APL对全反式维甲酸耐药的机理及克服研究进展

全反式维甲酸 (ＡＴＲＡ)是急性早幼粒细胞白血病 (ＡＰＬ)有效的诱导分化剂 ,用于ＡＰＬ患者诱导治疗 ,有很高的完全缓解(ＣＲ)率。其良好疗效已被国内外学者所公认 ,ＡＴＲＡ现已列为ＡＰＬ诱导缓解治疗的首选药物。然而 ,快速发生的耐药性是ＡＴＲＡ治疗ＡＰＬ的一大缺点。ＡＴＲＡ诱导ＣＲ后单用ＡＴＲＡ维持治疗的多数患者易在短期内复发 ,复发后临床上往往对ＡＴＲＡ产生耐药 ,再用ＡＴＲＡ治疗 ,疗效不佳 ;此外 ,少数初治的ＡＰＬ病例亦对ＡＴＲＡ不敏感。故ＡＴＲＡ抵抗成为临床甚为棘手的问题。尽管一些可能的机理已经被提出 ,但目…     

全反式维甲酸诱导NB4细胞分化过程中TGF-β1/Smad信号途径蛋白表达的变化

目的：观察在全反式维甲酸（ATRA）作用下,人急性早幼粒细胞白血病（APL）NB4细胞株转化生长因子β1（TGF-β1）/Smad信号转导途径中蛋白表达的变化,探讨TGF-β1/Smad途径在NB4细胞分化过程中的作用机制。方法：将ATRA作用于NB4细胞株不同时间后,应用蛋白印迹（Western blot）方法检测TGF-β1、Ⅰ型受体（TβRⅠ）、Ⅱ型受体（TβRⅡ）、Smad2、Smad4和Smad7蛋白表达的变化。结果：ATRA作用3h后TβRⅠ、TβRⅡ的表达量开始增加;12h后TGF-β1的表达量开始增加,随着加药时间延长,蛋白表达量逐渐上升,48h表达量至最高,然后下降。而Smad2、4、7蛋白的表达在加药3～6h后开始增加,呈逐渐上升趋势,Smad2表达量于48h达峰值,然后逐渐下降;而Smad4和Smad7的最高值出现较晚,出现在72h,然后下降。结论：TGF-β1信号转导途径与APL细胞的分化密切相关,ATRA在体外能上调TGF-β1/Smad途径的蛋白表达,以发挥抗白血病效应。     

APL患者应用全反式维甲酸治疗前后止凝血系统的变化及其意义

目的 探讨急性早幼粒细胞白血病（APL）患者应用全反式维甲酸（ATRA）治疗前后凝血、抗凝及纤溶系统的变化及其意义。方法 采用发色底物法、酶联免疫吸附（ELISA）法对16例初诊APL患者应用ATRA（45mg／m^2）治疗前及治疗10d后凝血、抗凝及纤溶指标进行检测。应用配对t检验进行统计学分析。结果 应用ATRA治疗APL患者，治疗10d后与治疗前比较TAT含量降低，但无显著性差异（P=0．131）；PC活性明显升高（P〈0．01）；D-D及PAP含量明显降低（P〈0．01、P〈0．05），t-PA：Ag及PAI-1：Ag低于治疗前，但差异无统计学意义（P=0．140、P=0．160）。结论全反式维甲酸可改善急性早幼粒细胞白血病患者体内止凝血异常，具有一定的抗凝及纠正纤溶亢进的作用。     

全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化中分化抑制因子1表达水平的变化

目的 探讨分化抑制因子1(ID1)在全反式维甲酸(ATRA)诱导急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞分化中的作用.方法 运用基因芯片、放线菌酮抑制试验、实时定量RT-PCR和Western blot.方法 检测ID1存ATRA诱导的APL细胞系及原代APL细胞分化过程中表达情况.结果 在ATRA污导的NB4细胞和APL初诊患者原代细胞分化过程巾ID1基因的表达上调,ATRA诱导NB4细胞2hID1表达达高峰,其相对表达水平与对照相比升高359.4±48.7倍;ATRA处理APL患者骨髓细胞ID1表达水平2 h达高峰,其中1例患者晕复3次检测的.结果 为对照的(311.1±48.7)倍.而且ID1基因的上调不需要其他蛋白的合成.而在ATRA处理ATRA耐药细胞系NB4-R2细胞未见ID1的表达发生明显变化.结论 ID1基因可能作为ATRA的靶基因参与了ATRA诱导的粒系分化.     

全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病18例临床观察

全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病１８例临床观察河北峰峰矿务局第一医院（０５６２００）邓宏武郭洪涛我院自１９８９年开始用全反式维甲酸（ＲＡ）治疗急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ），取得较好疗效，现将１８例资料总结如下。材料和方法１．病例选择收集１９８９...     

全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病现状及相关若干问题

对全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的作用机理、临床应用、疗效、副反应及相关综合征等方面的现状及相关问题作一综述。     

全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病粘附分子的影响

急性早幼粒细胞白血病（APL）粘附分子在其发病机制中起重要作用;而全反式维甲酸(A－TRA）对其粘附分子有显著影响,粘附分子介导APL细胞与内皮细胞、骨髓基质及基质细胞粘附,并介导APL细胞沿血管壁滚动、紧密粘附及移行;细胞粘附分子已成为新的治疗靶点,具有广阔的临床应用前景。     

11例急性早幼粒细胞性白血病全反式维甲酸治疗疗效观察

目的观察11例急性早幼粒细胞性白血病患者经全反式维甲酸治疗后的临床效果。方法予全反式维甲酸40～60mg/d,持续服药至缓解,缓解后与化疗药物序贯治疗,用药前后检察患者血象及骨髓象。结果用全反式维甲酸诱导缓解率达91%,达缓解天数平均44d,所需维甲酸总剂量2648mg。结论全反式维甲酸对急性早幼粒细胞性白血病患者的预后有很大改善。     

三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的初步观察

目的　观察三氧化二砷 (As2 O3 )联合全反式维甲酸 (ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效和不良反应。方法　As2 O3 联合ATRA治疗初治和复发APL患者 2 0例 (可评价的患者 18例 )。治疗方法如下 :As2 O3 (0 .1%溶液 ) 10ml加入 5 0g L葡萄糖溶液 5 0 0ml静脉点滴 ,持续 4～ 6h ,1次 d ;ATRA 2 5mg·m- 2 ·d- 1 ,分 2～ 3次服用。结果　 17例患者获得完全缓解 (CR) ,CR率 94.4%。 14例初治患者均获得CR ,4例复发患者中 3例取得CR。均在 30d内达CR。没有发现明显的不良反应。结论　ATRA联合As2 O3 治疗APL患者不仅能获得好的疗效 ,而且能缩短达CR的时间。     

全反式维甲酸诱导白血病细胞分化对brd7基因表达的影响

为了探讨brd7基因与白血病细胞分化的关系及其在白血病细胞分化中的作用,本研究采用全反式维甲酸(ATRA)诱导HL-60和K562细胞系分化,通过Wright-Giema染色在显微镜下观察细胞形态学变化,应用流式细胞术分析细胞分化抗原CD11b的表达,以鉴定细胞分化程度,并在此基础上通过Western blot检测brd7基因在诱导分化前和细胞分化过程中蛋白表达水平的变化。结果发现,ATRA具有抑制HL-60细胞生长的作用,并可诱导HL-60细胞向粒系分化,在ATRA诱导细胞分化过程中HL-60细胞表面CD11b的表达水平逐渐上调,BRD7蛋白表达随着HL-60细胞的分化而增加;ATRA对K562细胞无诱导分化作用,brd7的表达也无明显变化。结论:随着HL-60细胞的分化,brd7基因表达上调,其机制有待进一步阐明。     

11例急性早幼粒细胞白血病患者并发维甲酸综合征的临床分析

为了探讨急性早幼粒细胞白血病 (APL)并发的维甲酸综合征 (RAS)的临床特点、发病危险因素及治疗 ,对11例APL并发RAS病人的临床和实验室检查资料进行了回顾性分析。结果表明 :RAS较多见且较早出现 ,其临床症状为呼吸困难 (11/ 11)、发热 (10 / 11)和胸腔积液 (6/ 11)等。全反式维甲酸 (ATRA)治疗中白细胞数增高 (≥15 0× 10 9/L)者易发生RAS(9/ 11)。在继续应用ATRA的同时静脉滴注地塞米松治疗的有 10例缓解 ,1例死于弥散性血管内凝血。结论 :早期识别RAS症状和应用地塞米松治疗是取得较好临床效果的关键 ,继续应用ATRA不影响其疗效     

全反式维甲酸诱导NB4细胞分化过程中IL-3受体系统表达变化

IL-3受体（IL-3R）是异源二聚体膜受体,由相应的α亚基（IL-3Rα,GM-CSFRα,IL-5Rα）和β共同亚基（hβc）组成,α亚基能够特异性与相应的配体结合,β共同亚基通过与相应α亚基组成高亲和力的受体,传递细胞信号,调节造血祖细胞的增殖与分化。为研究IL-3受体系统（IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc）在髓系分化中的作用,采用实时定量RT-PCR检测全反式维甲酸（ATRA）诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞株NB4细胞分化过程IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc的表达变化,同时应用DNA序列分析检测IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc mRNA序列变化。结果显示：全反式维甲酸处理NB4细胞后,细胞发生分化,同时细胞增殖受抑制。ATRA作用24小时NB4细胞IL-3Rα mRNA表达水平显著下调,但随着细胞分化,其表达水平又逐渐恢复;而GM-CSFRα mRNA和hβc的mRNA表达水平则随着细胞分化逐渐上调。DNA序列分析表明,NB4细胞分化前后IL-3Rα和GM-CSFRα的mRNA序列没有变化,而NB4细胞分化前hβc的mRNA序列以截短突变为主,NB4细胞分化后hβc的mRNA序列以野生型为主。结论：NB4细胞存在IL-3受体异常表达,表现为高表达IL-3Rα和hβc的胞内区截短突变,两者在NB4细胞的过度增殖与分化受阻的过程起重要作用。     

急性早幼粒细胞白血病的治疗

急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓细胞白血病的一种特殊亚型.全反式维甲酸(ATRA)的应用使其从一种高度凶险的疾病转变成为一种高度可治愈的疾病.三氧化二砷(ATO)在治疗复发难治性APL取得成功后,也逐渐被引入APL的一线诱导治疗.危险度分层治疗的提出、口服砷剂的使用进一步提高了APL的疗效.本文就APL的治疗现状及其最新进展进行简要综述.     

维 A 酸联合亚砷酸并化疗的序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病疗效分析

目的研究全反式维A酸(ATRA)联合三氧化二砷(ATO)双诱导缓解方案与单用ATRA诱导缓解方案治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)疗效及副作用的差异,并探讨缓解后采用联合ATRA,ATO和化疗的序贯疗法对患者长期生存的影响。方法回顾性分析2000~2003年采用ATRA单诱导方案和缓解后ATRA/化疗的APL患者和2003~2006年采用双诱导和缓解后序贯治疗的APL患者,统计分析各方案的疗效及副作用。结果ATO和ATRA双诱导与ATRA单诱导方案相比,2者完全缓解(CR)率相似,但双诱导方案明显缩短达到CR所需时间,并缩短患者血小板及凝血参数恢复所需时间,而副作用未增加。CR后采用序贯治疗较ATRA/化疗可明显延长患者无病生存期。结论ATO与ATRA双诱导缓解及缓解后序贯治疗方案较ATRA单诱导及缓解后ATRA/化疗方案治疗APL更为有效。     

维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病中的高白细胞血症及治疗对策

为了解用全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）过程中高白细胞血症发生情况并探讨白细胞数的高低对ATRA治疗效果的影响，本研究根据患者外周血白细胞数量的多少，将其分为白细胞数〈30×10^9／L单用ATRA诱导治疗组、白细胞〉30×10^9／L单用ATRA治疗组及白细胞〉30×10^9／L用ATRA和化疗相结合治疗组，以观察疗效。结果表明：39例APL病人在用ATRA治疗过程中23例出现高白细胞血症，高白细胞血症发生率为58．97％。单用ATRA及ATRA＋化疗的总缓解率为91.3％。其中外周血白细胞数〈30×10^9／L而单用ATRA治疗组缓解率为100％，血白细胞数〉30×10^9／L而单用ATRA治疗组缓解率为87．5％，血白细胞数〉30×10^9／L而用ATRA＋化疗组的组缓解率为90．9％。结论：ATRA与化疗相结合，可有效控制ATRA治疗期间出现的高白细胞血症，降低早期病死率。     

全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化为树突状细胞的实验研究

全反式维甲酸（ATRA）诱导APL细胞分化为成熟树突状细胞（dendritic cell，DC），目前国内外鲜见报道。本研究探讨全反式维甲酸与经典细胞因子共同作用诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞分化为DC的可能性，为研制APL-DC疫苗提供新的方法。对初治APL患者骨髓单个核细胞及HL-60细胞株分别在完全培养液中培养，用经典细胞因子组合（GM—CSF、IL-4、TNF-α）共处理，ATRA只在实验组加用。观测细胞形态，检测DC免疫表型，测定上清液IL-12水平，观察MLR反应及CTL效应。结果表明：实验组所得细胞有较明显树突状突起，有APL遗传学特征，其CD1a、CD83、CD80、CD86、HLA—DR和CD1d表达及IL-12分泌水平明显增高，并具有明显的MLR反应及CTL效应，但在HL60-DC中，CD1a增加无统计学差异。结论：利用ATRA可以成功诱导APL细胞为成熟功能性DC，其介导的MLR及CTL效应明显。经ATRA组合诱导的树突状细胞CD1d表达明显增高，推测可能参与NKT细胞激活，具体机制需进一步研究。     

Retinoic acid syndrome: a review

The retinoic acid syndrome (RAS) is an unpredictable but frequent complication which may develop after administration of all- trans retinoic acid (ATRA) most commonly in patients with acute promyelocytic leukaemia (APL). In this review, we describe the incidence, predictive factors, clinical course, outcome and treatment of RAS in patients with APL treated with ATRA. The incidence of RAS in patients receiving ATRA is about 14–16%, with an associated mortality of about 2%. Initial high white blood cell (WBC) count, rapidly increasing WBC count and/or the presence of the CD 13 expression on leukaemic cells may help in identifying patients likely to develop RAS. Concurrent chemotherapy will probably decrease the risk of developing RAS but often exacerbates bleeding, leading to leucocytosis, thrombocytopenia, disseminated intravascular coagulation and fibrinolysis. Prophylactic steroids are not recommended but prompt administration of steroids at the first sign of unexplained dyspnea, fever, weight gain or pulmonary infiltrate, is critical. Liposomal ATRA is being investigated to induce haematological cure in APL without chemotherapy and to reduce the incidence of RAS but further validation of its usefulness is necessary.     

全反式维甲酸对后发型白内障形成的抑制作用

目的证明全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)对兔眼晶体囊外摘除术后后发性白内障(after cataract)形成有抑制作用同时初步确定其药物作用的有效浓度。方法应用含不同浓度全反式维甲酸的手术灌注液在兔眼晶体囊外摘除术中进行灌注冲洗,观察术后一个月时后囊膜PCO的形成情况作为评判后发性白内障的指标并与空白对照相比较。同时对晶体后囊膜进行光镜、电镜的组织形态学检察。结果后发性白内障的形成随着全反式维甲酸的浓度升高而减轻,各组间在统计学上差异显著(P<0．01),但10μg／mL 与20μg／mL 之间的差异不显著(P=0．544)。组织学检查结论相同。结论全反式维甲酸能有效地抑制兔眼晶体囊外摘除术术后早期残留晶体上皮细胞的增殖,进而预防后发性白内障的形成。在以手术灌注液方式应用时,其药物有效作用浓度为2～10μg／mL。     

全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效

目的:观察ATRA联合As2O3治疗初发和复发的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的疗效和不良反应。方法:ATRA 25 mg/(m2.d)分3次口服,联合0.1%As2O3,0.16 mg/(kg.d)静脉滴注治疗,直至CR。根据外周血白细胞计数,维甲酸综合征以及肝功能变化调整ATRA和As2O3的剂量。结果:364例患者中,初治者CR率92.5%,复治者CR率75%,取得CR平均时间分别为28.8 d和33.9 d。早期病死率4.7%。联合用药的毒副作用并未增加。结论:ATRA联合As2O3治疗疗效好,达CR时间短,不良反应少。     

姜黄素诱导维甲酸耐药的NB4-R1细胞凋亡及其机制

为了探讨姜黄素对维甲酸耐药的急性早幼粒细胞白血病细胞生长抑制作用及其机制,以耐药的NB4-R1细胞为实验对象,用MTT法检测细胞生长情况,用光学显微镜观察细胞形态特征,用流式细胞术测定细胞线粒体电位变化,用Western blot检测细胞凋亡相关蛋白的表达水平。结果表明,虽然NB4-R1细胞对维甲酸耐药,但对姜黄素的敏感性与对维甲酸敏感的NB4细胞一致,姜黄素至少对NB4-R1细胞的生长抑制作用呈时间和剂量依赖性。细胞形态学检查显示,经20μg/L姜黄素处理后的细胞内出现凋亡小体。流式细胞术检测发现,NB4-R1细胞经姜黄素处理后线粒体膜电位下降。Western blot检测显示,caspase3前体表达下降,活化caspase3表达升高,BCL-XL表达降低,剪切形式的PARP表达水平明显上调。结论:姜黄素能抑制NB4-R1细胞生长并诱导其凋亡。