p-JNK在乳腺癌组织中的表达及其意义

目的 研究c-jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化活性形式p-JNK在乳腺癌组织中的表达及其在乳腺癌耐药中的作用.方法 通过免疫组化法研究60例乳腺癌和20例乳腺癌旁组织切片中p-JNK的表达,并探讨p-JNK与P糖蛋白(p-gp)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)和肺耐药相关蛋白(LRP)表达的相关性.结果 p-JNK在乳腺癌中的阳性表达率为70.0%,高于癌旁组织的35.0%,两者差异有统计学意义(P＜0.01).P-gp,MRPP1,LRP在乳腺癌组织中的阳性表达率分别为36.7%,81.7%,83.3%,均高于癌旁组织.LRP与腋窝淋巴结转移有关;该指标分组间差异有显著性(P＜0.05).p-JNK表达与P-gp和MRP1表达呈正相关(r=0.272,0.348;P＜0.05),与LRP表达无关(P＞0.05).结论 p-JNK高表达在乳腺癌发生中发挥了作用,与P-gP和MRP1的协同表达提示p-JNK与乳腺癌多药耐药有关.     

缺氧诱导因子-1α和P糖蛋白、多药耐药相关蛋白1、肺耐药相关蛋白在胃癌中的表达及意义

目的探讨缺氧诱导因子（HIF）-1α与耐药蛋白P糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）、肺耐药相关蛋白（LRP）在胃癌中的表达及HIF-1α在胃癌耐药中的作用。方法通过免疫组织化学方法研究含有168例的胃癌病例和27例正常胃组织的组织芯片中HIF-1α和耐药蛋白P-g、MRP1、LRP的表达及其关系。结果HIF-1α和耐药蛋白P-gp、MRP1、LRP在胃癌中的阳性表达率分别为51、8％、51．8％、45、8％、55．4％,均明显高于在正常胃组织中的表达（P〈0．05）。HIF-1α与肿瘤大小、分化程度、浸润深度、脉管浸润、淋巴结转移显著相关。HIF-1α和P-gp,MRP1之间显著正相关（P〈0．05）。Kaplan-Meier分析显示HIF-1α和P-gp、MRP1阳性组的预后较阴性组差（P〈0.05）,COX回归多因素分析显示浸润深度,淋巴结转移和远处转移是独立预后因素。结论缺氧可能通过HIF-1α上调耐药蛋白P-gp、MRP1的表达参与胃癌化疗耐药形成。HIF-1α、P-gp和MRP1可能成为评价胃癌预后和耐药的有价值指标。     

氨基末端激酶参与胃癌顺铂耐药机制的研究

目的 研究氨基末端激酶(p-JNK)参与胃癌SGC7901/DDP细胞株顺铂耐药的机制.方法 应用JNK通路抑制剂SP600125抑制p-JNK表达,通过四氮唑盐还原法(MTF)检测药物敏感性;流式细胞术分析细胞凋亡率;Western印迹检测p-JNK和耐药蛋白P-糖蛋白(Pglycoprotein,P-gp)在敏感株SGC7901和耐药株SGC7901/DDP中的表达变化.免疫组织化学方法检测含有168例胃癌和27例正常胃的组织芯片中p-JNK和P-gp的表达及分析其关系.结果 SP600125抑制p-JNK表达后,敏感株SGC7901和耐药株SGC7901/DDP的药物敏感性和细胞凋亡率增加(P＜0.01);耐药蛋白P-gP表达水平明显减低(0.21±0.01和0.77±0.05比0.06±0.01和0.52±0.06:P＜0.01).p-JNK和P-gp在胃癌组织中的表达分别为45.8%和51.8%,均显著高于正常胃组织中的7.4%和18.5%(P＜0.01).p-JNK和P-gp的表达呈正相关(P＜0.01).结论 p-JNK通过调节P-gp表达及抗凋亡信号通路参与胃癌顺铂耐药,可成为逆转耐药的新的靶点.     

胃癌新辅助化疗前后多药耐药基因的表达及其与化疗敏感性的关系

目的 探讨6种多药耐药基因:G谷胱甘肽S转移酶(GST-π)、肺耐药相关蛋白(LRP)、多药耐药相关蛋白(MRP)、拓扑异构酶Ⅱ(Topo Ⅱ)、多药耐药基因蛋白(P-gP)、胸苷酸合成酶(TS)在胃癌新辅助化疗前后的表达及其与化疗敏感性的关系,寻求建立化疗敏感性的预测指标.方法 采用免疫组化方法评价35例胃癌新辅助化疗前后6种多药耐药基因的表达情况,分析各耐药基因表达与化疗疗效的关系.对所有患者均行FOLFOX4方案化疗,以WHO实体瘤疗效评价标准评价疗效.结果 本组35例患者中1例完全缓解(3%),15例部分缓解(43%),16例病情稳定(46%),3例病情进展(9%),新辅助化疗有效率为46%.35例患者肿瘤标本中6种多药耐药基因的表达情况:GST-π阳性率为40%,LRP阳性率为69%,MRP阳性率为34%,TopoⅡ阳性率为37%,P-gp阳性率为86%,TS阳性率为40%.GST-π、LRP、MRP、Topo Ⅱ、P-gP的表达与化疗敏感性无关(P>0.05),TS的表达与化疗敏感性有关(P=0.0048).结论 FOLFOX4方案新辅助化疗不影响6种多药耐药基因GST-π、LRP、MRP、Topo Ⅱ、P-gP及TS的表达;TS的表达与化疗敏感性有关,有可能成为评估胃癌化疗敏感性的重要指标.     

多药耐药相关蛋白基因、肺耐药蛋白基因与原发性肝细胞癌化疗敏感性研究

目的研究多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated-protein,MRP)基因、肺耐药蛋白(lung resistance protein,LRP)基因在肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)中的表达水平与HCC病人化疗疗效及甲胎蛋白(a-fetoprotein,AFP)的关系.方法采用S-P免疫组织化学方法和原位PCR技术对54例术前未化疗的未能切除的HCC,24例肝癌旁及12例肝炎后肝硬化存档石蜡包埋切片组织中的MRP、LRP基因编码的MRP、mRNA MRP和LRP、mRNA LRP的表达进行检测.术后所有病人常规化疗,分析MRP、LRP基因表达与HCC化疗疗效关系.并对其术后2周AFP阳性的38例HCC病人化疗,分析MRP、LRP基因表达与AFP变化的关系.结果 MRP、mRNA MRP和LRP、mRNA LRP在三种组织中的阳性表达率分别为61.1%,25.0%,16.7%;77.8%,37.5%,41.7%和64.8%,33.3%,25.0%;75.9%,33.3%,25.0%.HCC组织中MRP、LRP基因表达显著高于其他组织中的基因表达(P<0.05,0.05).HCC组织中MRP、LRP基因表达与LRP基因表达呈正相关(r=0.287,P<0.05;r=0.324,P<0.05).MRP、LRP基因表达阴性组HCC病人化疗有效率显著高于阳性组病人(P<0.05,0.05).MRP、LRP基因表达阴性组病人,AFP有效率高于阳性组(P<0.05).结论 HCC多药耐药和MRP、LRP基因表达有关,HCC耐药起源于内源性多药耐药;其耐药机制是多种因素作用的结果.检测MRP、LRP基因表达对肝癌的化疗耐药具有重要的指导意义;MRP、LRP基因表达可作为预测HCC化疗敏感性的参考指标.     

P-gp、GST-π、TOPO-Ⅱ及LRP在胃癌组织中的表达及其对预后的影响

目的：探讨P糖蛋白（P-gp）、谷胱甘肽转移酶π（GST-π）、DNA拓扑异构酶Ⅱ（TOPO-Ⅱ）及肺耐药蛋白（LRP）在胃癌组织中的表达及对预后评价的意义。方法：应用免疫组织化学方法（PV-6000法）检测P-gp、GST-π、TOPO-Ⅱ、LRP在60例胃癌组织和10例正常胃黏膜中的表达,分析其与胃癌临床病理特征的关系。将P-gp、GST-π、TOPO-Ⅱ和LRP按各自表达情况分为阳性组和阴性组,比较术后复发率、复发时间及5年存活率。将P-gp阳性、GST-π阳性、LRP阳性和TOPO-Ⅱ阴性作为4个可能与胃癌预后不良相关的危险因素进行考察,并将患者分为高危耐药组（2~4个危险因素）和低危耐药组（0~1个危险因素）,比较2组患者术后复发情况及存活率。结果：P-gp、GST-π、TOPO-Ⅱ、LRP在胃癌组织中的表达阳性率分别为53.3%（32/60）,73.3%（44/60）,83.3%（50/60）,38.3%（23/60）。它们在胃癌组织中的表达与患者的肿瘤大小、临床分期、局部浸润深度均无关（P〉0.05）,而与肿瘤的淋巴结转移及组织学类型有关（P〈0.05）。4种蛋白各自表达的阳性组与阴性组比较,术后复发率、复发时间及5年存活率的差异均无统计学意义（P〉0.05）。高危耐药组与低危耐药组比较,复发率差异无统计学意义（P〉0.05）,但复发时间早于低危耐药组,差异有统计学意义（P〈0.05）,2组患者术后5年存活率为44.0%和57.1%,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论：P-gp、GST-π、TOPO-Ⅱ及LRP是胃癌多药耐药产生的基础,联合检测对胃癌的预后判断有重要参考价值。     

多药耐药基因产物在胰腺癌中的表达及其临床意义

目的：了解胰腺癌中P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)及肺耐药蛋白(LRP)三种多药耐药基因产物的表达与其临床意义。方法：采用免疫组化的方法检测胰腺癌中P-gp、MRP、LRP三种蛋白的表达。结果：P-gp、MRP、LRP在胰腺癌中的阳性率分别为70．6％、80．9%和55．9％，其中MRP与LRP的表达具有相关性，在有淋巴结转移的患者中P—gp的表达具有更高的阳性率，同时有两种蛋白阳性者的生存期短于相应阴性者。结论：P-gp、MRP、LRP在胰腺癌的多药耐药现象中占有重要地位。     

多药耐药蛋白、P-糖蛋白及DNA拓扑异构酶Ⅱ与胰腺癌化疗耐药的相关影响因素分析

目的研究胰腺癌组织中多药耐药蛋白（MRP）、P-糖蛋白（P-gp）及DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）三种多药耐药相关蛋白的表达及其化疗耐药相关影响因素的分析。方法收集51例病理证实的胰腺癌组织标本,以7例正常胰腺组织标本作对照,采用免疫组化技术检测MRP、P-gp及TopoⅡ三种蛋白在胰腺癌组织中的表达情况,并结合患者临床病理资料、生存情况进行分析。结果 P-gp、MRP在胰腺癌组织中的阳性表达率分别为70.6%、81.3%,与在正常胰腺组织中的阳性表达差异有统计学意义（P〈0.05）,TopoⅡ不同组织表达差异无统计学意义。在有淋巴结转移的患者中P-gp的表达具有更高的阳性率。TopoⅡ的阳性表达率与分化程度有关。胰腺癌组织中,P-gp与MRP表达相关;P-gp、MRP与TopoⅡ之间蛋白表达水平不具有相关性。MRP、P-gp及TopoⅡ共表达阳性者生存期明显短于阴性者。结论 MRP、P-gp及TopoⅡ在多药耐药现象中占有重要地位,同时也可作为判断胰腺癌患者预后的指标之一。     

P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白在胃癌中的表达及其与化疗敏感性的关系

目的:分析胃癌组织 P-糖蛋白(P-Glycoprotein,P-gp)和多药耐药相关蛋白1(MRP1)的表达及其与肿瘤化疗敏感性和化疗方案选择的关系.方法:将40例胃癌标本(标本组)行肿瘤细胞化疗敏感性测定(H3-TDR法), 并分析其与肿瘤P-gp、MRP1表达的关系;另随访P-gp、MRPI阳性表达率相近的30例(化疗组)术后化疗的胃癌患者,了解化疗效果与P-gp、MRP1表达的关系.结果:40例胃癌标本P-gp表达阳性率47.5%(19例),阴性率52.5%(21例);MRPI阳性率22.5%(9例),阴性率77.5%(31例).化疗组30例,P-gp阳性率40%(12例),阴性率60%(18例);MRPI阳性率23.3%(17例),阴性率76.7%(23例).化疗药物对胃癌细胞均有一定的抑制生长作用.MDR1表达会影响肿瘤细胞对ADM和VP-16的敏感性;MRP1表达会影响肿瘤细胞对ADM和5-Fu的敏感性.随访的30例胃癌术后化疗患者,死亡11例.P-gp和MRP1均阴性者存活期最长,其次为其中一个阳性表达,P-gp和MRP1均阳性者无存活.结论:P-gp和MRP1表达对化疗的效果有重要影响,其检测可能有助于临床的抗癌药物选择.     

多药耐药基因产物在胃癌组织中的表达及意义

目的探讨胃癌组织中胎盘型谷胱甘肽-S-转移酶π（GST-π）、P-糖蛋白（P-gp）、拓扑异构酶Ⅱ（Topo-Ⅱ）、胸苷酸合成酶（TS）及多药耐药相关蛋白（MRP）的表达特点及其临床意义。方法应用免疫组化SP法检测48例胃癌组织和10例正常胃黏膜组织中GST-π、P-gp、Topo-Ⅱ、TS和MRP的表达,并结合其临床病理资料进行综合分析。结果GST-π、P-gp、Topo-Ⅱ、TS和MRP在胃癌组织中的表达阳性率依次为72.9%（35/48）、56.3%（27/48）、83.3%（40/48）、41.7%（20/48）和39.6%（19/48）,而在正常胃黏膜组织中其表达阳性率依次为10.0%（1/10）、0（0/10）、0（0/10）、0（0/10）,其差异均有统计学意义（GST-π：P〈0.01,P-gp：P〈0.01,Topo-Ⅱ：P〈0.01,TS：P〈0.05,MRP：P〈0.05）;它们在胃癌组织中的表达与患者性别、年龄、肿瘤部位、大小、侵袭深度和淋巴结转移均无关（P〉0.05）,而与肿瘤的分化程度有关（P〈0.01）。结论GST-π、P-gp、Topo-Ⅱ、TS和MRP在胃癌组织中的高表达是胃癌多药耐药产生的基础。GST-π、P-gP、Topo-Ⅱ、TS和MRP的联合检测可用于指导临床合理选择化疗方案。     

THE EXPRESSION OF mdr-l,MRP AND LRP GENES IN GASTRIC CARCINOMA AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE

Objective:To explore the expression of mdr-1, multidrug resistance asso-ciated protein(MRP)and lung resistance protein(LRP) genes in human gastric Gancer andtheir Glinical significance. Methods:The mdr-1 mRNA was assayed by RT-PCR, the MRPand LRP were detected by flow cytometry. Results:The positive rate of mdr-1 mRNA is44.4%(12/27), and the mean MRP and LRP expression rate is 39.1% and 29.9%, respec-tively. The mdr-1 mRNA, MRP or LRP expression is independent of patient histologic type,nodal involvement, and TNM stage. The mdr-1 mRNA expression in patients with serosa in-vasion was 30.0% (6/20),much lower than that without serosa invasion (85.7%).Con-clusion:The multidrug resistance cells are present in primary gastric carcinomas priorto chemotherapy and analysis of mdr-1 gene, MRP, LRP may have guiding significance inthe treatment of gastric carcinoma.     

Notch1/DLL4信号通路与VEGF在胃癌浸润和转移中的作用及其相关性

目的：探讨Notch1和其配体DLL4蛋白在胃癌组织中的表达及其与肿瘤血管转移之间的关系。
方法：采用免疫组织化学SP法检测45例胃癌及25例癌旁正常组织中Notch1,DLL4,VEGF的表达情况,并分析它们与各临床病理参数的关系。
结果：Notch1,DLL4,VEGF蛋白在胃癌中表达的阳性率均明显高于正常胃黏膜组织,差异均有统计学意义（P＜0.01）。Notch1蛋白在胃癌中表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移（P＜0.01）及远处转移（P＜0.05）有关;DLL4蛋白在胃癌中表达与肿瘤浸润深度（P＜0.01）,淋巴结转移及临床分期（P＜0.05）有关;VEGF蛋白在胃癌中表达与浸润深度（P＜0.01）、淋巴结转移、远处转移及TNM分期（P＜0.05）有关,上述各因素分组间差异有统计学意义。Notch1,DLL4,VEGF蛋白的表达三者两两间均呈正相关关系（rs=0.355,rs=0.367,rs=0.334;均P＜0.05）。
结论：Notch1/DLL4受体通路在胃癌组织中的表达上调与血管内皮生长因子有关,它们可能共同调控肿瘤新生血管形成,参与胃癌的侵袭和转移。     

胆囊、胆管癌组织中多药耐药基因产物的表达及其意义

目的 探讨多药耐药(MDR)基因产物多药耐药相关蛋白1/2(MRP1,MRP2)、谷胱甘肽S-转移酶-π(GST-π)、肺耐药相关蛋白(LRP)、DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)在胆囊癌和胆管癌中的表达及其与耐药的关系.方法 采用免疫组织化学方法(IHC)检测18例胆囊癌和36例胆管癌的上述五个指标的表达情况.结果 在胆囊癌MRPl、MRP2、GST-π、LRP、Topo Ⅱ的表达的阳性率分别72.2%、72.2%、77.8%、61.1%、83.3%,在胆管癌中表达的阳性率为86.1%、80.6%、75.0%、69.4%、91.7%,显著高于对照组的23.1%、15.4%、23.1%、15.4%、30.8%(P＜0.05).LRP的表达在胆管癌年龄＞60岁组显著高于＜60岁组(P＜0.05).之外上述指标与性别、年龄、病理分期、病理类型、分化程度、淋巴结转移无关(P＞0.05);MRP1和GST-π、MRP2在胆囊癌和胆管癌的表达具有相关性(P＜0.05).结论 MRP1、MRP2、LRP、GST-π、TopoⅡ在胆囊癌和胆管癌组织中均有不同程度的高表达,胆囊癌和胆管癌的原发性多药耐药由多个因素共同诱导.     

肿瘤多药耐药蛋白MRP1、LRP和GST-π在胆囊和胆管癌组织中的表达

目的 探讨多药耐药(MDR)基因产物多药耐药相关蛋白(MRP1)、肺耐药蛋白(LRP)和谷胱甘肽S-转移酶-π(GST-π)在胆囊癌和胆管癌中的表达及其与耐药的关系.方法 采用免疫组化的方法(IHC)检测实验组18例胆囊癌、36例胆管癌及对照组13例胆囊胆管炎症组织中MRP1、LRP及GST-π的表达情况,采用x2检验和Spearman检验. 结果 MRP.、LRP和GST-π在胆囊癌组织中的表达阳性率分别72%(13/18)、78%(14/18)和61%(11/18),在胆管癌组织中的表达阳性率为86%(31/36)、75%(27/36)和69%(25/36),显著高于对照组的23%(3/13)、23%(3/13)和23%(3/13)(x2=4.5,P＜0.05).LRP在胆管癌年龄大于60岁组的表达阳性率93%(13/14)显著高于小于60岁组的64%(14/22)(X2=3.9,P＜0.05).上述指标与性别、年龄、病理分期、病理类型、分化程度和淋巴结转移均无明显相关(P>0.05);MRP,和GST-π在胆囊癌和胆管癌的表达具有相关性,Spearman系数=0.569(P＜0.05).结论 MRP.、LRP、GST-π在未经过化疗的胆囊癌和胆管癌组织中均有不同程度的高表达;胆囊癌和胆管癌的原发性多药耐药可能与MRP1、LRP、GST-π有关.     

上皮钙黏素及埃兹蛋白在胃癌和淋巴结转移灶中的表达及其意义

目的 检测胃腺癌组织和淋巴结转移灶中细胞骨架相关蛋白上皮钙黏素(E-cad)及埃兹蛋白(Ezrin)的表达,观察其与胃腺癌侵袭和转移的关系,探讨胃腺癌的浸润和转移机制.方法 用SP免疫组织化学法检测80例胃癌和40例淋巴结转移灶中E-cad和Ezrin的表达.结果 E-cad和Ezrin在癌旁正常胃黏膜上皮为胞膜表达,而在胃腺癌组织中E-cad出现胞膜、胞质两种表达形式,Ezrin在肿瘤细胞中则为胞质表达.在胃腺癌原发灶中,E-cad、Ezrin的表达与胃腺癌的分化程度相关.E-cad的膜表达及Ezrin的表达随分化程度降低而下降(P＜0.01;P＜0.05),E-cad的浆表达随分化程度降低而升高(P＜0.01).E-cad浆表达的升高与浸润深度、淋巴结状态相关且在原发灶显著高于转移灶(P＜0.01;P＜0.05;P＜0.01).在淋巴结转移灶中,E-cad的膜表达在淋巴结转移的早期阶段高于晚期阶段(P＜0.05).另外,E-cad膜表达及Ezrin的表达呈正相关(P＜0.01).结论 胃腺癌中E-cad的表达异常导致了细胞之间的黏附力下降,从而在胃腺癌的侵袭和转移中发挥重要作用.埃兹蛋白参与调节胃腺癌细胞的分化,可能通过与E-cadherin/catenin作用来调控肿瘤细胞的黏附和侵袭.     

肺耐药相关蛋白基因及基因产物在膀胱移行细胞癌中的表达

目的探讨肺耐药相关蛋白(LRP)在膀胱癌组织中的表达及与临床病理参数的关系。方法用半定量逆转录聚合酶链反应(RTPCR)技术,检测66例(Ta期12例,T1期26例,T2期11例,T3期10例,T4期7例;G135例,G219例,G312例)术前未经任何治疗的原发膀胱癌患者癌组织及正常组织中LRP、多药耐药基因1(MDR1)和多药耐药相关蛋白1(MRP1)mRNA表达,并用免疫组化法检测LRP、P53和P63蛋白的表达情况。结果(1)膀胱癌标本中,,LRPmRNA的表达率最高(64%,42/66);(2)LRPmRNA水平,正常膀胱组织(142±036)高于膀胱癌组织(080±033,t=282,P<001);低分级膀胱癌组织(G1为139±042)高于高分级癌组织(G2、G3为072±031,t=414,P<001),浅表膀胱癌组织(136±039)高于浸润癌组织(068±030,t=358,P<005);(3)LRPmRNA表达与MDR1或MRP1表达无关,但与其自身的蛋白表达密切相关(r=089,P<001);(4)LRP蛋白表达与低分级、低分期相关(r=081,P<001;r=078,P<005),但与P53、P63表达无关(P>005)。结论膀胱癌组织中,LRPmRNA与蛋白表达一致,且与肿瘤进展有关,可能是膀胱癌内源性多药耐药的预测指标。