SLC12A3 基因新突变致Gitelman 综合征一家系报告

目的探讨Gitelman综合征的基因诊断。方法回顾性分析1例Gitelman综合征患儿的临床资料,及患儿与其父母、姐姐的基因分析结果。结果患儿,男,6岁。因发热、低血钾入院。经检测发现SLC12A3基因位点EXON 21c.2522AG p.(Asp841Gly)杂合宽度和EXON16 c.1946CT p.(Thr649Met)杂合突变,确诊为Gitelman综合征。患儿母亲携带EXON21 c.2522AG p.(Asp841Gly)杂合,患儿父亲和姐姐携带EXON16 c.1946CT p.(Thr649Met)杂合突变。结论SLC12A3基因检测有助于Gitelman综合征诊断,新发现SLC12A3基因突变丰富了Gitelman综合征基因突变谱。     

UGT1A1 G71R 基因多态性对母乳性黄疸程度的影响

目的探讨葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1 G71R基因突变对晚发型母乳性黄疸患儿黄疸程度的影响。方法收集晚发型母乳性黄疸患儿56例,用套式PCR后限制性片段长度多态性分析(RFLP)确定UGT1A1 G71R基因型,通过全自动生化分析仪测定胆红素水平。结果UGT1A1 G71R突变纯合子5例,杂合子24例,野生型27例。UGT1A1 G71R等位基因频率为30.36%。UGT1A1 G71R纯合子或杂合子组(n=29)与UGT1A1G71R野生组(n=27)的胆红素水平分别为(237.85±31.92)μmol/L、(214.49±32.48)μmol/L,前者明显高于后者(t=2.7141,P=0.0089)。结论晚发型母乳性黄疸患儿如存在UGT1A1 G71R基因突变,临床上黄疸程度较重。     

新生儿芬兰型先天性肾病综合征1例基因突变类型

目的探讨芬兰型先天性肾病综合征(CNF)患儿的NPHS1基因突变类型。方法回顾分析1例CNF患儿的临床资料,以及患儿及其父母的NPHS1基因检测结果。结果男性新生儿,34周早产,出生后呼吸困难,出生第3天出现尿糖、尿蛋白、血尿,临床确诊为先天性肾病综合征。患儿NPHS1基因出现2个杂合突变:c.1699??C,p.(Cys567Arg);c.3523_3524de1TT,p.(Leu1175Valfs)。其父亲携带c.1699??C,p.(Cys567Arg)杂合突变,母亲携带c.3523_3524de1TT,p.(Leu1175Valfs)杂合突变。结论 NPHS1基因的c.1699??C,p.(Cys567Arg);c.3523_3524de1TT,p.(Leu1175Valfs)突变可能引起CNF,其中c.1 699??C,p.(Cys567Arg)国内外未见报道。     

基因诊断Gilbert综合征1例并文献复习

目的总结分析Gilbert综合征(GS)患儿临床特征及基因突变热点区域,为GS患者的基因诊断提供参考。方法收集中国医科大学附属第一医院儿科收治的1例自幼反复黄疸患儿临床资料,总结患儿的临床表现和检查,结合基因检测结果,临床确诊。对以往报道基因检测结果进行文献复习。结果患儿反复黄疸15年,症状、体征轻微,排除溶血性因素,以间接胆红素升高为主,饥饿试验阳性,临床诊断GS。基因检测检测到受检者存在UGT1A1 1个错义复合杂合突变:位于第1外显子的c.211GA(p.Gly71Arg),位于第4外显子的c.1091CT(p.Pro364Leu),其中前者来源于母亲,后者来源于父亲,两个突变既往均有报道,但是作为复合杂合突变尚未有报道。结论对于临床症状、体征轻微,以间接胆红素升高为主的黄疸患者,应完善饥饿试验及黄疸相关疾病基因检测,UGT1A1基因突变的检测有助于GS的诊断及鉴别诊断。     

SLC4A1 复合杂合突变致遗传性球形红细胞增多症并远端肾小管酸中毒1 例报告并文献复习

目的分析SLC4A1复合杂合突变致遗传性球形红细胞增多症(HS)并远端肾小管酸中毒(dRTA)的临床表型与基因变异的关系。方法回顾分析1例确诊HS合并dRTA患儿的临床资料,以及患儿及父母外周血全外显子测序及Sanger验证结果。结果男性患儿,1岁7个月,主要临床表现为输血依赖性球形红细胞增多、代谢性酸中毒、低钾血症及生长发育迟缓。检测到患儿SLC4A1 基因2个已报道的错义变异c.2102GA p.(Gly701Asp),c.1988TC p.(Met663Thr),分别来源于父母。结论经基因检测确诊由SLC4A1复合杂合变异所致的遗传型HS合并dRTA,符合常染色体隐性遗传。     

多脏器型假性醛固酮减少症Ⅰ型1例并文献复习

摘要目的：报告1例SCNN1A基因杂合突变所致的多脏器型假性醛固酮减少症Ⅰ型(PHAⅠ),为PHAⅠ患儿的早期诊断、治疗等提供依据。方法：总结患儿的临床表型、实验室检查、基因测序结果和诊治经过,并对多脏器型PHAⅠ行文献复习。结果患儿男,17 d,因“发现电解质紊乱6 d”入院,主要表现为低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒。经补钠、氢化可的松和胰岛素等治疗效果不理想。核心家系全外显子检测发现SCNN1A复合杂合变异c.1439+1G>C和c.104delC(p.P35LfsTer14)。c.1439+1G>C源于患儿父亲,是人类基因突变数据库（HGMD）已报道的多脏器型PHAⅠ型的致病突变;c.104delC(p.P35LfsTer14)源于患儿母亲,系新发现的突变。明确诊断多脏器型PHAⅠ后拟予口服降钾树脂治疗,患儿家属放弃治疗,出院后第4 d患儿死亡。检索Pubmed、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库,检索时间从建库至2017年9月4日,14篇文献（13篇英文,1篇中文）共报告33例多脏器型PHAⅠ型患儿,与本文1例合并后共34例。34例均有肾脏表现。除3例SCNN1A纯合突变及1例SCNN1G杂合突变在病程及随访中未提及肾外表现外,余病例均报道累及肾外其他系统,其中脱水样改变和累及呼吸道最常见,发育迟缓和消化道次之。4例死于高血钾所致心脏骤停,均为SCNN1A突变,除本文报告的1例为杂合突变外均为纯合突变。 结论：顽固性高钾血症、低钠血症和代谢性酸中毒需考虑PHA,基因测序可协助诊断。     

克纳综合征Ⅰ型1 例报告

目的探讨克纳综合征的病因、诊断、治疗。方法回顾性分析1例克纳综合征患儿的临床资料。结果患儿,男,3个月,因黄疸入院,患儿血清总胆红素波动于450.1~479.3μmol/L之间,以非结合胆红素为主,光疗效果欠佳,临床高度怀疑克纳综合征Ⅰ型;经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphoglucuronyl transferase,UGT)1A1基因检测Exon1位点插入突变,确诊克纳综合征Ⅰ型。患儿于肝脏移植过程中死亡。结论克纳综合征由UGT1A1基因突变使其酶活性完全或部分丧失而导致的遗传性胆红素代谢障碍性疾病,诊断主要是根据临床表现、实验室检查及UGT1A1基因检测,肝移植手术可根治此病,基因治疗则是最终治愈的理想方法。     

疑似脊髓性肌萎缩症患儿338例的运动神经元存活基因分析

目的 研究儿童脊髓性肌萎缩症(SMA)运动神经元存活基因SMN1缺失和诊断的意义.方法 根据国际诊断标准、病例随访和基因分析结果对338例疑似SMA的患儿进行诊断和分型.应用PCR-酶切方法分析患儿SMN1基因外显子7和外显子8的纯合缺失.应用等位基因特异PCR结合变性高效液相色谱分析(DHPLC)方法分析患儿的SMN1基因拷贝数,确定杂合缺失.结果 (1)确诊SMA 267例,其中Ⅰ型143例,Ⅱ型82例,Ⅲ型42例,分别占53.6%、30.7%和15.7%.(2)267例SMA患儿的SMN1基因缺失分析显示:SMN1基因外显子7和8均纯合缺失为183例,占68.5%(183/267),仅外显子7纯合缺失,外显子8不缺失为34例,占12.7%(34/267),外显子7杂合缺失为33例,占12.4%(33/267),非缺失为17例,占6.4%(17/267),未见SMN1基因外显子8的单独缺失.(3)Ⅰ型和Ⅱ型SMN1基因缺失率相近.Ⅲ型SMN1基因纯合缺失率较低于Ⅰ型和Ⅱ型,杂合缺失率较高于Ⅰ型和Ⅱ型.结论 (1)我国儿童SMA的SMN1基因纯合缺失和杂合缺失频率提示,SMN1基因突变存在种族异质性,SMN1基因内微小突变需要研究.(2)SMN1基因诊断具有特异性和无创性,80%SMA患儿通过SMN1基因纯合缺失分析得到诊断.(3)Ⅲ型SMA的临床诊断和基因分析需要进一步研究.     

PRODH基因变异致高脯氨酸血症Ⅰ型2例

2例男性高脯氨酸血症Ⅰ型患儿, 起病年龄分别为1日龄和3月龄。例1主要表现为呼吸困难、先天性心脏病、低钙血症等;例2主要表现为斜颈、语言障碍、学习技能发育障碍。2例患儿血串联质谱检测均显示血脯氨酸浓度显著增高, 基因检测结果显示例1 PRODH基因存在c.1691G>A(p. Arg564His)和疑似6～7号外显子杂合缺失, 实时定量PCR检测证实6号外显子杂合缺失;例2 PRODH基因存在c.1322T>C(p.Leu441Pro)纯合变异。血串联质谱检测结合基因检测可对疾病进行明确诊断。     

易感基因-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶TATA盒突变与高胆红素血症及不随意运动型脑性瘫痪的相关性

目的探讨易感基因-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT1A1)TATA盒的突变与高胆红素血症及不随意运动型脑性瘫痪(脑瘫)发病的相关性,为不随意运动型脑瘫的治疗提供理论根据。方法选取不随意运动型脑瘫41例(A组),高胆红素血症38例(B组),健康对照36例(C组)。分别抽取患儿及健康新生儿外周静脉血2mL,参照试剂盒说明分别提取其基因组DNA。应用聚合酶链反应(PCR)扩增UGT1A1基因,设计UGT1A1基因启动子TATA盒、引物序列,产物片段长度528bp。PCR产物纯化后直接测序找出相应的突变点。结果3组儿童孕龄、体质量、性别及喂养方式均无统计学差异(Pa>0.05);3组基因型分布有统计学差异(P<0.01)。A组41例患儿杂合子A(TA)6TAA/A(TA)7TAA型基因突变占36.6%,B组38例患儿(TA)6/7占15.8%,C组儿童无;而纯合子A(TA)7TAA/A(TA)7TAA型基因突变,A组占2.4%,B、C组均无;A组、B组基因型突变率明显高于C组,A组高于B组。结论易感基因-UGT1A1TATA盒突变与高胆红素血症及不随意运动型脑瘫具有明显相关。     

IFNGR1基因突变致分枝杆菌易感性疾病2例病例报告

目的：探讨IFNGR1基因突变致分枝杆菌易感性疾病（MSMD）的临床特征。方法：总结2例IFNGR1基因突变MSMD患儿的临床特征,ELISA方法检测干扰素-γ（IFN-γ）释放功能,流式细胞术检测IFNGR1蛋白表达,Sanger测序方法分析IFNGR1基因突变。结果：①2例患儿均生后3月龄内出现卡介苗病,以卡介苗接种侧腋下淋巴结肿大为初始表现,并逐渐播散累及肺部、肠道、中枢和骨髓。确诊年龄分别为4岁和6岁。常规免疫功能（淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、中性粒细胞呼吸爆发功能和补体）评估未见缺陷。②2例患儿的IFN-γ释放能力明显低下、IFNGR1蛋白表达均低于正常。③1例存在c.665 G>A（p.G219R）纯合突变,其父母均为c.665 G>A（p.G219R）杂合突变;1例存在c.665 G>A（p.G219R）和c.310 C>A（p.A104N）复合杂合突变,分别遗传自患儿母亲［c.665 G>A（p.G219R）杂合突变］及父亲［c.310 C>A（p.A104N）杂合突变］。其中1例患儿的突变为新发突变,既往无文献报道。④2例患儿在确诊前抗痨治疗效果不佳,确诊后加用IFN-γ,卡介苗感染得到控制,未见其他不良反应。结论：IFNGR1基因突变可导致MSMD。卡介苗病患儿常规免疫评估无缺陷时,需考虑该病可能,相关蛋白检测、IFN-γ释放实验和基因分析有助于诊断。IFN-γ治疗有一定疗效。     

戊二酸血症Ⅰ型患儿家系基因变异检测及产前诊断

目的确定戊二酸血症Ⅰ型家系的致病基因,以提供遗传咨询和产前诊断。方法应用Ion Torrent半导体测序技术检测1例戊二酸血症Ⅰ型患儿戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因,筛选致病变异,并对患儿双亲以Sanger测序验证。患儿母亲再孕18周时行羊膜腔穿刺术取羊水胎儿细胞检测GCDH基因。结果男性患儿,4岁,GCDH基因(NM_000159)存在致病变异c.395GA(p.R132Q)杂合突变,来自父亲;c.769CT(p.R257W)杂合突变,来自母亲。患儿母亲羊水标本基因检测显示胎儿GCDH基因c.395位点和c.769均未发生变异,新生儿血串联质谱检测及生长发育情况均无异常。结论成功确定一个戊二酸血症Ⅰ型家系的GCDH基因致病突变位点,并为患儿母亲提供了产前分子遗传学诊断。     

婴儿失盐综合征4例病因分析及基因诊断应用价值探讨

目的 探讨婴儿失盐综合征的病因及基因检测在病因诊断中的应用价值。方法　收集2010-2014年上海交通大学附属上海儿童医学中心收治的4例表现为低钠高钾血症的失盐综合征患儿的临床资料、治疗随访情况,并采集该4例患儿及其父母的DNA进行基因检测。结果　4例患儿存在不同程度的失盐。通过基因检测,明确了其存在不同的致病基因突变：分别为CYP21A2基因存在剪接位点变异c.293-13A＞G（杂合）,小的重复c. 923dupT,p.Leu308Phefs*6（杂合）; DAX1 基因存在小的缺失c.1334delC, p.Ala445Valfs*17（半合子）; SCNN1A基因存在小的缺失c.del1311G, p.Arg438Glyfs*43（杂合）, 剪接位点变异c.1439+1G＞C（杂合）; CYP11B2基因存在剪接位点变异c.240-1G＞A（杂合）, 无义变异c.1009C＞T, p.Gln337*（杂合）。结合临床表现, 分别诊断为： 先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症）; 先天性肾上腺发育不良; 假性醛固酮减少症I型; 醛固酮减少症。结论　婴儿失盐综合征病因复杂,容易误诊,基因检测有助于早期明确诊断,进行针对性治疗。     

ATP1A3 基因突变致儿童交替性偏瘫2 例报告并文献复习

目的 探讨儿童交替性偏瘫的临床表现、基因诊断及治疗方法。方法 回顾性分析2例交替性偏瘫患儿的临床资料,并进行相关文献复习。结果 2例患儿均为女性,分别于4月龄、6月龄起病,1例的首发症状为交替性偏瘫,另1例的首发症状为惊厥,并于病程第2年出现交替性偏瘫。ATP1A3基因测序显示,2例患儿分别存在c.2401GA(p.D801N)和c.2731GC(p.A911P)杂合错义突变,后者在人类基因突变数据库(HGMD)专业版中尚未见报道。结论 对临床诊断交替性偏瘫的患儿,建议行ATP1A3基因筛查,有助于确诊及遗传咨询。     

一个Gilbert综合征家系UGT1A1基因突变报告

目的通过对一个Gilbert综合征遗传家系UGT1A1基因突变位点的检测,明确该家系的基因遗传特点。方法提取先证者及其4名家系成员基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)扩增尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1基因的5个外显子、启动子及苯巴比妥增强原件,以琼脂糖凝胶电泳鉴定PCR产物,纯化后直接测序鉴定。同时检测生化指标。结果先证者UGT1A1基因1号外显子第211位的鸟嘌呤(G)突变为腺嘌呤(A),为Gly71Arg纯合突变。其父、兄、祖母均存在Gly71Arg纯合突变,其母为杂合突变。血液生化检测结果证实基因型与表型一致。结论该家系的分子遗传学特征为UGT1A1基因第1外显子Gly71Arg突变。     

RELN基因变异相关小脑发育不全二例

2例主诉为"语言障碍,智力发育迟缓"的患儿就诊于遗传与产前诊断中心,结合患儿的特殊面容、临床表现、影像学检查及分子遗传学结果,诊断为小脑发育不全。2例患儿分别存在RELN基因c.3712A>C(p.Asn1238His)和c.8051G>A(p.Arg2684His)复合杂合变异;c.3712A>C(p.Asn1238His)和c.6553A>T(p.Met2185Leu)复合杂合变异。     

远端肾小管酸中毒患儿基因型及临床表型的相关性分析

目的对确诊的6例原发性远端肾小管酸中毒(dRTA)的病例行基因型及临床表型的相关性分析。方法对2017年11月至2019年8月确诊于华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院的6例dRTA患儿行病史资料采集及相关辅助检查,评估其生长发育情况,留取静脉全血进行Trio全外显子高通量测序,经全谱遗传病精准诊断云平台系统分析筛选和数据分析,对可疑突变进行Sanger测序验证,后应用蛋白预测软件进行蛋白功能预测。结果6例患儿的临床症状、体征和辅助检查均符合dRTA的诊断,均表现为生长发育落后,1例患儿出现X型腿,1例患儿出现骨质疏松。辅助检查均提示低钾血症、代谢性酸中毒、碱性尿,3例患儿出现肾脏钙质沉着,2例患儿出现肾脏结石,所有患儿的父母亲均无临床表型。1例患儿为SLC4A1基因纯合突变[c.2102(exon17)G>A,p.G701D],为既往报道的常染色体隐性遗传高频突变位点,该患儿同时合并dRTA及溶血性贫血;3例为SLC4A1基因杂合突变,均为De novo突变[c.1766(exon14)G>A,p.R589H,c.1765(exon14)C>T,p.R589C],为既往报道的常染色体显性遗传高频突变位点,确诊年龄与肾脏影像学异常存在相关性。1例为ATP6V1B1基因复合杂合突变[c.806(exon9)C>T,p.P269L;c.1153(exon12)C>A,p.P385T],均为未见文献报道的新突变位点。1例为ATP6V0A4基因纯合无义突变[c.1899C>A,p.Y633X,208],为未见文献报道的新突变位点。结论SLC4A1、ATP6V1B1、ATP6V0A4是目前已明确的dRTA的主要致病基因,其突变特点及遗传方式与临床表型相关。基因检测可以对可疑的dRTA患者行早期分子诊断,有助于临床表型的筛查及个体化治疗。     

芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症2例报告及文献复习

目的报道芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症(AADCD)患儿的临床表现及基因特征。方法分析2例AADCD患儿的临床资料及基因结果,并复习相关文献。结果 2例女性患儿,均为新生儿期起病,表现为喂养困难、运动发育落后、眼球震颤、痉挛发作。2例患儿均于1岁余行基因检测,发现DDC基因第13外显子的杂合突变c.1234CT,例1来源于母亲,例2来源于父亲;同时例1和例2也均携带新的杂合突变c.170 A G(p.I57T)和c.179 T C(p.V60A),临床意义不明。结论 2例AADCD患儿均有典型临床表现,早期基因检测识别确诊有助于改善预后。     

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病一家系MLC1基因突变分析

收集伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)先证者及其父母的临床资料,采用聚合酶链反应和DNA 直接测序法进行MLC1 基因突变检测。患儿临床表现为运动发育迟缓、巨颅,头颅MRI 扫描显示弥漫性脑白质肿胀,伴双侧额顶部皮层下囊肿。基因测序结果发现患儿携带MLC1 基因2 个杂合突变:第3 外显子的错义突变c.217G>A(p.Gly73Arg)和第9 内含子的剪接位点突变c.772-1G>C in IVS9-1。患儿的父母均为c.772-1G>C in IVS9-1 杂合突变携带者,无临床症状。可推测患儿c.772-1G>C in IVS9-1 突变来源于父母;c.217G>A(p.Gly73Arg)为新生突变,为国内外首次报道。     

一例罕见 CFTR基因突变致儿童遗传性胰腺炎的临床与遗传学分析

目的探讨1例与CFTR基因有关的儿童遗传性胰腺炎的临床及遗传学特点。方法回顾总结山东第一医科大学附属省立医院收治的1例与CFTR基因有关的遗传性胰腺炎患儿的临床特点, 应用全外显子测序技术对患儿及其父母、姐姐进行基因测序, 用生物信息学软件预测其危害性, 并通过蛋白质结构模拟分析其影响。结果全外显子测序发现与疾病高度相关的CFTR基因变异。在位点c.3406G>A(p.A1136T)及c.650G>A(p.E217G)患儿、其父亲、姐姐为杂合变异, 其母亲无变异;在位点c.3209G>A(p.R1070Q)患儿、其母亲、姐姐为杂合变异, 其父亲无变异。蛋白结构预测软件分析, 基因突变位点导致了蛋白结构相应位置的氢键及空间构象改变。结论对反复发作的胰腺炎, 需警惕遗传性胰腺炎的可能, 基因测序是可靠的检测方法。