利福平增加异烟肼肝毒性的机制探讨

目的 探讨利福平增加异烟肼肝毒性的机制。方法 分别测定异烟肼组、利福平组和联合用药组小鼠的血清谷丙转氨酶（ＧＰＴ）、肝指数、肝匀浆丙一醛（ＭＤＡ）含量、肝微粒体Ｐ４５０和线粒体Ｃａ＾２＋ＡＴＰ酶活性,及肝病理检查,结果与对照组或实验组之间进行比较。结果 异烟肼和利福平联合用药组的ＭＤＡ、ＧＰＴ明显增高,线粒体Ｃａ＾２＋ＡＴＰ酶活性明显降低（Ｐ〈０．０５）,且肝细胞坏死较为明显。结论 异烟肼和利福平     

氧氟沙星联用抗结核药肝毒性的实验研究

目的 :研究氧氟沙星联用抗结核药的肝毒性并探讨其机制。方法 :分别测定异烟肼组、利福平组、异烟肼利福平联合用药 (IR)组及其联用氧氟沙星 (IRO)组小鼠的血清谷氨酸氨基转移酶 (ALT)、肝指数、肝匀浆丙二醛(MDA)含量、肝微粒体细胞色素p45 0和线粒线Ca2 + ATP酶活性 ,及肝病理检查 ,结果与对照组以及实验组之间进行比较。结果 :与正常对照组及单用异烟肼、利福平组比较 ,IR组及IRO组的血清ALT、肝细胞匀浆MDA明显增高 (P <0 0 5 ) ;同时发现IR组和IRO组的肝微粒体细胞色素p45 0含量较高和线粒体Ca2 + ATP酶活性较低 ;病理检查IRO和IRC组肝细胞坏死程度稍轻但与IR组比较无明显差异。结论 :异烟肼和利福平联用氧氟沙星肝毒性增加 ,但并不比异烟肼和利福平联合时强。     

异烟肼、利福平治疗肺结核致肝毒性易感基因的研究

目的：探讨N-乙酰基转移酶(NAT2)基因型与异烟肼、利福平治疗肺结核致肝毒性的相关性。方法：通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR—RFLP)技术分析67例经利福平、异烟肼治疗后发生或未发生肝功能异常的肺结核患者NAT2基因多态性的部位、性质及发生率。结果：病例组和对照组857位密码子多态性分别是20．3％和7．1％，两组差异显著。结论：NAT2基因型与异烟肼和利福平所致肝毒性关系密切，其中857位密码子点突变可能是结核患者发生肝毒性的易感基因型之一。     

环丙沙星与氧氟沙星联用抗结核药物肝毒性比较

目的　研究环丙沙星或氧氟沙星联用抗结核药的肝毒性并探讨其机制。方法　分别测定异烟肼和利福平联合用药 (IR)组及其分别联用氧氟沙星 (IRO)或环丙沙星 (IRC)组小鼠的血清谷氨酸氨基转移酶 (ALT)、肝指数、肝匀浆丙二醛 (MDA)含量、肝微粒体细胞色素P45 0和线粒体Ca2 ATP酶活性 ,及肝病理检查 ,结果与对照组以及实验组之间进行比较。结果　与正常对照组比较 ,IR组及IRO组的血清ALT、肝细胞匀浆MDA明显增高 (P <0 .0 5 ) ,而IRC组变化不大 (P >0 .0 5 ) ;同时发现IR组和IRO组的肝微粒体细胞色素P45 0含量较高和线粒体Ca2 ATP酶活性较低 ,而IRC组则相反 ;病理检查IRO和IRC组肝细胞坏死程度稍轻但与IR组比较无明显差异。结论　氧氟沙星、环丙沙星不增加异烟肼和利福平联用肝毒性 ,且环丙沙星有一定的拮抗作用。     

原代肝细胞体外培养用于利福平和异烟肼肝毒性的研究

目的:研究利福平(rifampicin,LFP)和异烟肼(isoniazid,INH)对体外大鼠肝细胞的毒性。方法:以乳酸脱氢酶(LDH)释放量反映肝细胞损伤,以尿素分泌量和大鼠白蛋白合成量反映肝功能。结果与结论:15mg/mL异烟肼(5mL)、10mg/mL利福平(5mL)以及相同剂量两药合用时LDH释放量分别为对照组的1.3倍、1.5倍和1.6倍,产生的白蛋白量分别为不加药时的25%、28%和28%,尿素产量也有相应下降但程度不如白蛋白显著。说明该剂量的利福平和异烟肼对大鼠肝细胞均有毒性作用,但两药合用并不增加毒性。进一步将此原代肝细胞模型与连续细胞系小鼠成纤维细胞株L929、与文献报道的动物模型比较,探索原代肝细胞模型在肝毒性研究中应用的可行性。     

异烟肼利福平合用致大鼠肝损伤的实验模型

目的观察异烟肼、利福平单用与合用致大鼠肝损伤的情况并探讨其与脂质过氧化的关系。方法50只♂W istar大鼠,随机分为正常对照组、异烟肼 利福平组(RH组)及异烟肼组(H组),分别给予0.9%氯化钠注射液10m l/(kg·d)、异烟肼50 mg/(kg·d) 利福平50 mg/(kg·d)、异烟肼50 mg/(kg·d),每日一次定时空腹灌胃。第14天和28天分批处死大鼠,观察大鼠肝脏病理形态变化,检测大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TB IL)、直接胆红素(DB IL)水平以及肝组织匀浆丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽-过氧化物酶(GSH-PX)活力变化。结果与对照组比较,RH组大鼠血清转氨酶、胆红素升高差异有显著性,H组大鼠血清转氨酶升高差异也有显著性,但胆红素升高差异无显著性。与第2周RH组比较,第4周RH组胆红素有下降趋势,但差异无显著性。与第4周RH组比较,异烟肼组大鼠血清AST、TB IL、DB IL升高差异有显著性。与正常对照组比较,仅RH组大鼠肝匀浆MDA升高、SOD、GSH-PX降低差异有显著性,与第4周RH组比较,异烟肼组MDA升高、SOD、GSH-PX降低差异有显著性。与正常对照组比较,RH组和H组大鼠肝脏炎症活动度计分增加,但仅RH组差异有显著性。结论异烟肼和利福平两药合用肝毒性较单用异烟肼明显,两药合用的肝毒性并未随时间延长而加重。异烟肼和/或利福平致肝损伤作用机制可能与脂质过氧化增加有关。     

黄药子水煎剂灌胃对小鼠的肝毒性及其机制

黄药子为薯蓣科植物黄独Dioscorea bulbifera L.块茎,在临床上用于主治多种病症,对甲状腺疾病和癌症的疗效尤为明显。但目前对黄药子的有效成分尚不能完全确定。近年来,关于黄药子的毒副作用尤其是肝毒性屡有报道。有研究表明,黄药子可引起急性中毒,久服可引起蓄积中毒。有关黄     

黄药水煎剂灌胃对小鼠的肝毒性及其机制

黄药子为薯蓣科植物黄独Dioscorea bulbifera L.块茎,在临床上用于主治多种病症,对甲状腺疾病和癌症的疗效尤为明显.但目前对黄药子的有效成分尚不能完全确定.     

细胞色素P450 2E1在利福平减弱异烟肼引起肝脏发生氧化应激中的作用

目的 研究利福平(RIF)减弱异烟肼(INH)引起小鼠肝脏发生氧化应激的作用机制.方法 将♀ICR成年健康小鼠随机分为4组:50 mg/kgINH组;100 mg/kg RIF组;INH+RIF组:同时给予INH(50 mg/kg)和RIF(100 mg/kg);对照组:给予等容量的溶剂,所有小鼠每日均给予处理1次,连续处理1 周.分析血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、总胆红素(TB)和总胆汁酸(TBA)水平,Griffith法测定肝脏组织谷胱甘肽(GSH)含量,TBARS比色法分析肝脏组织脂质过氧化水平,RT-PCR技术检测肝脏组织细胞色素P450 2E1(CYP 2E1)mRNA水平,Western blot检测肝脏组织CYP 2E1蛋白表达水平.结果 INH、RIF及RIF与INH共处理组小鼠血清中ALT均轻度升高,INH处理显著升高肝脏组织脂质过氧化水平并降低GSH含量, RIF共处理显著减弱INH升高肝脏组织脂质过氧化水平并降低GSH含量.单纯RIF处理显著下调肝脏组织CYP 2E1蛋白表达水平,且RIF共处理显著减弱INH对肝脏组织CYP 2E1蛋白表达的诱导作用;所有处理对CYP 2E1 mRNA水平无明显影响.结论 RIF减弱INH引起肝脏组织发生氧化应激中, CYP 2E1发挥了一定作用.     

桔梗对异烟肼和利福平致小鼠肝损伤的保护作用

目的:观察桔梗对异烟肼(INH)和利福平(RFP)合用致小鼠肝损伤的保护作用,并探讨其作用机制.方法:小鼠灌胃给予异烟肼和利福平(各100mg·kg-1)制备肝损伤动物模型,同时分别灌胃给予低、中、高剂量桔梗(1.5、2.0、2.5 g·kg-1),14d后,测定小鼠血清中ALT含量、肝脏指数以及肝组织匀浆中的MDA、SOD的活性,观察肝组织病理学切片.结果:桔梗能降低肝脏指数(P＜0.05)、降低小鼠血清ALT含量、降低小鼠肝匀浆中的MDA、增加肝匀浆中SOD值(P＜0.05),减轻肝组织变性、坏死程度,缓解肝组织的病理改变.结论:桔梗对INH和RFP合用所致的小鼠肝损伤具有保护作用,其作用机制可能与桔梗的抗脂质过氧化作用有关.     

除草剂草甘膦对大鼠肝微粒体酶及脂质过氧化作用的影响

通过体内和体外试验，研究了草甘膦对大鼠肝微粒体酶、脂质过氧化作用及还原型谷胱甘肽的影响。体内试验结果表明：草甘膦能显著诱导增加微粒体细胞色素Ｐ（４５０）含量，与对照组比较［ｘ±ｓ（下同）分别为（０．６８±０．１２）、（０．５９±０．０９）μｍｏｌ／ｇ］具有显著意义（Ｐ＜０．０５）。并且可使还原型谷胱甘肽的含量显著增加，与对照组比较［分别为（１２８１．５±７４．０）、（１１７８．９±２２．０）μｇ／ｇ］具有极显著意义（Ｐ＜０．０１）。体外试验结果表明：草甘膦在１０（－８）～１０（－４）ｍｏｌ／Ｌ浓度范围内对细胞色素Ｐ（４５０）无明显影响，但能显著抑制脂质过氧化作用，在１０（－７）～１０（－４）ｍｏｌ／Ｌ时可增加还原型谷胱甘肽的含量，且呈明显剂量效应关系。     

补骨脂素对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的改善作用

研究补骨脂素（psoralen,PSO）对四氯化碳（CCl₄）致小鼠急性肝损伤的改善作用及其机制。雌性C57BL/6J小鼠连续灌胃补骨脂素或阳性对照药烯丙基化硫（DAS） 4 d,第4天腹腔注射CCl₄,建立CCl₄致急性肝损伤小鼠模型。检测血清生化指标丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平;HE染色观察肝脏病理学变化;Western blot检测细胞色素P450 2E1（CYP2E1）的蛋白水平;免疫组织化学染色（IHC）检测CYP2E1的蛋白水平;RT-PCR检测CYP2E1以及炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6 （IL-6）的基因水平。与模型组相比,补骨脂素能够改善CCl₄引起的炎性细胞浸润以及肝细胞坏死情况,显著降低血清ALT、AST水平,下调炎症因子TNF-α和IL-6的水平,抑制CYP2E1的蛋白表达。结果表明,补骨脂素对CCl₄致小鼠急性肝损伤具有改善作用,其机制可能是通过抑制CYP2E1的蛋白表达发挥药效作用。     

左卡尼汀对乙醇诱导的小鼠急性实验性肝损伤的保护作用

目的探讨左卡尼汀（L-carnitine,L-C）对乙醇（alcohol）诱导的小鼠急性肝损伤的影响。方法取雄性小鼠60只,按体重随机分为阴性对照组,模型对照组,阳性对照组,左卡尼汀大、中、小三个剂量组共6个实验组。按实验设计给药、造模、测定部分生化指标（ALT、AST）和酶（SOD、GSH-px、CAT）的活力。结果左卡尼汀1.0g/kg连续给药7天,能够明显降低由乙醇所致的血清ALT、AST和肝指数的升高,中、小剂量（0.5 g/kg、0.25 g/kg）亦显示降低趋势。大、中剂量（1.0 g/kg、0.5 g/kg）提高肝组织细胞内抗氧化酶GSH-px、SOD和CAT活性,增强T-AOC（P〈0.01）,减少MDA的产生（P〈0.05）。结论左卡尼汀在本试验大、中剂量范围内对小鼠乙醇所致急性肝损伤具有明显的保护作用。     

Recent progress in genetic variation and risk of antituberculosis drug-induced liver injury

Antituberculosis drug-induced liver injury (ATDILI) is the most prevalent hepatotoxicity in many countries. All of the three first-line antituberculosis drugs, isoniazid, rifampicin, and pyrazinamide, may induce hepatic damage, especially isoniazid. The major drug-metabolizing enzyme of isoniazid is N-acetyltransferase (NAT). Other possible enzymes are CYP2E1, glutathione S-transferase (GST) and manganese superoxide dismutase (MnSOD, SOD2). There is evidence that variations of the genes that encode these enzymes may influence the activity of the corresponding drug-metabolizing enzymes. Recent studies have demonstrated that these genetic variations may be associated with the risk of ATDILI. Among them, NAT acetylation status has been most studied. The proposed risk-associated genotypes are NAT2 slow acetylator (without wild-type NAT2*4 allele), CYP2E1 *1A/*1A (homozygous wild type), homozygous null GSTM1 genotype and MnSOD mutant C allele. Although the available data in the field are complex and inconsistent, meta-analyses disclosed that NAT2 slow acetylator status possesses the highest association (odds ratio = 3.18). There are associations of CYP2E1 *1A/*1A and homozygous null GSTM1 genotype with ATDILI by meta-analyses, but the odds ratios were lower than that of NAT2. Of note, there was an ethnic difference in this association. The ATDILI in East Asians seems to have a higher correlation with genetic variations of NAT2, CYP2E1 and GSTM1. However, the meta-analyses could not validate these associations in Caucasians, although some showed positive correlations. To mitigate the crucial ATDILI, this review article underlines the importance of this pharmacogenetic endeavor to identify high-risk patients.     

鲨鱼肝刺激物对大鼠急性肝损伤和肝脏线粒体功能的影响

目的:研究鲨鱼肝刺激物(sHSS)对硫代乙酰胺(TAA)所致大鼠急性肝损伤和肝线粒体功能的影响.方法:雄性SD大鼠,体质量(200±20) g,随机分3组:对照组、模型组、治疗组,每组8只.以400 mg/kg TAA 2次腹腔注射建立大鼠急性肝损伤模型,治疗组在注射TAA前 1 h腹腔注射80 mg/kg sHSS,对照组注射等体积的生理盐水,24 h后观察大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性和肝中丙二醛(MDA)含量的变化,以及TAA和sHSS对肝线粒体呼吸功能、线粒体肿胀和膜电位的影响.结果:治疗组大鼠血清中ALT、AST的水平明显低于模型组,而模型组MDA含量明显高于治疗组和正常组(P<0.05);治疗组大鼠肝脏线粒体ADP诱导的3态氧消耗、呼吸控制率(RCR)、氧化磷酸化率(OPR)明显高于TAA模型组(P<0.05);注射TAA和sHSS后,线粒体肿胀和跨膜电位没有明显的变化.结论:sHSS能明显抑制TAA造成的急性肝损伤和脂质过氧化,改善因TAA而受损的线粒体呼吸功能.