肝移植中他克莫司的血药浓度与多药耐药基因多态性的关系

目的探讨肝移植术后患者的多药耐药基因（MDR1）C3435T、G2677T／A和C1236T位点的基因多态性对他克莫司（F1〈506）血药浓度的影响。方法使用荧光偏振免疫分析法（AxSYM）测定42例肝移植患者在术后1周和1个月时FK506的血药浓度,使用等位基因特异扩增法（ASA-PCR）对患者进行MDR1基因分型,比较不同基因型之间FK506的浓度／剂量比的差异。结果在42例患者中,C3435T中CC型16例（38．1％）,CT型23例（54．8％）,TT型3例（7．1％）;G2677T／A中CA;型4例（9．5％）,GT型13例（31．O％）,TT型8例（19．0％）,GA型7例（16．7％）,AT型10例（23．8％）;C1236T中CC型6例（14．3％）,CT型19例（45．2％）,TT型17例（40．5％）。根据移植术后第1周和第1个月的记录,在C1236T中CC型患者的浓度／剂量比小于CT型和TT型,且差异有统计学意义（P〈0．05）。在C3435T和G2677T／A中不同基因型之间的浓度／剂量比的差异无统计学意义（P〉0．05）。结论在肝移植患者中MDR1多态性与FK506血药浓度具有相关性,C1236TCC型患者拟取得相似的血药浓度要比CT型和TT型患者服用更高剂量的FK506。     

多药耐药基因多态性对利培酮及9-羟基利培酮稳态血药浓度的影响

多药耐药基因(MDR1)是跨膜转运体P-糖蛋白(P-gp)的编码基因。胃肠道和血脑屏障等组织中的P-gp可以将包括药物在内的外源性底物排出细胞,影响P-gp底物药物的吸收和分布。MDR1基因多态性会影响P-gp表达和活性,进而影响底物药物的血药浓度和临床疗效,非典型性抗精神药物利培酮及代谢物9-羟基利培酮都是P-gp底物,MDR1基因多态性与这类药物的血药浓度和临床疗效可能相关。     

多药耐药基因的单核苷酸多态性研究进展

多药耐药基因(mdr1)是ABC运输系统的重要一员,在药物代谢处理中有重要作用,在多基因疾病的诊断及治疗方面有广阔的应用前景。目前,已经发现mdr1有28个单核苷酸多态性(SNP)位点,其中7个SNP发生在内含子,11个SNP导致了氨基酸的变化。C3435T寂静突变影响了mdr1在十二指肠中的表达与P-糖蛋白的功能,由此可以改变一些药物的代谢。SNP与种族关系密切,年龄对SNP影响不大,C3435T及G2677T/A位点间有连锁关系。     

多药耐药基因MDR1多态性的研究进展

MDR1所编码的P-糖蛋白是ABC蛋白家族成员之一,它在体内药物的转运和处置中发挥着重要作用。本文就近几年有关MDR1基因多态性对P-糖蛋白在组织中表达的影响、以及MDR1多态性对药物处置、临床疗效以及疾病风险等影响进行综述。     

精神分裂症患者的多药耐药基因多态性与利培酮的疗效及不良反应的相关性

目的观察中国汉族精神分裂症患者多药耐药基因多态性与利培酮临床疗效和不良反应的相关性。方法入选192例符合DSM-IV精神分裂症诊断的患者,给予利培酮每天2～6 mg,治疗8周。在治疗基线、第4,8周,用阳性与阴性症状量表(PANSS)评估临床疗效。用聚合酶链式反应(PCR)和限制酶切法,检测患者rs1045642和rs2235048的基因多态性。不良反应观察指标为锥体外系不良反应(EPS)发生率、各实验室检查值的变化。结果 PANSS减分率在rs1045642和rs2235048不同基因型及等位基因间分布差异无统计学意义(P>0.05);药物不良反应和EPS的发生率在各基因型和等位基因间差异无统计学意义(P>0.05)。结论多药耐药基因rs1045642和rs2235048的基因多态性与利培酮的疗效和安全性可能无关联。     

多药耐药基因多态性和单倍体对肾移植患者他克莫司血药浓度的影响

目的 研究多药耐药基因(MDR1)单核苷酸多态性及单倍体对中国汉族肾脏移植人群术后稳定期与他克莫司(免疫抑制剂)血药浓度的关系.方法 用基质辅助激光吸收电离子化-飞行时间质谱技术,分析63例肾移植患者的MDR1 exon12 C1236T、exon 21 G2677T/A、exon 26 C3435T的基因型,结合其口服他克莫司12 h后血药浓度,判断两者是否存在关联.结果 MDR1 C3435T基因多态性与他克莫司血药浓度/(剂量×体表面积)具有相关性,比值由小到大顺序:野生型纯合子＜杂合子＜突变型纯合子,差异具有统计学意义(P＜0.05).MDR1 C1236T、G2677T/A及单倍体型各组之间比较均无明显差异.结论 中国汉族肾移植患者稳定期,MDR1 C3435T与他克莫司血药浓度的个体差异具有相关性.     

多药耐药基因1甲基化与多药耐药及逆转的研究进展

近年来,新的化疗药物应用于肿瘤的临床治疗,大大提高了化疗疗效。然而,对大多数的肿瘤患者来说,化疗仍然是一种姑息的治疗方法。肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的多药耐药性（MDR）严重地影响了化疗的有效率。其中对于由多药耐药基因1（mdrl）基因编码的P-糖蛋白（P-gp）介导的MDR研究最早也较多。mdrl基因的过表达是肿瘤预后的不良因素之一,它参与了大多数肿瘤的耐药机制。     

药物代谢酶CYP3A和多药耐药基因在中国肾移植人群的遗传多态性

目的 建立基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术(MASS ARRAY)测定中国肾移植人群的CYP3A5*3、CYP3AP1和多药耐药基因(MDR1)的多态性.方法 用MASS ARRAY技术对60例中国肾移植人群的CYP3AS*3、CY3AP1和MDR1位点进行基因分型.结果 CYP3A5*I等位基因占25.9%,*3等位基因占74.1%,CYP3AP1 A等位基因占26.7%,G等位基因占73.3%,MDR1 C1236T、G2677T/A、C3435T个体突变频率分别为65.6%、38.3%、36.6%.结论 中国肾移植人群中CYP3A5*3、CYP3AP1和MDR1位点存在遗传多态性,影响不同个体药物代谢酶活性和药物代谢.     

P-糖蛋白与肿瘤多药耐药的关系及环孢素对肿瘤耐药的逆转

综述和分析了P-糖蛋白与肿瘤多药耐药的关系，包括P一糖蛋白的结构，作用机制，在正常组织和肿瘤中的表达等。并叙述了环孢素及其结构类似物对肿瘤多药耐药的逆转。     

反相HPLC法测定全血中环孢素A的血药浓度

目的 :建立一种用反相HPLC法测定全血中环孢素A的血药浓度的分析方法。方法 :反相HPLC ,YWG -C18 柱 ,流动相为乙腈 -甲醇 -异丙醇 -水 (57∶24∶1∶18) ,流速 :1 0ml/min ,柱温 :71℃ ,检测波长212nm。结果 :环孢素A浓度在40 2μg/L～1286 4μg/L范围内有良好的线性关系 ,相关系数r=0 997。平均回收率为98 04 % ,RSD为0 6 % ,n=9。日内差RSD≤5 4 %(n=5) ,日间差RSD≤6 2 % (n=5)。结论 :此法简便、稳定 ,可应用于移植病人的CsA血药浓度监测。     

联苯双酯对肾移植患者环孢素血药浓度的影响

目的 观察肾移植术后环孢素(CaA)与联苯双酯滴丸(BFD)合用时对CsA血药浓度的影响.方法 肾移植术后(30±15)d,肝损伤患者40例,常规使用CaA 麦考酚吗乙酯(MMF) 泼尼松(Pred)抗排斥.当患者出现肝功能受损时开始服用BFD,首剂量为45 mg·d-1.待肝功能正常后,BFD进行梯度减药(由45 mg·d-1减至4.5 mg·d-1),减药间隔时间为15 d.BFD用药期间,CaA用量(6.5±1.0)ms·kg-1·d-1不变.肾移植患者在保肝治疗前,每次更改BFD用药方案前及停BFD 15 d后测定CsA血药浓度,并行尿常规及肝、肾功能检测.结果 40例肾移植患者保肝治疗前CsA血药浓度为(312.6±13)μg·L-1,服BFD首次剂量15 d后,CsA药浓度降至(158.3±14)μg·L-1;经1～4次递减BFD后,CsA血药浓度分别为(161.2±13)、(188.1±16)、(204.1±15)、(221.7±11)μg·L-1;停服BFD 15 d后CsA血药浓度为(258.4±13)μg·L-1.总胆红素(TB)由(30±5.0)μmol·L-1降至(17±3.0)μmol·L-1,丙氨酸氨基转移酶(ALT)由(100±50)U·L-1降至(30±10)U·L-1,尿量、尿常规、肾功能无明显变化.结论 CsA与BFD合用,可导致CsA血药浓度下降.临床用药需注意监测,及时调整用药剂量,避免浓度过低,导致严重的移植肾排斥.     

肾移植受者环孢素血药浓度监测频度及其临床意义

目的:研究肾移植术后患者环抱素(CsA)血药浓度监测频度的临床意义。方法:对24例肾移植术后患者296次CsA血药浓度监测进行回顾性分析,分2组:规律组15例201次规律性监测;非规律组9例95次因各种原因不能定期监测。比较2组CsA血药浓度统计学变异系数(CV)的差异及排斥反应组与非排斥反应组CsA血药浓度CV的差异。结果:规律组CsA血药浓度CV小于非规律组(P<0.05);非排斥组CsA血药浓度CV小于排斥组(P<0.05)。结论:规律性CsA血药浓度比非规律性监测平稳;排斥反应的发生率与CsA血药浓度的CV呈正相关。     

肾移植术后环孢素血药浓度监测指标的探讨

目的探讨肾移植受者环孢素(CsA)满意的血药浓度监测指标。方法采用荧光偏振免疫(FPIA)法,对136例肾移植受者进行全血中CsA谷浓度(ρ0)及服药后2 h血药浓度(ρ2)监测,并对数据进行归纳分析。结果肾移植术后2 a内ρ0均值为(221.54±100.41)μg.L-1,ρ2均值为(963.91±379.43)μg.L-1,ρ0 ρ2均值为(1 185.44±433.14)μg.L-1,ρ2/ρ0均值为(4.80±2.29)。结论ρ0 ρ2和ρ2/ρ0作为CsA血药浓度监测指标,能更全面反映CsA体内药物暴露情况和监测CsA肝肾毒性,作为环孢素A血药浓度监测指标是合理的。     

5 a以上肾移植患者环孢素血药浓度监测的临床分析

目的分析带肾存活5a以上肾移植患者环孢素（CsA）gn药浓度监测的临床意义。方法采用荧光偏振免疫法（mA）测定112例肾移植患者2530例次CsA血药浓度，并对其术后时间、性别、免疫抑制方案、CsA谷浓度（c0）、服药后2h血药浓度（c2）等进行统计分析。结果血药浓度随术后时间的延长而逐渐下降，且个体差异较大；男女2组血药浓度差异未见有明显统计学意义（P〉0.05）；2种免疫抑制方案中，CsA的用药剂量与血药浓度差异分别呈明显统计学意义（P〈0.05）。结论监测CsA血药浓度，可防止免疫过度、不足和药物毒性，从而提高移植肾的长期存活率。     

HPLC法测定63名肾移植患者环孢素的全血浓度

目的建立测定全血中环孢素(CsA)浓度的HPLC方法。方法全血样品1 mL,乙醚提取,正己烷洗涤去干扰后采用Diamomil C_(18)柱(200 mm×4.6 mm,5μm)分离;流动相为乙腈-甲醇-水-异丙醇(58:24:17:1,V/V);流速1.0 mL·min~(=1);柱温65℃;检测波长210 nm;环孢素D为内标。结果CsA全血质量浓度为50～2 500μg·L~(-1)时线性关系良好(r=0.995 1)。方法回收率91.43%～96.48%,萃取回收率75.87%～84.96%,日内RSD<6.65%(n=5)。日间RSD<7.86%(n=5)。结论本方法较简便,准确可靠,可用于CsA药动学研究。     

急性移植物抗宿主病细胞因子基因多态性与环孢素A血药浓度的相关性研究

目的：探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中急性移植物抗宿主病细胞因子基因多态性与环孢素A的关系。方法：选取2014年1月至2015年12月行allo-HSCT受者32例作为研究对象,采用聚合酶链式反应（PCR）联合基因测序法检测目的基因特殊SNP位点基因分型,测定术后早期出现aGVHD的重要时期CsA的血药浓度,观察受者术后出现aGVHD的情况,比较TGF-β1+869（C/T）不同基因分型CsA血药浓度的差异,分析TGF-β1+869（C/T）基因多态性与CsA的关系及对aGVHD的影响。结果：本组32例患者的TGF-β+869基因多态性研究结果为16例C/C基因型占50.00%,9例T/T基因型占28.12%,7例C/T基因型占21.88%;C/T型患者中的4例出现重度aGVHD占57.14%,发生率与C/C型、T/T型患者比较有显著性差异（P<0.01）。3种基因型患者的CsA血药谷浓度均能达到200~300 μg·L^-1的目标值,比较3种基因型患者的CsA血谷浓度,C/T型及T/T型患者均高于C/C型患者（P<0.01）。结论：本组患者发生重度aGVHD与CsA血药浓度无明显相关性,TGF-β1+869基因型为C/T杂合子的allo-HSCT受者预防GVHD应调整免疫抑制方案,加用霉酚酸酯或使用其它免疫抑制剂以减少重度aGVHD发生。     

精氨酸、尼莫地平、细胞生长肽对环孢素毒性及其血药浓度的影响

目的：探讨精氨酸、尼莫地平、细胞生长肽(bFGF)对环孢素的肝、肾、睾丸毒性的防护作用和对体内药物浓度的影响。方法：雄性大鼠给予环孢素后，再分别给予精氨酸、尼莫地平和bFGF，测定大鼠环孢素浓度、细胞凋亡指数、血清谷丙转氨酶(ALT)、肌肝(Cr)、生精功能等。结果：精氨酸明显升高大鼠血中环孢素浓度，尼莫地平和bFGF则降低环孢素浓度。精氨酸、尼莫地平和bFGF具有明显降低肝、肾、睾丸细胞凋亡指数、血清ALT和Cr，以及减轻精子发生障碍的作用。结论：精氨酸、尼莫地平、bFGF可影响血中环孢素浓度，并减轻环孢素引起肝、肾、睾丸的毒性，而以精氨酸的作用较明显。     

MDR1 C1236T和G2677T/A基因多态性对肾移植受者他克莫司血药浓度影响的Meta分析

目的：系统评价多药耐药基因1（MDR1）C1236T和G2677T/A多态性对肾移植受者他克莫司（FK506）血药浓度的影响,为临床个体化应用FK506提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI数据库和万方数据库,检索时限均为建库起至2020年11月。收集MDR1（C1236T,G2677T/A）基因多态性对肾移植受者FK506血药浓度影响的研究,用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入12篇（中文5篇,英文7篇）相关研究,共计1 083例患者。其中,涉及C1236T的研究为9项,涉及G2677T/A的研究为10项。Meta分析结果显示：MDR1 C1236T基因型方面：MDR1 C1236T基因中CC型患者与CT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝2.18,95% CI （-2.84,7.19）,P=0.40];MDR1 C1236T基因中CC型患者与TT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝6.02,95% CI （-4.12,16.17）,P=0.24];MDR1 C1236T基因中CT型患者与TT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝-0.13,95% CI （-7.71,7.44）,P=0.97]。MDR1 G2677T/A基因型方面：MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于GA+GT型[SMD＝-6.91,95% CI （-12.39,-1.42）,P=0.01],亚组分析结果显示：术后12月[SMD＝-18.62,95% CI （-23.41,-13.82）,P<0.000 01],MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于GA+GT型;MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于TT+TA+AA[SMD＝-9.15,95% CI （-16.68,-1.61）,P=0.02],亚组分析结果显示：术后12月[SMD＝-19.81,95% CI （-39.29,-0.32）,P=0.05],MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于TT+TA+AA;MDR1 G2677T/A基因中GA+GT型患者FK506血药浓度/校正剂量值与TT+TA+AA型比较,差异无统计学意义[SMD＝-4.56,95% CI （-9.32,0.19）,P=0.06]。结论：MDR1G2677T/A基因多态性与FK506血药浓度/校正剂量值有一定的相关性,且GA+GT或者TT+TA+AA型>GG型,而MDR1 C1236T基因多态性与肾移植受者FK506血药浓度/校正剂量值无相关性。     

造血干细胞移植中环孢素血药浓度与其不良反应的相关性研究

目的：介绍环孢素在造血干细胞移植中的应用，研究其血药浓度和药品不良反应（ADR）的相关性。方法：收集23例造血干细胞移植患者使用环孢素后的临床资料，采用荧光偏振免疫法测定环孢素血药浓度，分析其血药浓度和临床表现、生化指标之间的关系。结果：谷浓度（c0）在150-300μg／L范围内未发生排异现象，且肝、肾毒性较小．ADR与血药浓度呈相关性。服药后2h血药浓度（c2）在600-1200μg／L范围内无排异反应发生，但血药浓度与ADR的发生率无相关性。结论：c0在150-300μg／L范围内，环孢素有较好的抗排异效果，且ADR发生率低。监测印对环孢素的安全用药具有重要意义。