顺铂肾毒性机制及防护方法的研究进展

肾毒性是顺铂（Cisplatin,DDP）较常见且影响较大的不良作用之一,其发生率和损伤程度与顺铂的剂量成正比。顺铂肾毒性的表现形式多种多样,包括从可逆的急性肾功能损伤到伴有显著肾组织学改变的不可逆慢性肾功能衰竭。顺铂肾毒性的病理机制有两种：一是顺铂可引起血管收缩,使肾血流量和肾小球率过滤下降;二是顺铂可引起近端小管上皮细胞缺血、缺氧,甚至坏死。但顺铂引起肾小管细胞损害的机制仍未完全清楚,本文对近几年的有关研究进行了综述。     

左旋肉碱改善顺铂诱导肾损伤机制的相关研究

左旋肉碱可有效改善某些药物引起的肾损伤,其在顺铂诱导的急性肾损伤中起保护作用。多数研究认为左旋肉碱主要通过抗氧化、抗炎及抗凋亡作用发挥对顺铂肾毒性的保护作用,但目前发现其机制还涉及其他方面。该文就左旋肉碱改善顺铂肾损伤的相关研究综述如下。     

两种药物对顺铂所致肾毒性的影响

目的 :研究顺铂所致肾毒性及茶多酚、硫代硫酸钠两种药物对其毒性的影响。方法 :小鼠随机分为对照组、顺铂组、顺铂 +硫代硫酸钠组、顺铂 +茶多酚组。处死小鼠 ,观察血清中的尿素氮 (BUN)和肌酐 (Cr)的变化 ,肾脏病理的变化。结果 :顺铂组小鼠血清尿素氮、肌酐较对照组高且差异有显著性 ;顺铂 +茶多酚组、顺铂 +硫代硫酸钠组的尿素氮较顺铂组低 (P <0 .0 5 ) ;顺铂 +硫代硫酸钠组较顺铂 +茶多酚组尿素氮、肌酐高。肾脏病理组织学显示 :顺铂致小鼠肾损伤主要表现为肾曲管上皮细胞重度浊肿 ,顺铂 +硫代硫酸钠组均表现为近曲小管上皮细胞中度浊肿 ,顺铂 +茶多酚组肾小球结构较顺铂组完整且清楚 ,近曲小管上皮细胞轻度浊肿。结论 :茶多酚对肾脏有一定的保护作用且效果优于硫代硫酸钠     

恶性肿瘤的治疗(七)

<正>(接上期)4.泌尿系统不良反应抗肿瘤药对泌尿系统的损害主要是肾实质损伤和泌尿道刺激反应。引起肾实质损伤的药物有甲氨蝶呤、顺铂、丝裂霉素、亚硝脲类等,其中尤以顺铂的肾毒性最大且为剂量限制性,可致肾小管上皮坏死,严重时可致急性肾衰;甲氨蝶呤在正常的酸性尿液中易形成结晶而引起尿路梗阻和肾小管损伤。引起泌尿道刺激反应的药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱等,主要是膀胱刺激引起出血性膀胱     

抗癌药顺铂对小鼠的耳、肾和肝毒性及其机制的研究

目的　以小鼠为实验对象建立抗癌药顺铂毒性研究的实验动物模型 ,并探讨其毒性作用产生的可能机制 ,为进一步对顺铂毒性作用的防治研究提供科学参考资料。方法　选择♂昆明种小鼠 ,经腹腔连续注射顺铂 5d ,观察不同剂量顺铂对小鼠的听力、肾脏和肝脏的毒性作用及肝和肾组织抗氧化系统各指标的变化。结果　顺铂可引起小鼠体重明显下降、全频率的听力阈值升高 ,肝和肾的脏器系数、血清尿素氮 (BUN)含量和丙氨酸氨基转换酶 (ALT)活性等指标的异常 ,并呈剂量依赖关系。此外 ,顺铂还可引起肝和肾抗氧化及氧化损伤指标的异常。结论　 3 0～ 4 0mg·kg-1b w的顺铂可引起小鼠出现明显的听力、肾和肝组织的损伤。氧化损伤是抗癌药顺铂产生其毒性作用的可能机制之一 ,但对于不同的脏器和在不同的给药时期 ,其发挥的作用不同     

银杏叶提取物治疗顺铂所致大鼠肾损伤

目的研究银杏叶提取物(EGb)对顺铂所致肾损伤的保护作用及其作用机制.方法单次腹腔注射顺铂(7.5 mg·kg-1)于大鼠体内,建立肾损伤模型.连续5 d用EGb(50 mg·kg-1或100 mg·kg-1)灌胃大鼠一次.结果单次腹腔注射顺铂可诱导大鼠肾功能损伤,促进血清肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平上升和肾皮质丙二醛(MDA)含量增加;同时抑制对氧磷酶(PON1)和超氧化物歧化酶(SOD)活性.EGb可显著性降低顺铂所致血清Cr、BUN和肾皮质MDA含量升高,抑制PON1和SOD活性下降,并减轻肾组织的病理学损伤.结论EGb对顺铂所致肾功能损伤有明显保护作用,其作用机制可能与抗氧自由基损伤,增加对氧磷酶活性有关.     

顺铂联合治疗肺癌160例肾毒性的临床观察

顺铂联合治疗肺癌１６０例肾毒性的临床观察福建省肿瘤医院吴国森顺铂（ＤＤＰ）对肾脏有一定的毒性，可引起肾近曲小管损伤，使滤过能力降低，表现为血尿素氮（ＢＵＮ）及肌酐（Ｃｒ）升高。现将观察ＤＤＰ对肾损伤情况报道如下。一、临床资料（一）观察对象：近５年来住...     

还原型谷胱甘肽对顺铂肾毒性损伤的保护作用及其机制的研究

目的：观察还原型谷胱甘肽对顺铂所致肾毒性损伤的预防性保护作用。方法：100例癌症患者随机分成两组,比较其肾毒性。结果：以顺铂为主的联合化疗有效率均达到53%以上,化疗后对照组肾毒性损伤要高于治疗组。结论：还原型谷胱甘肽能有效地预防顺铂所致肾毒性损伤。     

血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C在顺铂肾毒性早期诊断中的临床意义

胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CysC）是一个反映肾小球滤过率（GFR）改变的灵敏的标志物,对于发现早期肾功能损伤具有重要意义。顺铂是临床上常用的广谱抗癌药物,对乳腺癌、肺癌、卵巢癌及胃肠癌等均有较好的效果,其疗效与用药剂量成正比,但其剂量的增加却受顺铂肾毒性的限制。为探讨血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C对顺铂造成的早期肾损伤的诊断价值,我们对50例患者血清CysC结果进行分析,报告如下。     

化学药物诱导的大鼠急性肾损伤模型中肾损伤分子-1表达的研究

目的：观察肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,Kim-l)在由顺铂、庆大霉素、环孢素诱导大鼠急性肾损伤(acute kidneyinjury,AKI)模型肾组织内的变化,探讨其与AKI之间的相关性。 方法：建立庆大霉素、顺铂、环孢素诱导大鼠AKI模型,运用实时荧光定量PCR法检测肾Kim-1基因表达水平,Western blot法检测肾脏Kim-1蛋白表达水平,分析肾Kim-1表达水平与急性肾损伤的相关性。结果：病理学检查发现顺铂、庆大和环孢素对大鼠肾脏造成不同程度的肾小管损伤,所建AKI模型成功。各模型组与对应对照组比较,肾Kim-l mRNA水平均高于阴性对照组,差异具有统计学意义（P 均＜0.05）;肾Kim-l蛋白在各阴性对照组内呈阴性结果,而在顺铂、庆大和环孢素AKI模型组内均呈阳性表达。结论：化学药物诱导AKI发生时,肾Kim-1基因转录和蛋白表达水平与肾损伤直接相关,为以尿Kim-1作为预测早期肾损伤的生物标志物提供可靠依据。     

蒸制轮叶党参对顺铂致小鼠肾损伤的保护作用及机制北大核心CSCD

目的探讨蒸制轮叶党参(steamed codonopsis lanceolata,SCL)对顺铂(Cisplatin)致小鼠肾损伤的保护作用及机制。方法雄性ICR小鼠一次性腹腔注射20 mg/kg顺铂诱发急性肾损伤模型,观察SCL给药后的改善作用。相关试剂盒测定小鼠血清中肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、炎症因子(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)和肾组织中丙二醛(MDA)的含量。苏木素-伊红(HE)和Hoechst 33258染色观察肾组织病理学改变。免疫组化法检测肾组织中相关凋亡蛋白的表达。结果与模型组比较,SCL均能不同程度的降低血清中CRE、BUN、TNF-α、IL-1β及组织中MDA的水平(P<0.05),改善顺铂所致的炎症反应,同时SCL能够下调肾组织中Bax,上调Bcl-2的蛋白表达水平。结论 SCL对顺铂致肾损伤具有保护作用,其主要部分通过减少炎症反应,抑制脂质过氧化及抗细胞凋亡而实现的。     

吡哆醇缓解顺铂诱导急性肾毒性的作用及机制

目的 探究吡哆醇是否能够缓解顺铂诱导的急性肾损伤并分析其具体作用机制。方法 建立顺铂诱导的HK-2细胞损伤的体外模型后,给予不同浓度的吡哆醇,利用SRB检测细胞存活率,Western blotting检测细胞凋亡和抗氧化蛋白表达,试剂盒检测活性氧分子(reactive oxygen species,ROS)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的含量。进一步建立顺铂诱导的体内肾损伤小鼠模型,给予40 mg·kg–1吡哆醇治疗后检测血清尿素氮水平,分析肾组织的苏木素-伊红染色结果,通过Western blotting检测NRF2的表达。结果 吡哆醇在HK-2细胞和小鼠体内均具有保护顺铂诱导的急性肾损伤的作用,在HK-2细胞中吡哆醇下调了ROS水平、上调了SOD酶活力、促进了NRF2及其下游抗氧化相关基因HO-1的表达;在肾损伤小鼠体内,吡哆醇显著降低血清尿素氮水平、修复肾脏组织损伤、上调NRF2表达。结论 吡哆醇通过抗氧化应激作用保护了顺铂诱导的急性肾损伤。     

内源性物质3-硫酸吲哚酚用于肾损伤早期诊断的探讨

目的研究内源性物质3-硫酸吲哚酚用于肾损伤早期诊断的意义。方法以抗癌药顺铂、甲氨蝶呤为研究对象,取雄性Sprague-Dawley大鼠36只,随机分为3组,分别为顺铂组、甲氨蝶呤组和空白组。于给药后第1、3和5天采集血清与新鲜肾组织。采用LC-MS法测定各组大鼠血清中3-硫酸吲哚酚的质量浓度;同时分析各组大鼠血清中生化指标肌酐和尿素氮浓度以及肾脏组织病理学变化。结果单次给药后,肾组织病理学结果显示顺铂组与甲氨蝶呤组大鼠在第3天均可见明显肾损伤;各组中内源性物质3-硫酸吲哚酚于第3天明显升高;顺铂组肌酐与尿素氮于第5天明显升高,甲氨蝶呤组肌酐与尿素氮无明显变化。结论在顺铂和甲氨蝶呤致肾损伤模型中,内源性物质3-硫酸吲哚酚显示了较常规生化指标血肌酐与尿素氮更高的灵敏度。     

贝那普利防治顺铂肾损伤的实验研究

目的探讨贝那普利防治顺铂肾损伤的作用及其机制。方法取36只大鼠,随机分为正常组、模型组、贝那普利组,各12只。采用顺铂尾静脉注射复制顺铂肾损伤模型。6周后,观察各组大鼠肾组织的病理改变及24 h尿蛋白、血肌酐、血尿素氮、肾脏血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平。结果与模型组比较,贝那普利组大鼠血肌酐、血清尿素氮的含量明显降低（P〈0.05）,肾脏的病理变化明显减轻,肾组织AngⅡ含量下降（P〈0.01）。结论贝那普利可通过降低AngⅡ含量来改善肾功能,减轻肾损伤。     

顺铂所致的周围神经毒性及其防治措施

顺铂是一种对各种实体瘤疗效显著的抗肿瘤药物,但以顺铂为基础的化疗方案往往伴随一些毒副作用.自从用水化方案大大降低了肾毒性后,其周围神经毒性就成为剂量限制性毒性.顺铂所致周围神经毒性的机制可能与背根神经节中神经元的DNA损伤有关.目前用来防治其神经毒性的药物有维生素E、org2766、还原型谷胱甘肽、尼莫地平、神经生长因子、氨磷汀等.     

硝酸铋预处理对顺铂肾毒性的防护作用

大鼠预先sc硝酸铋(30μmol·kg~(-1)·d~(-1))连续3d,可显著降低肾毒性剂量顺铂(5mg·kg~(-1))引起的尿蛋白含量,尿NAG活性和BUN水平的升高;并可有效地防护顺铂造成的肾脏髓层外带近端小管坏死,铋对肾脏MT合成有诱导作用,这可能与其防护顺铂的急性肾毒性有关。     

蒸制轮叶党参对顺铂致小鼠肾损伤的保护作用及机制

目的探讨蒸制轮叶党参(steamed codonopsis lanceolata,SCL)对顺铂(Cisplatin)致小鼠肾损伤的保护作用及机制。方法雄性ICR小鼠一次性腹腔注射20 mg/kg顺铂诱发急性肾损伤模型,观察SCL给药后的改善作用。相关试剂盒测定小鼠血清中肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、炎症因子(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)和肾组织中丙二醛(MDA)的含量。苏木素-伊红(HE)和Hoechst 33258染色观察肾组织病理学改变。免疫组化法检测肾组织中相关凋亡蛋白的表达。结果与模型组比较,SCL均能不同程度的降低血清中CRE、BUN、TNF-α、IL-1β及组织中MDA的水平(P0.05),改善顺铂所致的炎症反应,同时SCL能够下调肾组织中Bax,上调Bcl-2的蛋白表达水平。结论 SCL对顺铂致肾损伤具有保护作用,其主要部分通过减少炎症反应,抑制脂质过氧化及抗细胞凋亡而实现的。     

线粒体:急性肾损伤治疗的新靶标

线粒体是细胞的"能量工厂",是合成三磷酸腺苷的主要场所,为细胞的生命活动提供能量来源。正常肾单位依赖线粒体生成的ATP以维持对肾小球滤过液体的重吸收。线粒体对各种损伤性刺激敏感,线粒体功能障碍是急性肾损伤(AKI)的早期事件,在AKI的发生与进展中发挥重要作用,维持线粒体结构和功能的完整,有助于防治AKI的发生发展。在缺血再灌注大鼠肾脏组织中MPTP开放增加、ROS产生增加、ATP下降,而缺血后处理的肾组织MPTP开放减少、损伤较轻。应用线粒体靶向的多肽SS-31可抑制ROS产生、MPTP开放,对肾损伤起保护作用。免疫抑制剂环孢素A是一种m PTP的抑制剂,亦可抑制MPTP开放,从而发挥肾保护作用。线粒体形态学的改变也是缺血再灌注肾损伤的重要机制之一。将线粒体分裂主要的调控因子Drp1抑制可以显著抑制缺血再灌注诱导的线粒体分裂,并抑制小管细胞凋亡,减轻肾损伤。在体外培养的猪肾小管上皮细胞中,顺铂处理后出现激活线粒体信号通路包括开放MPTP、释放细胞色素c、活化胱天蛋白酶等,诱导细胞损伤。应用线粒体主要的抗氧化蛋白MnSOD的类似物MnTBAP可阻断顺铂诱导的线粒体活性氧产生以及细胞损伤。通过调控MnSOD信号可减少顺铂诱导的肾组织氧化应激以及凋亡。顺铂刺激亦可诱导肾小管上皮细胞自噬及线粒体自噬,促进线粒体自噬能够保护线粒体功能进而减轻顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤,抑制线粒体自噬损伤线粒体功能进一步加重顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤。随着对线粒体功能障碍在AKI发病机制的研究不断深入,多种靶向线粒体的药物被证实可通过调节线粒体的功能对抗肾脏损伤,这些药物包括线粒体分裂的抑制剂、MPTP孔抑制剂、线粒体抗氧化蛋白的类似物、线粒体靶向的醌类化合物以及多肽等,部分药物已经在临床试验中应用并验证,然而将其应用于临床急性肾损伤的防治仍需要更多以及更深入的工作。     

磷霉素减轻顺铂肾毒性实验研究

目的 考查磷霉素对顺铂肾毒性的影响。方法 测定中性磷霉素钠与顺铂合并单次静注后小白鼠生存天数，LD50；通过病理以及血液学检查，测定对大鼠肾毒性的影响。结果 磷霉素对顺铂在未产生蓄积中毒时所致的肾功能改变有保护作用。     

两种顺铂类化疗药及高渗盐水或硫代硫酸盐对大剂量顺铂的保护作用

顺铂为一有效抗癌药物,但其主要副作用如肾毒性、恶心、呕吐和神经毒性等限制了其临床应用.将超大剂量顺铂溶于高浓度生理盐水(3%)中,可降低其毒性,提高治疗指数;静注硫代硫酸钠也能防止其肾毒性.Carboplatin(JM 8):JM-8为一合成的第二代铂类化合物,其直接与DNA结合而产生细胞毒性作用.临床前的抗肿瘤实验表明,JM-8的抗肿瘤活性