溴化合物(Ⅱ_c及Ⅴ_b)。2,2′-二羟基卤代二苯硫醚以乙酐及乙酸钠进行乙酰化,或以苯甲酰氯进行Schotten-Baumann反应,生成相应酯类;与碘甲烷、碘乙烷或2-二乙氨基氯乙烷分别制成相应醚类。动物试验结果2,2′-二羟基-3,3′,5,5′,6,6′-六氯代二苯硫醚(Ⅳ_a)对小白鼠体内的日本血吸虫具有明显的抑制与杀灭作用。2,2′-二羟基-3,3′-二溴代-5,5′-二氯代二苯硫醚(Ⅱ_c)亦有作用,但作用不及Ⅳ_a强。     

与药效有关的小蘗碱物理化学性质的研究 Ⅰ.小蘗碱的酸解常数问题

用光谱法测定了氯化小蘖碱的酸解常数(K_a),在pH 14-15水中pK_a为15.23,在pH 12-13乙醇中pK₂为13.05,和文献所载相差很大.此外并以中性硫酸小蘖碱在氢氧化钡水溶液中,用光谱法测定其季胺离子浓度,未见变化,故可以说明小蘖碱为-强电解质.     

重齿毛当归(独活)中异当归醇、毛当归醇及其它香豆素的分离与鉴定

Nine coumarins were isolated from dichloromethane extract of the roots of Angelica pubescens Maxim. Seven of them were identified as osthol (Ⅰ), columbianetin acetate (Ⅱ), columbianetin (Ⅲ), bergapten (Ⅳ), angelol (Ⅴ),xanthotoxin (Ⅵ) and isoimperatorin (Ⅶ). (Ⅵ) and (Ⅶ) were isolated for the first time from this plant. Two new coumarins were elucidated as isoangelol (Ⅷ), a geometric isomer of angelol C₂₀H₂₄O₇ [α]_D²⁰-133.5 and anpubesol C₂₀H₂₆O₇ [α]_D²⁰ -72.5 on the basis of spectral evidences.     

氯甲左箭毒的受体动力学研究

本文研究了氯甲左箭毒(DMC)对N₂受体的拮抗作用,并以氯化筒箭毒碱(d-TC)为对照。在DMC作用下,ACh对蟾蜍腹直肌的累积剂量—效应%曲线平行右移,测得其pA₂=5.472,K_B=0.363±0.011(±SE),而d-TC则分别为5.635和0.258±0.010。以log(x-1)对DMC对M的负对数(-log[B])作图,其回归线斜率=-0.96,同竞争性拮抗剂的理论斜率-1十分接近。此外,不管DMC的浓度如何,所计算得的K_B值基本不变。上述结果证明,DMC对N₂受体的拮抗性质确为竞争性拮抗,其对N₂受体的亲和力约为d-TC的70%。