配体诱导受体酪氨酸激酶活化的结构基础研究进展

受体酪氨酸激酶(RTK)家族是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的单次跨膜膜受体。它们在调控与细胞增殖、分化等相关的信号转导通路中起关键作用。它与配体结合后引起二聚化或结构重排而使胞内区的酪氨酸(Tyr)被自磷酸化、Try的自磷酸化一方面可以激活胞内PTK区的活性，另一方面可以为下游的信号蛋白提供结合位点从而完成活化过程。本文对RTK家族成员的晶体结构及其活性调节机制的研究进行了综述，阐述了由配体诱导RTK活化的结构基础，并简要讨论了RTK抑制剂可能的作用靶点。     

G蛋白偶联受体二聚化在药物开发中所发挥的特异性作用(英文)

G蛋白偶联受体(GPCRs)是与G蛋白相偶联的七次跨膜受体,其成员有上千种,是重要的药物靶点之一。目前,GPCRs相关药物占市场上药物的40%-50%。在过去的十年中,对GPCRs主要以单体的形式存在着的这一假说做出了重新评估,大量事实证明GPCRs也能以同源或异源二聚体,甚至是高阶寡聚体的形式存在,比较热门的领域是GPCRs二聚化。最近研究表明同源或异源二聚化有不同于单体的特异功能特征,包括配体识别、信号转导、运输等。同时,在较少副作用治疗疾病的新药开发上,具有不同病理和信号转导途径的二聚体的出现开辟了新的领域。本综述主要介绍二聚体的特异结构及其特异的信号转导途径,从而有助于在GPCRs药物开发中取得丰硕的成果。     

G蛋白偶联受体异源二聚体及其偏向性配体:未来药物研发的新主角

不同类型G蛋白偶联受体(GPCRs)之间的异源二聚化作用已得到普遍认可,异源二聚体具有不同于单体和同源二聚体的高阶结构特点,这在一定层次上类似于变构调节机制,使得GPCRs异源二聚体呈现更高的信号特异性和多样性.成功筛选GPCRs异源二聚体的特异配体或偏向性配体,能够为研发降低副作用的药物提供新的策略.该文就GPCRs异源二聚体的信号特点及其偏向性配体的生理药理学价值和筛选GPCRs异源二聚体偏向性配体的技术做一简要综述.     

异三聚体G蛋白与足细胞损伤

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCRs）是人体内最大的膜蛋白受体超家族,共有超过800种亚型,目前约有35%经食品药品监督管理局批准上市的药物靶向GPCRs治疗多种疾病,如心力衰竭（β肾上腺素受体）、消化性溃疡（组胺受体）、前列腺癌（促性腺激素受体）、高血压（肾上腺素能和血管紧张素受体）、疼痛（阿片受体）和支气管哮喘（β2肾上腺素受体）等。虽然GPCRs数量巨大,但其下游的信号蛋白却是有限的,异三聚体G蛋白（heterotrimeric G proteins,GPs）是传导GPCRs信号的关键蛋白,通过与GPCRs偶联将细胞外刺激转化为细胞内反应并通过下游级联启动多种信号转导事件。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分,其损伤是蛋白尿形成和肾小球进行性硬化的核心事件。本文就GPs的调控、信号转导及其在足细胞损伤中的作用等方面作一综述,以期为科研和临床研治该病提供理论依据。     

β1-肾上腺素受体与中枢神经系统疾病相关性研究进展

G-蛋白偶联受体（GPCRs）是一类功能最全面且最为庞大的跨膜受体家族。β-肾上腺素受体（β—adrenoceptor,β—AR）是经典的G蛋白偶联受体家族的成员,其生物学效应由经典的Gs—cAMP—PKA信号通路介导。人们对β-肾上腺素的研究主要集中于其对心力衰竭、心血管、心肌自律性和传导功能等的作用。     

G蛋白偶联受体固有活性研究进展与新药开发

G蛋白偶联受体(G-prote in-coup led receptor,GPCR)是与G蛋白有信号连接的一大类受体家族,是人体内最大的膜受体蛋白家族,是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体。GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂(agon ist)或拮抗剂(antagon ist)。以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。在当今前50种最畅销的上市药物中,20%属于G蛋白受体相关药物。近来的研究发现,大多数G蛋白偶联受体具有一个很重要的特性,就是具有固有活性(Constitutive ac-tivity),即无激动剂条件受体自发的维持激活并维持下游信号传导通路的活性。固有活性涉及受体、G蛋白及下游信号通路之间的关系。该文就G蛋白偶联受体固有活性概念、研究进展、反相激动剂与固有活性研究、固有活性与新药开发4个方面,进行以下论述。     

人表皮生长因子受体3与肿瘤治疗耐受的研究进展

人表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3,Her3)是人表皮生长因子跨膜受体家族的成员.Her3可通过配体依赖和非依赖的二聚化激活,进而激活下游关键的信号通路,如磷脂酰肌醇3激酶-丝氨酸苏氨酸蛋白激酶信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路,参与肿瘤的病理进程及肿瘤对靶向药物治疗、化疗等的耐受.目前,Her3已经成为乳腺癌、卵巢癌等肿瘤治疗极具前景的候选靶点.此文综述了Her3与肿瘤对靶向治疗等耐受的关系及靶向Her3单克隆抗体药物开发的研究进展.     

G蛋白偶联受体与酪氨酸激酶受体之间的信号交流在肿瘤治疗中的作用

G蛋白偶联受体(GPCRs)和酪氨酸激酶受体(RTKs)细胞膜受体,它们之间可以利用共同的信号转导途径实现信号交流。该文主要阐述GPCRs与RTKs两者之间的信号交流在肿瘤发生和治疗中的作用,为临床肿瘤治疗提供理论基础。     

人表皮生长因子受体3靶向治疗研究进展

人表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3,Her3/ErbB3)是人表皮生长因子受体家族的一员,能通过配体依赖或非配体依赖的二聚化,激活并调节下游信号通路.目前Her3已成为非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗非常有潜力的候选靶点.但是,由于缺乏有效的生物标志物,不能针对Her3靶点筛选适应证患者,所以针对Her3的研究存在一定的局限性.此文综述了对Her3靶点的探究以及当前Her3靶向治疗的研究进展.     

转运体和核受体影响药物代谢的研究进展

转运体是存在于体内几乎所有器官上的有转运功能的蛋白,对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有非常重要的作用.而核受体是存在于细胞内的配体依赖性转录因子,可以激活配体影响代谢酶和转运体的表达和活性,进而影响药物在机体内代谢.本文综述了转运体和核受体家族中几个重要的成员以及它们对药物代谢影响的研究进展.     

Eph/ephrin信号通路对损伤后中枢神经功能的影响研究进展

Eph受体家族是已知最大的酪氨酸激酶受体家族。Eph受体与其配体ephrin具有高度的亲和力,相互作用后可诱发双向的信号传导作用,调节不同的生理活动。由疾病引起的神经损伤如脑卒中,通常会造成突触效能降低、神经元死亡最终导致神经功能缺失,多数神经损伤疾病目前还没有真正有效的治疗手段。研究发现,Eph/ephrin无论在发育个体还是在成年个体的神经系统中都有重要的作用,如细胞的增殖分化及引导、神经网络的构建等。神经损伤后,Eph/ephrin的各种亚型在神经系统中有不同程度的表达上调。在损伤后神经功能下降的情况下,Eph/ephrin可通过激活NM-DA和非NMDA等与突触可塑性相关的途径、调节树突棘、调节突触可塑性相关蛋白等途径来恢复神经功能;还可通过激活趋化因子等促进内源性神经干细胞的增殖、分化和迁徙。Eph/ephrin信号通路为我们提供了一个治疗神经损伤后功能缺失的思路。     

Wnt信号通路与血管发生

Wnt信号通路由Wnt配体蛋白、细胞膜表面相应受体及细胞质内信号物质构成。Wnt信号通路通过Wnt蛋白与细胞表面受体相互作用,导致细胞内的一系列反应,调节细胞的增殖、分化,维持干细胞活性,并能影响细胞迁移,细胞极性建立,从而参与生物发育、病理生理多个重要过程。Wnt信号通路与血管发生有着密切联系。Wnt信号能够通过使血管内皮细胞增殖、血管芽生、血管丛重塑、促进脉管系统成熟等多个阶段来诱导血管发生。近年来大量研究表明激活或抑制Wnt信号通路可以有效调控胚胎和成体血管发生,并引起内皮细胞分化的改变。因此,Wnt信号通路有可能成为未来血管内皮细胞相关疾病治疗的新靶点。本文就Wnt信号通路与血管发生之间的关系做一综述,为治疗血管内皮相关疾病提供新的思路。     

G蛋白偶联受体与肝损伤的研究现状北大核心CSCD

G蛋白偶联受体(GPCRs)是涉及信号转导的细胞膜最大的受体超家族,介导产生多种生理效应,激活相应的信号级联系统,在肝损伤过程中发挥关键作用,是一类非常重要的药物作用靶标。该文就肾上腺素受体、血管紧张素受体、趋化因子受体、蛋白酶激活受体等参与急慢性肝损伤调节的GPCRs相关研究进展做一综述。     

G蛋白偶联受体二聚化研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR s)是最大的细胞膜受体家族,具有七螺旋跨膜肽段结构。近年来,越来越多的研究认为这些受体以二聚体的形式参与调节生理活动,对信号识别及转导有重要作用。随着生物技术及分子生物学的发展,GPCRs二聚体研究已取得了很大的进展。该文就这些方面及同源、异源二聚体对受体结合及信号转导的重要作用作一简述。     

TGR5受体介导的信号转导通路的研究进展

GPCBAR1也称作TGR5受体,是GPCRs家族成员之一。TGR5受体在人类和动物体内广泛的表达,是一种位于细胞膜的模式识别受体,在抗炎免疫调节、能量代谢、葡萄糖代谢、抗癌等方面都具有十分重要的作用。配体一旦激活TGR5受体,介导一系列信号通路,从而发挥不同的生物学效应。本文就AKT信号通路、NF-κB信号通路、ERK信号通路、STAT3信号通路、cAMP信号通路、TGR5受体介导信号通路的研究方法与研究成果,以及TGR5受体介导信号转导通路研究与新药开发展开综述。     

纳米抗体在G蛋白偶联受体研究中的应用

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)含7次跨膜螺旋,是人体最大的膜蛋白受体家族,在多种疾病的进程中起关键作用,也是非常重要的药物靶点。目前上市药物中有30%～40%为靶向GPCRs药物。纳米抗体(nanobody)又称为单域抗体(single-domain antibody, sdAb),因其分子质量小、生化性能良好、与“裂缝或空腔”亲和力高等特性,成为研究GPCRs的重要工具。且纳米抗体具有较长的互补决定区3 (complementarity determining region 3, CDR3)环,可使其深深地插入受体的配体结合口袋中,与GPCRs高效结合。本文归纳了纳米抗体的特性及其在GPCRs研究中的相关应用,并简要介绍了目前靶向GPCRs纳米抗体的产生途径,为纳米抗体在GPCRs研究应用方面提供新的思路和方法。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族与肿瘤治疗

表皮生长因子受体(EGFR,ErbB)酪氨酸激酶家族在多种肿瘤中有表达或高表达.在特异性配体的诱导下能够发生家族成员的二聚化,从而激活细胞内下游信号转导途径,调控细胞的增殖、分化、迁移等生物效应.异常的ErbB受体信号与肿瘤的发生、发展有着密切的关系.随着EGFR的人源化单抗Erbitux和针对EGFR的小分子抑制剂Tarceva的成功上市,以ErbB受体为靶点的抗肿瘤药物成为了近年来肿瘤治疗研究中的热点领域.     

Gβγ亚基介导的MAPK信号转导通路在吗啡依赖中的作用

阿片μ-受体是G-蛋白偶联受体超家族的成员，介导吗啡镇痛和成瘾作用。μ-受体被激活后与G-蛋白结合，引起Gβγ亚基与Gβγ亚基分离。Gβγ亚基是多种信号转导通路的独立活化因子。在u-受体信号转导通路中，Gβγ亚基介导的MAPK信号级联可能发挥重要作用。P13K是Gβγ亚基介导的NAPK信号级联的早期媒介物，P13K可通过酪氨酸激酶和PIP3／SH2的相互作用等激活MAPK信号通路。PkB／Akt作为联系P13K和细胞生存与增殖的中介因子，参与细胞生存的调控过程。另外，NAPK信号级联可能通过调制神经元间突触联系，参与海马长时程增强的诱导过程。因此，MAPK信号通路通过多条途径参与GPCRs介导的细胞调节过程，并可能在吗啡依赖的发生、发展过程中发挥一定的作用。     

化学诱导二聚化模型FKBP12-CID的应用

细胞通过许多信号途径调控自身的生长和分化。受体是细胞所具有的一种非常重要的信号分子，它通过与其相应的配体识别结合，诱导激活相关的信号通路，最终导致一系列生物学效应的发生。其中，受体二聚化是包括红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、凝血素、泌乳刺激素、肿瘤坏死因子等在内的许多细胞因子传递信号的关键步骤。目前，许多研究者利用FK506结合蛋白12-二聚化化学诱导子(FK506 bmding protein 12-chemical inducers of dimerizations，FKBP12-ClD)系统诱导受体二聚化，起始信号的传递。另外，FKBP12-CID系统还可介导不同蛋白质分子之间的缔合，通过蛋白质与蛋白质之间的相互作用调控细胞的增殖、分化及代谢。这种化学诱导二聚化的模型已被广泛用于细胞生物学的研究，并有望在临床上用于基因及细胞治疗。     

β-抑制蛋白在AT_1受体信号通路中的作用及意义

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统的重要活性物质,广泛参与心血管活动的调节。AngⅡ通过与其受体结合,诱导激活复杂的胞内信号通路,是其参与多种病理生理过程的基础。β-抑制蛋白(β-arrestins)是一类负反馈调节G蛋白偶联受体的多功能蛋白,广泛存在心血管系统,是近期的研究热点。该文主要综述β-抑制蛋白在AngⅡ诱导的AngⅡ一型受体(AT1受体)信号通路中的作用及意义。