嵌合抗原受体T细胞功能设计与运用的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor engineered T cell,CAR-T)治疗在B细胞恶性肿瘤治疗的临床试验中取得了巨大成功,引起了业界极大的关注.文章就CAR功能区域,CAR功能设计和CAR-T运用等方面研究进展进行综述.     

治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T细胞临床前毒性评价

目的 评价治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T, CAR-T)细胞U在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法 使用NSG小鼠构建Raji-Luc细胞移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U,持续观察至给药后第8周。考察小鼠体内Raji-Luc细胞荧光强度、小鼠存活率、临床症状、体重变化、血液学指标、淋巴细胞亚群分类、细胞因子指标和组织病理学变化特点。结果 细胞U可显著降低体内Raji-Luc细胞荧光强度、抑制荷瘤小鼠体内Raji-Luc细胞增殖,有效缓解Raji-Luc细胞负荷导致的临床表现,一定程度上减缓由Raji-Luc细胞导致的体重降低,延长荷瘤小鼠生存时间,升高荷瘤小鼠血清中人源干扰素（IFN）-γ水平,降低人源白介素（IL）-10水平,升高鼠源肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6水平,并明显降低Raji-Luc细胞造模动物各组织器官淋巴瘤发生率,变化呈剂量相关性。细胞U治疗组动物的死因可能与肿瘤的持续性消耗及逐渐加重的背景性病变有关。结论 细胞U在RajiLuc荷瘤NSG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险,且呈现一定药...     

T细胞恶性肿瘤的嵌合抗原受体T细胞治疗研究进展

T细胞恶性肿瘤具有高度恶性、预后差等特点,对于复发 / 难治性患者当前最有效的治疗手段是造血干细胞移植,但往往伴随着诸多移植相关风险,故探索更多安全、有效的疗法迫在眉睫。嵌合抗原受体T细胞治疗(chimeric antigen receptor T cell therapy,CAR-T cell therapy)作为一种近年来较新颖的免疫疗法,在复发/难治性B细胞恶性肿瘤及多发性骨髓瘤中已展现出了巨大临床受益。然而对于T细胞恶性肿瘤,CAR-T 细胞治疗仍处于临床前和早期临床阶段,并面临着重重困难。现阐述目前T细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗的研究进展,旨在为临床治疗相关疾病提供一定参考。     

2种靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法体内药效学研究

目的 评价2种靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的T (chimeric antigen receptor gene modified T, CAR-T)细胞在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的药效,为相关产品的体内药效学评价提供参考。方法 使用B-NDG小鼠构建经萤火虫荧光素酶标记的Raji细胞（Raji-Luc细胞）移植瘤模型,单次给予细胞A和细胞B（相对于细胞A,细胞B在表达CAR结构的基础上还表达IL-6沉默片段,可干扰IL-6的表达）,持续观察至给药后84 d。考察小鼠存活率、临床症状、体重变化、体内Raji-Luc细胞荧光强度和组织病理学变化特点。结果 细胞A和细胞B均可明显延长荷瘤小鼠生存时间,并一定程度上减缓由Raji-Luc细胞导致的体重降低,有效缓解Raji-Luc细胞负荷导致的临床表现,显著降低体内Raji-luc细胞荧光强度,明显降低Raji-Luc细胞造模动物各组织器官淋巴瘤发生率,变化呈剂量相关性。结论CAR-T治疗组动物的死因可能与肿瘤的持续性消耗及逐渐加重的背景性病变有关。细胞A和细胞B在Raji-Luc细胞荷瘤B-NDG小鼠体内呈现一定药效学作用,两者药效未见明显...     

嵌合抗原受体T细胞的代谢优化

基因工程设计的嵌合抗原受体（CAR）T细胞对血液肿瘤的治疗取得了显著成效,但对实体肿瘤的疗效有限。肿瘤异质性、肿瘤微环境的代谢挑战和免疫抑制导致了CAR-T细胞的功能障碍,造成了CAR-T细胞疗法对实体肿瘤的治疗困境。本文综述了CAR-T细胞结构、CAR-T细胞制备和涉及的信号通路,简述了乳酸、谷氨酰胺和葡萄糖等代谢物对CAR-T细胞的影响。此外,本文还从CAR-T细胞设计、体内外扩增条件和克服CAR-T细胞治疗的毒性效应三个角度概括CAR-T细胞治疗的最新进展。通过对CAR-T细胞的代谢优化,打破传统CAR-T细胞治疗的局限性,突破其现有的肿瘤类型限制。     

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的研究进展

摘要：非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤,复发难治患者预后欠佳。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）是近年来新兴的免疫治疗方法,在恶性肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤治疗方面取得了较多突破,尤其是给复发难治的B细胞NHL患者带来了希望。目前,美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两款CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel,其他几种产品仍在临床试验中。本文就CAR-T的结构及其在常见B细胞NHL中的疗效、安全性及研究趋势做一综述。     

嵌合抗原受体T细胞治疗血液系统肿瘤说明书撰写要求的探讨

我国已有多款嵌合抗原受体T细胞上市,该类产品给血液系统恶性肿瘤患者带来新的治疗选择。与其他药品相比,这类活的细胞产品在临床中的应用具有一定的特殊之处。说明书是承载药品基本信息、安全性、有效性数据等内容的载体,是医务人员和患者合理用药的重要依据。本文主要探讨嵌合抗原受体T细胞说明书的撰写要求,并进行案例分析,以期为该类产品说明书的撰写提供参考,并增进临床应用中对说明书的理解。     

嵌合抗原受体 T 细胞治疗原发性肿瘤的优势与研究进展

嵌合抗原受体 （Car） T 细胞因不仅具有较强特异性识别肿瘤抗原的特性, 还具有杀伤性、 亲和力高等优点, 因而受到较多的关注。尽管其在抗肿瘤方面发挥了很多优势, 但是仍存在不足之处, 需要进一步优化来提高其临床 应用的安全性。本研究对 Car T 细胞结构及其生物功能、 治疗流程、 应用进展以及应用风险进行综述, 为进一步在临 床开展 Car T 免疫治疗提供参考。     

肿瘤治疗的新途径：嵌合抗原受体T细胞疗法

免疫疗法已经成为癌症治疗中的重要手段。使用嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）修饰的T细胞治疗癌症因其显著的疗效成为了癌症治疗研究的新方向。CAR包含抗原结合部分、铰链区、跨膜结构域以及结合活化T细胞的细胞共刺激结构。对目标肿瘤的特异性清除是通过CAR-T细胞对抗原的特异性选择和共刺激信号转导,CAR-T细胞在过继后的转运、维持,以及抗肿瘤功能的保留实现的。此文对目前基于CAR-T细胞疗法的基本原理及临床应用作一阐述。     

儿科人群嵌合抗原受体T细胞免疫疗法临床研究现状与分析

目的：探讨儿科人群嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法临床研究现状,为国内研究者在儿科人群中开展CAR-T免疫疗法临床研究提供参考。方法：通过检索美国临床试验数据库网站采集CAR-T临床研究登记信息,对临床研究每年新增项目数、国家分布、临床研究设计、研究阶段、申办者情况、疾病类型和靶点等方面进行统计分析。结果：截至2022年12月6日,按纳入与排除标准共筛选儿科人群CAR-T临床研究190项;我国登记研究数量居第1位(122项,占64.2%),美国为第2位(44项,占23.2%);研究类型主要为干预性研究(181项,占95.3%);儿科人群CAR-T临床研究多处于早期探索阶段;临床研究多由大学或研究机构和医疗机构发起,以科研探索为主;研究疾病类型主要集中于肿瘤及肿瘤样疾病,以血液肿瘤为主。结论：我国儿科人群CAR-T临床研究近年来发展较快,国家和各省市均发布了不同层面的法规和支持政策,虽然我国现行基因和细胞治疗产品监管体系需要进一步改进和完善,但是CAR-T治疗优势潜力巨大。     

嵌合抗原受体T细胞产品临床前安全性评价策略和案例

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是靶向性免疫细胞治疗产品研究最为热门的领域,由于其具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,在肿瘤治疗领域中具有广阔的应用前景.与传统药物及其他生物制品不同,CAR-T免疫细胞产品是一种有生命的药物,可在体内存续和扩增,给...     

嵌合抗原受体T细胞相关脑病综合征1例并文献复习

<正>多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种常见的恶性浆细胞克隆性增殖性肿瘤^[1],老年人多发,尚不可完全治愈。近年来,虽然蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和自体干细胞移植等治疗手段的应用显著改善了MM患者的预后^[2-3],但仍有多数患者演变为复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma,R/R MM)^[4],特别是高危MM患者复发时间会更短。嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是R/R MM的重要治疗手段。随着CAR-T临床试验研究进展和成果的取得^[5],CAR-T细胞作为骨髓瘤常规治疗手段指日可待。然而对CAR-T治疗的相关毒副反应未引起足够的重视。本文报道1例高危多发性骨髓瘤经CAR-T治疗后并发CAR-T细胞相关性脑病综合征(CAR-T cell-related encephalopathy syndrome,CRES)的诊疗经过,期望通过病例报...     

嵌合抗原受体T细胞产品最新研发进展

作为近年来发展最快的免疫治疗手段之一,嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptors-T,CAR-T)细胞疗法在血液肿瘤治疗中表现出了良好的疗效和可控的安全性能,但在实体瘤治疗方面还面临着诸多挑战.本文综述了CAR-T细胞疗法上市产品的临床表现及其生命周期管理进展,探讨了热门靶点如CD19,BCM...     

嵌合抗原受体T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展

以嵌合抗原受体为基础的细胞免疫治疗已成为治疗恶性肿瘤的一种新策略。其主要特点是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体T细胞并赋予T细胞靶向杀伤活性的个性化治疗方法。与传统的T细胞免疫疗法相比,嵌合抗原受体可以通过增加共刺激分子信号从而增强T细胞抗肿瘤的杀伤性,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态,随着转化医学研究的不断深入,基于嵌合抗原受体的免疫治疗新策略会给肿瘤患者带来新的希望。     

靶向CD19嵌合抗原受体T细胞体外构建、扩增及抗肿瘤活性研究

目的  探索特异性靶向CD19的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞的构建与制备方法,并研究其体外杀伤靶细胞的效果。方法  通过基因合成和分子克隆手段构建anti-CD19-CAR片段并将其插入plenti6.3慢病毒载体,利用293FT悬浮细胞系包装慢病毒并转染人外周血单个核细胞来源的CD3⁺ T细胞,通过流式细胞术鉴定转染效率,并通过实时无标记细胞分析法和细胞计数试剂盒8检测anti-CD19-CAR-T细胞体外杀伤效果。结果  获得了表达抗CD19的单链抗体基因的慢病毒,病毒滴度可达3.2×10⁸ 噬斑形成单位/ml。经慢病毒转染的CD3⁺ T细胞在体外培养14 d后,细胞扩增效率达(60.2±11.5)倍,anti-CD19-CAR-T细胞阳性率达90.57%。经检测,anti-CD19-CAR-T细胞均可有效杀伤CD19⁺靶细胞。结论  建立了基于无血清悬浮细胞系的anti-CD19-CAR慢病毒包装系统,成功构建靶向CD19抗原的CAR-T细胞,能特异性杀伤CD19+肿瘤细胞。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗前列腺癌的研究进展

摘要：嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）是近年来免疫治疗的热点,在血液系统疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。目前,CAR-T在前列腺癌（PCa）治疗的研究中也取得了较大进展,其中以前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺干细胞抗原（PSCA）为靶点的CAR-T治疗进展较快,其可显著抑制肿瘤细胞生长,一定程度地延缓疾病进展。本文综述了前列腺肿瘤相关抗原（TAA）在前列腺癌CAR-T治疗中的最新研究进展,并对CAR-T在前列腺癌治疗中的挑战予以简要探讨,以期为临床提供参考。     

靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞治疗浆细胞白血病1例并文献复习

目的：探讨浆细胞白血病(PCL)临床特点及治疗方案,提高对该疾病的认识。方法：回顾性分析安徽医科大学第二附属医院收治的1例PCL患者临床资料。结果：患者经4线药物治疗,在第三次复发后病情快速进展,接受靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞治疗后获得持续14月的无进展生存,未发生细胞因子释放综合征。结论：抗B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞可能为潜在的PCL患者治疗方法。     

嵌合抗原受体T细胞在软琼脂中克隆形成能力及体外致瘤性初探

目的 研究嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T, CAR-T)细胞产品在软琼脂中形成克隆的可能性,从而评价其体外致瘤性,为其临床应用提供安全性依据。方法 采用6孔板固态培养法,按不同密度（每孔1 000～5 000个）将CAR-T细胞与软琼脂混合铺板,同时设立Hela细胞为阳性对照,计数克隆形成率。结果 空白对照组及受试物低（每孔1 000个）、中（每孔2 000个）、高（每孔5 000个）剂量组在培养后14 d内均未见细胞集落产生。阳性对照组14 d时有细胞集落出现。结论 CAR-T细胞体外培养不具有软琼脂克隆形成能力,利用软琼脂克隆形成实验可初步考察CAR-T细胞的体外致瘤性。