1-（1，4-苯并二噁烷-2-羰基）-4-取代芳氧烷基哌嗪类α1受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的寻找新的1,4-苯并二烷类α1受体拮抗剂。方法选用1,4-苯并二烷为母核,以儿茶酚和取代苯酚为原料,分别经关环、水解、成酰胺、取代、成盐等反应合成目标化合物,并测定该类化合物α1受体拮抗活性。结果与结论设计合成了13个新化合物,结构经ESI-MS、1H-NMR、IR及HR-MS确证。初步药理活性实验表明,其中8个目标化合物的pA2值大于6.00,具有良好的α1受体拮抗活性,有进一步研究的价值。     

卤代芳氧烷胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂的合成、生物活性及构效关系研究

目的设计合成卤代苯氧烷胺类α1-肾上腺素受体(α1-AR)拮抗剂并研究它们的降压活性及构效关系.方法根据苯氧烷胺类化合物DDPH的代谢物设计合成12个卤代芳氧烷胺类化合物,以2,6-二甲基苯酚为原料经多步反应得中间体卤代苯氧丙酮,再还原胺化得目标物,测试了目标化合物的降压活性,并用WHIM描述子进行构效关系研究.结果共合成12个目标物,其结构经红外、质谱、核磁共振谱确证.药理实验显示:12个目标物均具有一定的降压活性,化合物3、10有较强的降压作用,但降压持续时间均比DDPH短.结论提高整个分子的对称性,或降低分子的取代基的复杂程度,对延长该类药物的降压时间是有利的.     

N-取代-3-吲哚乙酰胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂的合成及生物活性

目的设计合成新型吲哚乙酰胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂,评价其α1-肾上腺素受体拮抗活性.方法 结合α1-肾上腺素受体拮抗剂的构效关系和计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型,设计合成了19个N-取代-3-吲哚乙酰胺类化合物,并测定拮抗参数pA2值.结果 18个化合物未见文献报道,其结构均经1H-NMR、IR及ESI-MS(HRMS)确证.结论 初步生物活性测试表明:所合成的目标化合物多数具有较好的α1-肾上腺素受体拮抗活性.     

(S)-4-(4-氨基苄基)-2-(口恶)唑烷酮的合成

目的:改进(S)二4-(4-氨基苄基)-2-(口恶)唑烷酮的制备方法.方法:以L-苯丙氨酸为原料,经过硝化、酯化、还原(酯)、还原(硝基)和环合共五步反应合成抗偏头痛药物佐米曲普坦的重要中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-(口恶)唑烷酮.结果:目标产物经熔点测定、1HNMR及MS-EI确证其化学结构,总收率为39.3%.结论:改进后的工艺,反应条件温和,操作简便,对环境污染较少.     

新型(口恶)唑烷酮类化合物的全合成及抗菌活性研究

目的设计合成(口恶)唑烷酮类化合物,初步评价其体外抗菌活性.方法以间氟苯胺为起始原料,设计合成了10个目标化合物;采用微量液体稀释法,检测目标化合物对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑制和杀灭作用.结果与结论所有化合物均未见文献报道,其结构经1H-NMR、MS确认.体外试验表明:化合物Ⅱa的体外抗菌活性与利奈唑酮相当,化合物Ⅱb、Ⅱc和Ⅱd表现出一定的抗菌活性.     

1,3-二氮杂螺[4,5/4]癸/壬-1-烯-4-酮类衍生物的合成及其生物活性

目的 设计合成新型非肽类血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂，评价其抑制AⅡ诱发的兔主动脉收缩反应的生物活性。方法 以1，3-二氮杂螺[4，5／4]癸/壬-1-烯-4-酮为核心，运用生物电子等排及拼合原理等药物设计方法，设计并合成了14个螺环的联苯磺酰胺类衍生物，测定了它们对AⅡ引起的兔胸主动脉收缩幅度影响的IC50值。结果 所有目标化合物均未见文献报道，其结构经过IR、1H-NMR及MS确证。结论 所设计的化合物均有不同程度的AⅡ受体拮抗活性。     

2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙醇的合成

以丙酰乙酸乙酯为起始原料,先溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯,再在甲苯中与苯甲酰胺回流环合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙酸乙酯,最后经氢化铝锂还原,得到目标杂环中间体2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙醇.该合成方法反应步骤少,原料便宜,目标物的总收率为67.3%.     

1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类新化合物的合成及其生物活性

目的 设计合成新型1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类化合物,并对其抗ALK5活性进行初步评价.方法 以取代的苯乙酮及草酸二甲酯为原料,经多步反应合成目标化合物,用化学发光法检测报告基因表达产物萤火虫萤光素酶活性,计算化合物对ALK5的抑制率.结果与结论 共合成15个未见文献报道的新化合物,其结构经IR、1H-NMR和MS确证.初步生物活性评价结果显示化合物4g具有一定的抗ALK5活性.     

抗肿瘤药物2,5-二乙酰氧基-1-(3′,5′-二酮-N~(4′)-取代哌嗪甲基)苯的合成研究(Ⅱ)

在探索新的抗肿瘤药物过程中,作者设计并合成了十三个具有3,5-二酮哌嗪片段及对位二乙酰氧基苯结构的化合物(Ⅲ)。经对肿瘤细胞P_(388)体外试验结果表明,化合物(Ⅲ)具有一定的生物活性,但不够理想。根据氨基酸取代的苯酚或儿茶酚对黑色素瘤等具有一定的抑制作用等,估计化合物(Ⅲ)中的乙酰氧保护基团对其生物活性具有一定的负影响。     

抗肿瘤药物2,3-二乙酰氧基-1,4-双-(3′,5′-二酮-N_(4′)-取代苯基哌嗪甲基)苯的合成研究

在寻找新型抗肿瘤药物的过程中,作者设计并合成了十个具有3,5-二酮哌嗪片段及邻位二乙酰氧基苯结构的化合物(Ⅳ)。经对肿瘤细胞P388体外试验表明,化合物Ⅳ具有一定的生物活性,但不够理想。     

二氢吡咯并(口恶)嗪酮衍生物的合成和抗炎镇痛作用

目的研究(1H)-3,4-二氢吡咯[2,1-c][1,4](口恶)嗪-1-酮(Ⅲ)类化合物抗炎镇痛作用的构效关系.方法 通过2-吡咯甲酸甲酯与1,2-二溴乙烷N-烃基化反应,制得1-(2-溴乙基)吡咯-2-甲酸甲酯(Ⅳ),经过氧化银处理,得到Ⅲ;通过Friedel-Crafts酰基化反应,合成Ⅲ的6-酰基衍生物Ⅴ1～Ⅴ8;用小鼠测试了所合成的化合物的抗炎镇痛活性.结果与结论 合成了8个目标化合物;药理实验表明,所合成的一些化合物具有明显的抗炎和/或镇痛活性,其中Ⅴ5活性最强.     

维生素B1催化合成1-(3-甲氧基-4-丙氧基-5-硝基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,4-二酮

研究以NaCN和维生素B1为催化剂合成MK-287的关键中间体1-(3-甲氧基-4-丙氧基-5-硝基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,4-二酮(1)的催化效果.结果表明维生素B1较文献报道的催化剂ETB具有反应时间短、成本低廉的优点,可代替ETB合成目的化合物.     

哌嗪类抗肿瘤药物研究:1-(3-氯-2-羟基丙基)-4,4-二烷基哌嗪溴化物的合成

哌嗪类抗肿瘤药物研究：１－（３－氯－２－羟基丙基）－４，４－二烷基哌嗪溴化物的合成李润涛，陈恒昌，杨锦宗（郑州大学化学系４５００５２；大连理工大学精细化工系１１６０１２）ＭＩＩｏｐｏｘｏＢａ等［１］的研究表明，抗肿瘤药物ｐｒｏｓｐｉｄｉｎｅ中，３－氯...     

1,6-二(4-苯乙基-1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物镇痛作用及机制探讨

目的　研究哌嗪类新化合物 1,6 二 ( 4 苯乙基 1 甲基 1 哌嗪基 )己烷二溴化物 ( 97 9 G4 )的镇痛作用及机制。方法　扭体法、热板法研究镇痛活性 ;联合给药观察纳洛酮、利血平、阿托品、CaCl2 和EDTA等对 97 9 G4镇痛作用的影响 ;并测定 97 9 G4对小鼠体内PGE2 的影响。结果　sc 97 9 G4 5mg/kg即可有效抑制小鼠扭体反应 (P <0 .0 5 ) ;sc 4 0mg/kg和icv 2 .5 μg/kg均可明显延长热板实验的舔足阈 (P <0 .0 5 ) ;纳洛酮、CaCl2 和EDTA均可拮抗、减弱或加强其镇痛作用 ;利血平、阿托品对97 9 G4的镇痛作用影响不明显。结论　 97 9 G4具有明显的镇痛活性 ,其镇痛作用与阿片受体及体内Ca2 +等因素有一定关系。     

1,6-二(4-苯乙基-1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物镇痛作用及机制探讨

目的　研究哌嗪类新化合物1,6-二( 4-苯乙基1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物(97-9-G4)的镇痛作用及机制。方法　扭体法、热板法研究镇痛活性;联合给药观察纳洛酮、利血平、阿托品、CaCl₂和EDTA等对97-9G4镇痛作用的影响;并测定97-9-G4对小鼠体内PGE₂的影响。结果　sc 97-9-G4 5mg/kg即可有效抑制小鼠扭体反应(P<0.05) ;sc 40mg/kg和icv 2.5μg/kg均可明显延长热板实验的舔足阈(P<0.05) ;纳洛酮、CaCl₂和EDTA均可拮抗、减弱或加强其镇痛作用;利血平、阿托品对97-9-G4的镇痛作用影响不明显。结论　97-9-G4具有明显的镇痛活性,其镇痛作用与阿片受体及体内Ca²⁺等因素有一定关系。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂:二甲氨基甲酸-[3-烷基-4-(烷氨基)烷氧基]苯酯的合成

前文报道的一系列二甲氨基甲酸间-(烷氨基)烷氧(烷硫)基苯酯类化合物(I,X=O,S)中,多数具有较强的抑酶作用,有的对实验动物的中麻催醒效果较好,且毒性和副作用小。其中二甲氨基甲酸间-(2-二甲氨基)-乙氧基苯酯(I,X=O,n=2,R=CH_3)已命名为“催醒     

5-(β-萘氧甲基)-1,3,4-(口恶)二唑-2-硫酮和两种曼尼希碱的合成及抑菌活性

用β-荼酚为原料经酯化、肼解、环化合成了5-(β-荼氧甲基)-1,3,4-(口恶)二唑-2-硫酮.然后经曼尼希碱反应,生成两种曼尼希碱.其化学结构经红外光谱、核磁共振和元素分析证实.并进行了初步的抑菌活性实验.     

可逆性胆碱酯酶抑制剂 Ⅱ.二甲氨基甲酸间-(烷氨基)烷硫基苯酯的合成

前文报道了一系列二甲氨基甲酸间-(烷氨基)烷氧基苯酯(I,X=O)的合成,发现催醒安(I,X=O,n=2,R=CH_3)对临床中麻催醒有较好的效果,是一个结构简单、易于合成、具有中枢作用的可逆性胆碱酯酶抑制剂。但催醒安对中枢胆碱酯酶的抑制作用不够强,为此,我们合成了相应的硫代衍生物(Ⅱ,X=S)(表2)以期能增强对中枢胆碱酯酶的抑制作用。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯的合成

在催醒安的邻位和对位异构体及其同系物的苯坏上引入烷基后,可以增强抑制胆碱酯酶的活性,我们乃进一步在催醒安及其同系物的苯环不同位置上引入叔丁基,合成了一系列二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯(Ⅰ_(1～13)和Ⅱ_(1～5))(表2),以探索对活性的影响。     

N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸和N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸的合成

目的合成N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸和N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸.方法以(4-异丙基)环己基甲酸为原料,在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下,与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到(4-异丙基)环己基甲酸琥珀酰亚胺酯(3),柱色谱分离化合物3得到顺式和反式异构体.顺式体与D-苯丙氨酸甲酯发生酰化反应,碱水解后即得到N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰)-D-苯丙氨酸;而反式体与L-苯丙氨酸甲酯发生酰化反应,水解后得到N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰)-L-苯丙氨酸.结果与讨论成功合成了目标化合物,反应总收率分别为39%和31%.