注射用紫杉醇脂质纳米粒的制备、体外释放及体内药动学研究

 目的 制备注射用紫杉醇脂质纳米粒,并考察其理化性质、体外释放及体内药动学性质。 方法 采用高压乳匀结合冷冻干燥工艺制备注射用紫杉醇脂质纳米粒;考察脂质纳米粒形态、粒径分布、载药量及超滤离心法测定包封率;考察了制剂的稳定性和安全性;以市售紫杉醇注射液为对照,考察其体外释放特性及大鼠体内药动学行为。 结果 注射用紫杉醇脂质纳米粒的平均粒径为 25.6 nm ;包封率为（ 99.55 ± 0.25 ） % ,载药量为（ 1.37 ± 0.78 ） % ;与 5% 葡萄糖溶液或 0.9%NaCl 注射液配伍 8 h 内稳定;安全性良好,无溶血现象;在 0.8 mol·L^-1 水杨酸钠溶液中 24 h 的累积释放百分率分别为 99.8% 和 99.9% ,释放行为符合一级动力学方程;紫杉醇注射液与脂质纳米粒溶液在大鼠体内的平均滞留时间 (mean residence time , MRT) 分别为 1.10 和 1.85 h ,两者 24 h 内药 - 时曲线下面积 (AUC) 分别为 6.78 和 33.6 mg·h·L^-1 。 结论 采用高压乳匀 - 冷冻干燥工艺制备注射用紫杉醇脂质纳米粒,对纳米粒起到了很好的保护作用,避免了药物的渗漏;载药量和包封率较高,粒径分布均匀;与注射液相比,脂质纳米粒的体外释放显著慢于注射液,具有缓释效果。     

口服芹菜素固体脂质纳米粒制剂学及药动学研究

 目的本研究对所制得的芹菜素固体脂质纳米粒的制剂学性质和药动学进行研究。方法使用激光粒度仪,Zeta电位值测定仪,透射电镜,X-射线衍射,体外溶出实验考察芹菜素固体脂质纳米粒的制剂学性质;以自制芹菜素混悬液为对照组,考察了大鼠口服芹菜素固体脂质纳米粒的药动学过程。结果透射电镜观察纳米粒的形态发现该纳米粒为类球形粒子;平均粒径为135nm;Zeta电位为-18.90mV;测定药物在释放介质中的释放符合一级释放方程。X-射线衍射证明,芹菜素在固体脂质纳米粒中以无定形形式存在。口服药动学结果表明,芹菜素固体脂质纳米粒组的平均AUC_0-t为17.337mg·h·L^-1,而对照组为5.3mg·h·L^-1。纳米粒组的ρ_max为3.07mg·L^-1,明显高于对照组的1.544mg·L^-1。纳米粒组的消除速率常数Ke较低,为0.232h-1,低于对照组。结论芹菜素固体脂质纳米粒的相对生物利用度为327%。芹菜素固体脂质纳米粒可有效提高芹菜素的生物利用度。     

苦参碱固体脂质纳米粒的制备

目的: 优选苦参碱固体脂质纳米粒的处方工艺并考察其外观性状、粒径分布。方法: 采用超声分散法制备苦参碱固体脂质纳米粒,以苦参碱包封率为指标,通过正交试验考察苦参碱-硬脂酸质量比、硬脂酸-大豆卵磷脂质量比、泊洛沙姆质量浓度、油-水相体积比对处方工艺的影响。结果: 优选的处方工艺为硬脂酸-大豆卵磷脂(1:1),苦参碱-硬脂酸(1:6),泊洛沙姆质量浓度12 g·L^-1,油-水相体积比(1:5)。制备的苦参碱固体脂质纳米粒为乳状溶液,呈乳白色,晃动后可能会产生白色絮状物,有光泽,平均包封率82.8%,平均载药量5.5%。该纳米粒呈不规则类球形或椭球形,分布较均匀,平均粒径155 nm。结论: 优选的处方工艺稳定可靠,具有很大的应用前景。     

蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂体内药代动力学研究

目的:进行了蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂大鼠体内的药代动力学研究。方法:采用RP-HPLC测定了大鼠体内不同时间的华蟾酥毒基、脂蟾毒配基浓度。结果:统计结果显示蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂与蟾酥水溶液的Cm ax、AUCextra、MRT均有显著性差异。结论:蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂能显著地延长蟾酥中华蟾酥毒基、脂蟾毒配基的体内滞留时间,固体脂质纳米粒有望成为改善水难溶性药物体内释放的新型制剂。     

羟基喜树碱修饰纳米粒的制备及药动学研究

 目的 制 备包载羟基喜树碱 (HCPT) 的聚乙二醇单甲醚 - 聚氰基丙烯酸异辛酯 (MePEG-PIOCA) 纳米粒,并进行了质量评价,研究了其在小鼠体内的药动学。 方法 采用纳米沉析法制备 HCPT ／ MePEG-PIOCA 纳米粒;透射电镜观察纳米粒的形态;激光粒度分析仪检测粒径分布和 Zeta 电位;紫外可见分光光度法评价载药量、包封率及体外释药;高效液相色谱法检测并比较 HCPT 注射液和 HCPT/MePEG-PIOCA 纳米粒在小鼠体内的药动学参数。 结果 本法制备的 HCPT/MePEG-PIOCA 纳米粒呈球形,分布均匀;平均粒径为 95 nm ,多分散指数 PDI=0.146 , Zeta 电位为 - 15.9 mV ;包封率和载药量分别为 72.9% 和 11.31% ;体外释药由突释相和缓释相组成, 0.5 h 的释放率为 21% ; HCPT 注射液和 HCPT/MePEG-PIOCA 纳米粒的主要药动学参数为： <> t _1/2α 分别为 0.16 和 0.32 h , <> t _1/2β 分别为 0.51 和 6.26 h , <> V _(c) 分别为 0.28 和 0.66 L·kg^-1 , <> CL _(s) 分别为 0.75 和 0.19 L·h^-1·kg^-1 , AUC 分别为 3.34 和 12.87 mg·h·L^-1 。 结论 羟基喜树碱纳米粒具有缓释和长循环作用。     

尼莫地平固体脂质纳米粒的制备及其体外透皮特性研究

 目的研制尼莫地平固体脂质纳米粒,并考察其理化性质及体外透皮特性。方法采用熔融超声-低温固化法制备尼莫地平固体脂质纳米粒,考察其形态、粒径、粒度分布、Zeta电位等理化性质,以RP-HPLC测定药物的包封率和载药量,以改良的Franz扩散装置研究其体外释药和透皮扩散特性。结果优化条件下制备的尼莫地平固体脂质纳米粒均匀圆整,平均粒径为(104.47±3.98)nm,跨距为(0.96±0.04),包封率为(95.53±1.15)%,载药量为(9.22±0.12)%,Zeta电位为-(34.3±5.1)mV;体外药物呈缓释释放,符合Higuchi动力学模型:Q=0.1156t_1/2-0.1373(r²=0.9905);体外透皮特性优于氮酮、油酸和丁香油对尼莫地平的促透作用。结论尼莫地平固体脂质纳米粒处方和工艺合理可靠,经皮渗透特性较佳,作为药物微载体可用于多种经皮给药系统的设计。     

咪喹莫特固体脂质纳米粒的制备及其性能研究

 目的制备咪喹莫特固体脂质纳米粒,并考察其理化性质及其对透皮的影响。方法采用高压均质法制备咪喹莫特固体脂质纳米粒;采用透射电镜(TEM)观察纳米粒的形貌;光子相关光谱(PCS)测定其粒径大小和分布;紫外分光光度法测定载药纳米粒的包封率及载药量;MTT法进行细胞毒性试验,动态透析袋技术研究药物体外释放特性,采用Franz扩散法进行药物透皮试验。结果优化条件下制备的咪喹莫特固体脂质纳米粒平均粒径在(133±6)nm,多分散性指数(PI)值为0.348±0.05,平均包封率和载药量分别为(94.68±1.41)%和(4.73±0.07)%,体外释放呈现突释期和缓释释放期,对Hacat细胞无细胞毒性,增加了药物在皮肤层中的贮存量。结论咪喹莫特固体脂质纳米粒较优制备条件:癸酸与单硬脂酸甘油酯质量比为1∶3,S-40与Span-20质量比为1∶1;该咪喹莫特固体脂质纳米粒无皮肤刺激性,可望作为咪喹莫特经皮给药新制剂。     

大黄酸聚乳酸纳米粒的制备及大鼠体内药动学研究

 目的 制备大黄酸聚乳酸纳米粒,并考察其在大鼠体内的药动学特征,以期提高大黄酸口服生物利用度。方法 以聚乳酸为载体材料,采用改良的自乳化溶剂扩散法制备大黄酸聚乳酸纳米粒;透射电镜观察纳米粒的形态;激光粒度仪考察粒径和Zeta电位;超速离心法测定其包封率及载药量;透析袋法研究其体外释药特性;以大黄酸混悬液为对照组,进行大鼠口服大黄酸聚乳酸纳米粒的药动学研究。结果 纳米粒外观呈圆形或类圆形,平均粒径为（134.37±3.61）nm,Zeta电位为（-18.41±0.07） mV,包封率和载药量分别为（60.37±1.52）%和（1.32±0.09）%;体外释药符合Higuchi方程;大鼠口服大黄酸混悬液和纳米粒后,ρ_max分别为（5.788±0.15）和（11.607±0.56）mg·L^-1,t_max分别为（0.193±0.01）和（1.102±0.13）h, AUC_0→t分别为（8.077±2.98）和（34.583±3.93）mg·h·L^-1,t_1/2β分别为（3.319±0.23）和（21.721±6.13）h。结论 聚乳酸纳米粒可显著改善大黄酸的药动学行为,有效提高其口服生物利用度。
     

快速膜乳化法制备荧光探针PLGA纳米粒及体内外研究

采用快速膜乳化法制备了粒径均一的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒,对其载药特性和体内分布进行研究。以平均粒径和PDI为指标,通过单因素实验考察了膜孔径、过膜次数、过膜压力、油水比和聚乙烯醇(PVA)浓度对快速膜乳化法制备纳米粒的影响,空白纳米粒的优化条件为膜孔径 1μm,过膜压力1 150 kPa,油水比1:5,PVA质量浓度 20 g·L^-1,过膜3次,得到空白纳米粒的平均粒径为332.6 nm,PDI为0.010。采用激光共聚焦技术对其结构特点进行模拟研究,在此基础之上,将荧光探针包载于纳米粒中,采用小动物活体成像技术研究纳米粒的体内靶向性。体外模拟研究表明,荧光物质均匀分布于微球内,体内研究表明该粒子具有较好的肝、脾靶向性。     

丹参酮ⅡA固体脂质纳米粒的制备及大鼠在体肠吸收研究

 目的制备丹参酮ⅡA固体脂质纳米粒(TA-SLN),并考察其性质及大鼠在体肠吸收特性。方法 以乳化蒸发法制备丹参酮ⅡA固体脂质纳米粒,透射电镜观察其形态,建立测定纳米粒和肠回流液中丹参酮ⅡA的HPLC。结果纳米粒平均粒径为119.7nm,Zeta电位为-31.6mV,载药量为3.8％,包封率为87.7％。肠吸收实验表明,随给药剂量的增加,TA-SLN吸收速率常数Ka呈下降趋势,吸收半衰期t_1/2延长,TA-SLN的大鼠小肠吸收优于丹参酮ⅡA溶液。结论TA-SLN能够促进丹参酮ⅡA在大鼠小肠的吸收,其转运机制可能为主动转运或促进扩散。     

苦参素固体脂质纳米粒的药动学和体内分布

 目的研究苦参素固体脂质体纳米粒(SLN)的动物体内行为,探讨苦参素SLN作为肝靶向给药系统的可行性。方法采用“乳化蒸发-低温凝固”法制备苦参素SLN,平均粒径104nm,表面电位-32.6mV,包封率为81.0%。将苦参素SLN悬液与苦参素水溶液分别大鼠尾静脉注射100mg·kg^-1,于不同时间尾静脉取血,测定血中苦参素浓度,提取药动学参数。将苦参素SLN悬液与苦参素水溶液小鼠尾静脉注射100mg·kg^-1,于不同时间取血、心、肝、脾、肺、肾,测定各组织中药物浓度,计算靶向指数、靶向效率及相对靶向效率等参数。结果大鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN悬液100mg·kg^-1后,药动学结果显示,体内过程符合二室开放模型,与苦参素水溶液相比,苦参素SLN的t_1/2β延长5.5倍,AUC增加了3.9倍。小鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN悬液100mg·kg^-1后,体内分布结果显示:苦参素SLN给药后在肝和血中的分布较水溶液有明显提高,30min时药物在肝中的浓度是水溶液的12倍,相对靶向效率为360%。结论SLN明显改变了苦参素的药动学行为,使消除变慢,生物利用度增加。苦参素SLN具有明显趋肝性,可靶向于肝,延长药物在血和肝中的滞留时间。     

危重症感染患者血清中利奈唑胺浓度监测

 目的 监测ICU危重症感染患者利奈唑胺血清药物浓度。方法 采用高效液相色谱法监测7例危重感染患者血清利奈唑胺浓度。结果 对7例使用利奈唑胺的危重感染患者的34份样本进行了血清药物浓度监测,其中包括5例连续性静脉-静脉血液滤过治疗的患者。7例患者治疗期间利奈唑胺浓度变化明显,平均谷浓度变化范围为1.27～7.59 mg·L^-1,病原体最低抑菌浓度为2 mg·L^-1,有1例患者利奈唑胺平均谷浓度（1.27 mg·L^-1）小于最低抑菌浓度,2例患者谷浓度变化较大（相差近10倍）,1例患者虽然药物谷值浓度（7.59 mg·L^-1）高于最低抑菌浓度,但感染持续存在,临床治疗结果为无效。结论 危重症感染患者应用利奈唑胺后血药浓度变化较大,需要通过治疗药物监测的方法制定个体化给药方案。     

HPLC-ELSD在肝微粒体中银杏萜内酯的测定及其代谢研究中的应用

 目的为研究银杏萜内酯的代谢作用机制和进一步开发利用,建立其体外代谢的HPLC-ELSD测定法。方法以Dia-monsil^TMODS-C₁₈为色谱柱;甲醇-水(37:63)为流动相,流速1.0mL·min^-1;蒸发光散射检测器(ELSD)检测:漂移管温度60℃,雾化气(N₂)压力0.25MPa。鼠肝微粒体孵育液中银杏萜内酯用乙醚提取,空气流下挥干乙醚,残渣用适量流动相溶解,取40μL进样,测定剩余银杏内酯A,B,C和白果内酯的含量。对鼠肝微粒体孵育液中银杏萜内酯的HPLC-ELSD进行方法学研究,并应用于银杏萜内酯的体外代谢研究。结果白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C分别在3.30～133.60,6.8～136.0,5.40～109.0和3.6～72.0mg·L^-1内呈现良好的线性关系,相关系数r分别为0.9936,0.9964,0.9959和0.9930(n=5)。测得定量限分别为3.30,6.80,5.40和3.60mg·L^-1(RSD<15%,n=3);检测限分别为12,32,20和16ng(S/N=3);方法回收率分别为85.9%～102.9%,85.9%～98.3%,88.6%～98.9%和85.4%～101.8%(n=5),日内、日间精密度小于10.5%。孵育液中其他成分不干扰银杏萜内酯的测定。结论本法简便、准确,可用于银杏萜内酯的体外代谢研究。     

土贝母组织培养的研究

目的:研究土贝母茎段、叶片外植体愈伤组织的诱导和培养方法及其与土贝母皂苷积累的关系。方法:在MS或B₅培养基上,试验不同种类、不同含量的植物生长物质及其组合对土贝母茎段和叶片愈伤组织诱导和增殖的影响。结果:茎段愈伤组织诱导的最佳培养基配方是MS附加2,4-D 2.0 mg.L^-1,NAA 0.5 mg.L^-1和BA 1.0mg.L^-1;叶片愈伤组织诱导的最佳培养基配方是MS附加2,4-D 0.5 mg.L^-1和NAA 2.0 mg.L^-1。愈伤组织在MS附加2,4-D 2.0 mg.L^-1,NAA 0.5 mg.L^-1和BA 1.0 mg.L^-1的培养基上积累土贝母皂苷的含量最高;在B5附加2,4-D2.0 mg.L^-1,NAA 0.5 mg.L^-1和BA 1.0 mg.L^-1的培养基上经多次继代培养后,可形成较为均一、稳定的愈伤组织系。结论:建立了土贝母茎段、叶片外植体愈伤组织的诱导和培养方法,为植物组织细胞培养生产土贝母皂苷提供实验依据。     

S(+)-盐酸氯胺酮在大鼠体内药动学研究

 目的S(+)-盐酸氯胺酮是盐酸氯胺酮右旋光学异构体,研究大鼠静脉注射给药后体内血浆药动学、组织分布、代谢及排泄特征,为临床应用提供参考依据。方法本实验采用LC-MS测定生物样品中S(+)-盐酸氯胺酮浓度。结果大鼠静脉注射不同剂量S(+)-盐酸氯胺酮(6.25,12.5,25mg·kg^-1)后,ρ_max及AUC与给药剂量呈正相关;体内分布以肾、肾上腺最高,脑、小肠、肌肉、胃、心脏等次之,肝、肺等组织水平最低。S(+)-盐酸氯胺酮静脉注射后经粪、尿、胆汁排泄,排泄量分别占给药量的0.007%,0.66%,和16%。S(+)-盐酸氯胺酮在大鼠体内可经CYP2E1,CYP3A和CYP2C同工酶代谢,氧化成去甲基代谢物和双键去甲基代谢物。结论研究S(+)-盐酸氯胺酮的血浆药动学、组织分布、代谢及排泄特征可为该药临床应用的安全性和有效性提供重要的参考依据。     

丹参酮ⅡA静脉乳剂在小鼠体内的药动学和组织分布研究

 目的考察丹参酮ⅡA静脉乳剂在小鼠体内的药动学和组织分布特征。方法血浆和组织匀浆液经沉淀蛋白,以乙腈-0.01mol·L^-1枸橼酸水溶液(78:22)为流动相,经Diamonsil^TM C₁₈(4.6mm×150mm,5μm)分离,检测波长为270nm,吉非罗奇为内标,进行色谱分析。结果小鼠iv丹参酮ⅡA静脉乳剂20mg·kg^-1后,药-时曲线符合二室模型,其主要药动学参数为:t_1/2β2.48h,V_d16.23L·kg^-1,CL 4.54L·h^-1·kg^-1,AUC_0-∞ 4.404mg·h·L^-1。组织分布结果表明,在15min时,肺脏浓度最高,其次是脑、心脏、脾脏,肝脏和肾脏最低,随后浓度下降迅速,在1.5～4.0h内长期保持低浓度。结论丹参酮ⅡA静脉乳剂体内分布迅速,组织分布广泛,肺中浓度最高,且能通过血脑屏障,与丹参酮ⅡA磺酸钠在体内的组织分布有差异。     

GC-MSn同时测定小鼠血浆中冰片和尼莫地平质量浓度

 目的建立测定小鼠血浆中冰片和尼莫地平的气相色谱-质谱(GC-MSn)定量分析方法。分析两药合用后尼莫地平在小鼠体内的药动学变化。方法血浆样品经乙酸乙酯提取,采用选择性离子抽提和二级MS/MS质谱分别监测冰片和尼莫地平的血药浓度。结果本法可同时测定血浆中2种相对分子质量差异较大的药物质量浓度,冰片在0.01～10 mg·L^-1,尼莫地平在0.01～0.5 mg·L^-1内,峰面积与其质量浓度呈良好的线性关系。最低检测限分别为5.0,2.5 mg·L^-1,日内RSD分别为4.6%～6.7%,2.5%～5.2%;日间RSD分别为2.3%～9.9%,5.1%～6.6%(n=5)。结论该方法灵敏,简便,准确,适用于冰片和尼莫地平配伍应用的药动学研究。尼莫地平加冰片合用的动力学研究表明,冰片可以改变尼莫地平在体内的分布过程。     

氟尿苷在大鼠子宫组织内的分布及药动学研究

 目的研究氟尿苷(FUDR)在大鼠血清及子宫组织内的分布、代谢特征并进一步探讨FUDR与氟尿嘧啶(5FU)转化关系。方法建立了大鼠血清和子宫组织中FUDR及5FU的HPLC测定方法。130只雌性Wistar大鼠随机分组，尾静脉恒速输注FUDR或5FU，并按照设计的时间点断头放血，采集血及子宫组织标本，测定各标本中的FUDR及5FU浓度。考察FUDR在大鼠体内的动力学特征及其与5FU的转化关系，以及FUDR与5FU在大鼠子宫组织的分布特征。结果在本实验的剂量下，FUDR在大鼠体内呈现线性代谢特征，而其代谢物5FU则符合非线性特征。静脉输注时，5FU具有较强的血液/子宫组织穿透能力，其子宫组织5FU浓度(2.19～5.87) μg·g^-1与血液浓度(4.52～5.41) mg·L^-1相当。而输注FUDR时，子宫组织内的FUDR浓度很低，代谢物5FU的浓度(2.53～5.11)μg·g^-1却与输注5FU时的相当，而此时血清5FU浓度(0.47～0.83) mg·L^-1却远低于输注5FU时的血清浓度。结论FUDR具有更强的子宫组织亲和力，静脉输注FUDR后子宫组织内其代谢物5FU的浓度较高。     

抱茎苦荬菜的组织培养及植株再生

目的:探讨苦荬菜组织培养和植株再生条件。方法:以苦荬菜叶片为外植体,应用正交设计方法,对愈伤组织的诱导和分化培养基进行优化筛选。结果:最佳的愈伤组织诱导培养基为MS+2,4-D 1.5 mg.L^-1+6-BA1.5 mg.L^-1+NAA1.0 mg.L^-1+IBA1.5 mg.L^-1+KT1.5 mg.L^-1,最佳的不定芽诱导培养基为MS+2,4-D 0.2 mg.L^-1+6-BA0.5 mg.L^-1+NAA 0.5 mg.L^-1+IBA 0.5 mg.L^-1+KT0.5 mg.L^-1,不定芽经附加IBA0.1 mg.L-1的1/4 MS培养基生根后移栽成活,获得再生植株。结论:建立了一套有效的苦荬菜组织培养再生体系。