N-乙酰天冬氨酸谷氨酸肽酶抑制剂在神经损伤保护中的研究进展

N-乙酰天冬氨酰谷氨酸(N-acetylaspartylglutamate,NAAG)是中枢神经系统内分布最广的神经递质之一,它与突触前膜上的第Ⅱ组代谢型谷氨酸受体结合后可以抑制谷氨酸(Glu)等神经递质的释放.Glu水平的升高与神经损伤引起的疾病如创伤性脑损伤、神经病理性疼痛、精神分裂症、多发性硬化、中风、糖尿病性神经病以及阿尔采末病等密切相关.NAAG从突触释放后会被特异性的肽酶水解而失活.NAAG肽酶抑制剂可以抑制这种肽酶从而延长NAAG的活性并且对多种神经损伤疾病的动物模型均有治疗效果.该文就NAAG肽酶抑制剂在这些动物模型中的最新研究进展以及相关机制进行综述.     

Carglumic acid (Carbaglu)

Carglumic acid由意大利Orphan Europe制药公司研发,商品名为Carbaglu,2003年1月24日及 2010年3月18日先后被欧盟委员会和美国FDA批准上市,用于治疗儿童和成人肝脏N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetylglutamate synthetase,NAGS）缺乏所致急性高氨血症,该药物也可以作为NAGS缺乏所致慢性高氨血症的维持治疗药物[1]。 Carglumic acid的中文化学名称：N-甲酰基-L-谷氨酸;英文化学名称：N-carbamoyl-L-glutamic acid;分子式为C6H10N2O5;相对分子质量为190.16;CAS登记号为1188-38-1。     

胞内肽聚糖前体的积累与链霉素形成之间的关系

已知灰色链霉菌HUT6037在有持久杀菌素之类抗生素存在时,细胞壁合成被抑制,而链霉素形成增多,此时胞内有以下几种主要物质积累:UDP-N-乙酰胞壁酰五肽(UDP-MurNAc-五肽)、UDP-乙胞壁酰二肽、UDP-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)、N-乙酰葡糖胺-1-磷酸、谷氨酸与海藻糖.     

依赖酸碱度的锌离子对红藻氨酸受体的抑制作用

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质之一,根据对激动剂亲和力的不同,离子型谷氨酸受体可分为三类亚型:N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体、氨基-3-羟基～5甲     

罗哌卡因和布比卡因对大鼠海马神经元谷氨酸电流的影响

目的:观察和比较不同浓度的局麻药罗哌卡因和布比卡因对大鼠海马神经元谷氨酸诱发电流的作用,以探讨罗哌卡因神经毒性低的可能机制。方法:分离大鼠海马神经元并培养,利用全细胞膜片钳技术记录细胞谷氨酸诱发电流,并观察罗哌卡因和布比卡因对谷氨酸电流的影响。结果:谷氨酸(100μmol.L-1)可在海马神经元细胞上诱发出一内向电流,并且此电流可被非N-甲基-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂DNQX所阻断;布比卡因(10、50、100μmol.L-1)和罗哌卡因(10、50、100μmol.L-1)均可使海马神经元细胞的谷氨酸诱发电流明显降低;罗哌卡因高浓度(501、00μmol.L-1)时对谷氨酸诱发电流的降低幅度显著高于布比卡因高浓度时。结论:布比卡因和罗哌卡因对大鼠海马神经元细胞的谷氨酸诱发电流都有明显的抑制作用,罗哌卡因的抑制作用明显高于布比卡因。     

柱前手性衍生化-HPLC法测定人血浆和尿液中D-谷氨酸和D-丝氨酸的浓度

目的:建立手性分离D-谷氨酸和D-丝氨酸的方法,测定人血浆和尿液中D-谷氨酸和D-丝氨酸的浓度。方法:12对极性氨基酸标准液混合后,加入衍生化试剂邻苯二甲醛、N-乙酰-L-半胱氨酸衍生化后,采用高效液相色谱法进样测定。色谱柱为大连依利特HypersilC18,流动相为甲醇-50mmol·L-1醋酸铵缓冲液(pH6.0),梯度洗脱,流速为1.0mL·min-1,柱温为室温,进样量为20μL,荧光检测波长为350nm(激发波长)、450nm(发射波长)。结果:D-谷氨酸、D-丝氨酸检测浓度分别在0.5～20、0.5～80nmol·L-1范围内线性关系良好,平均方法回收率分别为96.4%～103.6%、97.1%～100.5%,日内、日间RSD均<8%。测得正常人血浆中D-谷氨酸和D-丝氨酸平均含量分别为(2.43±0.37)、(1.07±0.11)nmol·mL-1,尿样中未能检测到2种D型氨基酸。结论:本研究建立的手性分离测定D-谷氨酸和D-丝氨酸的分析方法可行,可用于测定人血浆和尿液中二者的浓度。     

高氨血症治疗药-Carbaglu

2010年3月18日,美国食品药品管理局（FDA）宣布批准意大利Rccordati公司血液疾病治疗药Carbaglu（carglumicacid,卡谷氨酸）作为儿童和成人肝脏N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺乏所致急性高氨血症的治疗药物。同时还批准该药物作为NAGS缺乏所致慢性高氨血症的维持治疗药物。     

N-乙酰半胱氨酸:一种治疗药物成瘾和复吸的候选化合物

抗药物成瘾和复吸的药物研发一直是成瘾研究的热点,迄今具有抗成瘾和复吸作用的药物仍较少。乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用,在中枢神经系统作用于胶质细胞的胱氨酸/谷氨酸转运体,提高突触间隙的谷氨酸浓度,间接地调控谷氨酸能和多巴胺能神经通路。临床研究发现,乙酰半胱氨酸具有抗成瘾药物复吸作用,是治疗药物成瘾的候选药物。本文主要综述了乙酰半胱氨酸调控药物依赖通路的作用机制,系统总结了乙酰半胱氨酸抗药物复吸的临床研究,以期为乙酰半胱氨酸的临床应用和开发提供依据和思路。     

谷氨酸转运体亚型谷氨酸转运体1与其调控药物的研究进展

胞外谷氨酸浓度的动态平衡是由谷氨酸转运体精确调控的,谷氨酸转运体功能或表达失调时导致胞外谷氨酸水平异常,引起一系列神经系统疾病。其中谷氨酸转运体1(GLT-1)起着"谷氨酸泵"作用,近年来还发现了仅在肽链C末端发生改变的GLT-1剪切变异体;其中GLT-1a、GLT-1b和GLT-1v发现与某些疾病具有相关性。药物调控谷氨酸转运体的表达或功能,维持胞外谷氨酸正常浓度,能有效改善病理状况。目前已有多种药物被报道对谷氨酸转运体具有激动或抑制作用,如能够上调GLT-1活性的药物有头孢曲松、苯环己哌啶、胞二磷胆碱、利鲁唑、凝血酶、蛋白激酶B等;下调GLT-1活性的药物有依托咪酯、氯氮平、天冬酰胺类衍生物、内皮素等。该文将调控谷氨酸转运体的药物做一总结,为药物开发和临床治疗提供新的思路。     

L-Dopa的新合成法

N-乙酰-3-(3,4-二甲氧基苯)-L-丙氨酸(简称L-I)和N-乙酰-3-(3,4-甲二氧基苯)-L-丙氨酸(简称L-Ⅱ)可作为合成L-dopa(3,4-二羟基苯-L-丙氨酸)的原料。本文报道了采用d-麻黄硷为试剂分拆N-乙酰-3-(3,4-二甲氧基苯)-DL-丙氨酸(简称DL-I)和N-乙酰-3-(3,4-甲二氧基苯)-DL-丙氨酸(简称DL-Ⅱ),的一新化学制备法。     

N-甲基-D-天冬氨酸受体与抑郁障碍

越来越多研究表明,除单胺神经递质外,谷氨酸及相关受体在抑郁症病因中也扮演了重要的角色,特别是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,有证据表明NMDA受体的过度激活是抑郁障碍的病理生理机制之一。本文总结了谷氨酸及相关受体与抑郁障碍的关系,对NMDA受体成为潜在抗抑郁药靶点做一简要讨论。     

线粒体KATP开放剂二氮嗪促进星形胶质细胞摄取谷氨酸

目的研究线粒体ATP敏感性钾通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel, mitoKATP)开放剂二氮嗪(diazoxide)对星形胶质细胞摄取谷氨酸(glutamate)的影响.方法取新生大鼠脑星形胶质细胞作原代培养,用液体闪烁计数仪测定[3H]-D,L-谷氨酸的摄入量判断细胞的谷氨酸摄取功能.结果二氮嗪呈浓度依赖性地促进星形胶质细胞摄取谷氨酸,且能抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP+)对星形胶质细胞摄取谷氨酸的损伤作用;浓度在100μmol·L-1以上时,二氮嗪可完全逆转MPP+对星形胶质细胞摄取谷氨酸的抑制作用;二氮嗪的上述作用可被选择性mito KATP 阻断剂5-羟基癸酸 (5-hydroxydecanoate,5-HD)拮抗.结论二氮嗪通过开放mitoKATP增强星形胶质细胞谷氨酸转运体(glutamate transporters, GluTs)的功能.     

囊泡谷氨酸转运体与神经系统疾病

囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporters,VGLUTs)能特异地装载谷氨酸进入突触囊泡并促进释放,它包括3个成员,其中VGLUT1和VGLUT2是谷氨酸能神经元和它们轴突末端高度特异的标志,同时VGLUT1标志着皮质-皮质投射,VGLUT2标志着丘脑-皮层投射。而VGLUT3则会出现在胆碱能中间神经元、5-羟色胺能神经元、海马和皮层中GABA能中间神经元中。VGLUTs的异常会导致兴奋性神经递质谷氨酸的异常,从而诱发多种神经系统疾病。该文综述了VGLUTs的功能障碍与阿尔采末病(Alzheimer’sdisease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、精神分裂症、抑郁症、癫痫、耳聋发病的关系的研究进展,为这些疾病的防治提供新的线索。     

盐酸埃他卡林对PD模型大鼠脑内突触体谷氨酸摄取的影响

目的　研究谷氨酸转运体功能改变与帕金森病(Parkinson’sdisease ,PD)发病的相关性 ,探讨新型ATP敏感性钾通道 (ATPsensitivepotassiumchannel,KATP)开放剂盐酸埃他卡林 (Iptakalimhydrochloride ,Ipt)对PD模型大鼠脑内突触体摄取谷氨酸的影响及其机制。方法　采用 6 hydrox ydopamine(6 OHDA)建立PD大鼠模型 ,制备脑组织突触体 ;用同位素标记法测定L [3 H] glutamate摄取活性。 结果　PD模型大鼠纹状体和皮层的谷氨酸转运功能明显降低 ;Ipt(10、5 0和 10 0 μmol·L-1)具有恢复转运功能的作用 ,此作用可被KATP阻断剂Glibenclamide (2 0 μmol·L-1)逆转。结论　谷氨酸转运体功能下降与PD发病密切相关 ;Ipt通过激活KATP发挥促进谷氨酸摄取的作用 ,有望成为新一代PD治疗药物     

谷氨酸对神经细胞凋亡的影响

目的研究谷氨酸对神经细胞的毒性作用及其影响程度。方法随机取雄性兔抗大鼠14只,分别制备生理盐水对照组(A6-A1),及谷氨酸(C6-C1)6 h,24 h,3 d,5 d,7 d动物模型。分别行原位交叉免疫组织化学染色和TUNEL染色,观察谷氨酸在不同时间点对神经细胞凋亡的影响。结果谷氨酸组引起神经细胞凋亡数与生理盐水对照组各时间点比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论一定剂量的谷氨酸可引起神经细胞凋亡。     

长期给酒精后大鼠不同脑区氨基酸类递质变化及吡拉西坦的作用

目的·· :观察长期给酒精后大鼠不同脑区氨基酸类递质的变化 ,探讨吡拉西坦的作用。方法·· :以SD大鼠为实验材料 ,连续每天给20%酒精 (10ml·kg-1,ig,每日1次 )6周 ,使其产生酒依赖 ,一组于给酒精第5周 (在继续给酒精的同时 )开始给吡拉西坦 (200mg·kg-1,im,每日2次 ) ,连续1周。采用高效液相色谱电化学检测法分别测定大鼠小脑、大脑皮层、海马和丘脑中的谷氨酸及γ -氨基丁酸含量。结果··:连续给酒精6周后 ,小脑、大脑皮层和海马中的谷氨酸水平均有所降低 ,小脑中的变化显著(P<0.05) ;γ -氨基丁酸水平除小脑中有明显降低(P<0.05)外 ,其余3区无显著性变化 ;谷氨酸与γ -氨基丁酸的比值在海马中显著降低(P<0.01)。吡拉西坦治疗组丘脑的谷氨酸水平明显提高(P<0.05) ,小脑和大脑皮层的γ -氨基丁酸水平明显降低(P<0.01) ,小脑、大脑皮层、海马3脑区中谷氨酸和γ -氨基丁酸的比值显著升高(P<0.01)。结论·· :连续给酒精对大鼠不同脑区谷氨酸和γ -氨基丁酸的含量以及二者的比值均有不同影响 ,吡拉西坦可在不同程度上逆转酒精的作用     

抗精神病药治疗精神分裂症的疗效与血清谷氨酸含量变化的关系

目的探讨不同抗精神病药对精神分裂症患者血清谷氨酸含量的影响及其与疗效的关系。方法60例符合条件的精神分裂症患者随机分成3组,分别给予固定剂量的利培酮、氯氮平和氯丙嗪治疗8周。用简明精神病量表(BPRS)、阴性症状评定量表(SANS)、阳性症状评定量表(SAPS)、威斯康星卡片分类测验(WCST)评定临床症状。治疗前、后各检测血清谷氨酸含量1次,同时检测15例健康志愿者血清谷氨酸含量作为正常对照值。结果治疗前血清谷氨酸含量利培酮组［(107±29)μmol/L］、氯氮平组［(100±30)μmol/L］、氯丙嗪组［(105±26)μmol/L］均显著低于对照组［(166±62)μmol/L］,P<0.01。治疗后血清谷氨酸含量利培酮组［(146±47)μmol/L］和氯氮平组［(141±32)μmol/L］较治疗前明显增高(P<0.01),且治疗前后血清谷氨酸含量变化值与SANS总分减分率呈正相关,氯丙嗪组则不同。结论利培酮、氯氮平能影响谷氨酸能系统,这种作用可能与其改善精神分裂症阴性症状的作用相关。     

阿托伐他汀与N-乙酰半胱氨酸对对比剂肾病大鼠肾功能保护作用的研究

目的探讨阿托伐他汀与N-乙酰半胱氨酸对对比剂肾病大鼠肾功能保护作用。方法将32只SD大鼠随机分为4组:实验对照组(A组)、模型组(B组),阿托伐他汀组(C组),N-乙酰半胱氨酸组(D组)。造影前3d至造影后3d给予生理盐水、阿托伐他汀和N-乙酰半胱氨酸灌胃;造影当天,给予吲哚美辛、N-硝基-L-精氨酸甲酯、泛影葡胺静脉注射。造影前、造影后48h及造影后72h测血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN),观察肾脏病理标本。结果与B组比较,C组和D组Scr、BUN均降低(P<0.05),肾脏病理有改善,但C组Scr、BUN降低更明显(P<0.05)。结论阿托伐他汀及N-乙酰半胱氨酸对预防对比剂肾病均有保护作用,但阿托伐他汀保护作用更明显。     

6-羟基多巴的细胞毒作用与谷氨酸转运的关系

目的探讨6-羟基多巴(6-OHDA)导致细胞毒性与谷氨酸(glutamate,Glu)递质水平和谷氨酸转运体的相关性。方法大鼠脑黑质内定位注射6-OHDA,制备帕金森病(Parkinson's disease,PD)动物模型;用在体微透析技术收集大鼠纹状体细胞外液;用高效液相色谱法测定PD大鼠纹状体和PC12细胞的细胞外液中Glu的水平;用流式细胞仪和酶标仪检测细胞凋亡率和细胞活性;通过测定L-［³H］-Glu的摄取能力确定谷氨酸转运体的功能。结果6-OHDA诱导PC12细胞和大鼠损毁侧纹状体释放Glu增加,使PC12细胞凋亡和活性降低,而PC12细胞和突触体上的谷氨酸转运体功能显著下降。结论6-OHDA引起的神经毒性与其增加Glu释放和降低谷氨酸转运体功能有关。     

疏血通注射液对缺氧缺糖后星形胶质细胞内谷氨酸清除的影响

脑血管闭塞后,神经元突触前膜释放的谷氨酸无法很快的被突触后膜转运,导致在神经元外部的谷氨酸大量聚集[1]。星形胶质细胞可通过兴奋性氨基酸转运蛋白2(excitatory amino acid transporters 2,EAAT2)清除过量的谷氨酸[2]。有研究表明,EAAT2在急性缺血性脑中风时的表达大量减少,而增加EAAT2的表达可对神经产生保护作用[3]。