艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的研究进展

克唑替尼作为第一代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors, ALKTKIs), 在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的治疗中有着举足轻重的地位, 但其和所有的TKI一样, 也不可避免地遇到了耐药的问题。于是第二代ALK-TKIs (艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼等)应运而生, 本文就其中的研究热点之一艾乐替尼治疗ALK阳性NSCLC的研究进展进行综述。      

克唑替尼治疗肺癌的疗效及其耐药后的治疗

以棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因突变为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼能够显著延长晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）,一线、二线单药治疗的中位 PFS 分别为10．9个月和7．7个月。尽管克唑替尼的初始疗效良好,但大部分患者于治疗1年内出现耐药并显示疾病复发,其原因是 ALK 融合基因扩增和二次突变。临床试验证实二代 ALK 抑制剂、联合热休克蛋白等能有效克服克唑替尼耐药。     

ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗

背景与目的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的一个重要亚型。ALK阳性NSCLC脑转移患者的治疗尚无标准模式。方法本研究对我院2013年3月-2016年3月期间确诊的ALK阳性NSCLC脑转移患者的临床资料和治疗情况进行回顾性分析,探讨不同治疗模式患者的转归。结果84例晚期ALK阳性NSCLC患者中,22例初诊时有脑转移,剔除3例合并表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）双突变患者,共19例纳入分析。中位颅内疾病进展时间（progression-free survival, PFS）为12.0个月,一线脑部局部治疗（P=0.021）及一线克唑替尼治疗（P=0.030）可延长PFS;一线克唑替尼联合脑部局部治疗的中位颅内PFS为27.0个月,而单纯克唑替尼治疗的PFS仅为4.2个月。结论一线克唑替尼联合脑部局部治疗有助于延长ALK阳性晚期NSCLC患者的颅内PFS,因例数少,尚有待大样本多中心前瞻性临床研究证实。     

ALK基因抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排是非小细胞肺癌(NSCLC)强有力的致癌驱动基因之一,伴ALK重排的NSCLC患者应用第一代ALK抑制剂如克唑替尼的治疗疗效要远远优于化疗.同时越来越多的研究报道了ALK抑制剂在伴有脑转移的NSCLC患者中的颅内有效率.然而尽管第一代ALK抑制剂治疗ALK阳性NSCLC脑转移有初步的临床数据,但在获得性耐药后,肿瘤出现不同程度的复发,给肿瘤患者的后续治疗带来新的挑战.新一代ALK抑制剂如艾乐替尼、色瑞替尼、AP26113和PF-06463922的相继出现解决了这一问题.     

布格替尼治疗ALK阳性NSCLC患者期间相关早发性肺事件及其管理策略

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中发生重排，导致ALK激酶域信号传导失调。布格替尼是一种强效ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs），于2022年3月在中国获批上市，适应证为ALK重排阳性局部晚期或转移性NSCLC。临床研究显示，与克唑替尼相比，布格替尼显著提升了患者生存和颅内疗效，改善了生活质量，且总体安全性良好，成为ALK阳性NSCLC的治疗优选，同时也为患者带来更多选择。肺部毒性反应是TKIs类药物的不良反应之一，虽然发生率低，但需要临床医生予以重视。布格替尼治疗期间报告的肺毒性反应呈现出独特的临床表现，如早发性（中位发生时间2 d）、发生率与起始剂量相关、患者可快速耐受、症状可逆等。鉴于此，在递交审批过程中提出并确立了早发性肺事件（early-onset pulmonary events, EOPEs）这一概念。本文着重对布格替尼相关的EOPEs临床表现、潜在发病机制、临床...     

新型ALK抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展

克唑替尼作为第一代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,对于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌疗效显著,但耐药问题限制了其临床应用.二代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼等也相继被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,而更多安全有效的新型ALK抑制剂正处于研发阶段.本文就新型ALK抑制剂的研究进展作一系统性综述,以期为新型ALK抑制剂的临床应用提供选择依据.     

非小细胞肺癌二线治疗的进展

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线标准治疗药物包括细胞毒药物培美曲塞和多西他赛,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和吉非替尼。对于表皮生长因子受体基因野生型患者,研究提示化疗优于靶向治疗。在标准治疗药物基础上联合其他靶向治疗结果乏善可陈。克唑替尼针对间变性淋巴瘤激酶阳性的 NSCLC 患者二线治疗疗效显著。     

克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的疗效观察

背景与目的：克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有显著疗效,但在治疗中往往出现脑转移,本研究旨在探讨克唑替尼在ALK阳性NSCLC脑转移患者中的治疗疗效和治疗模式。方法：对2011年1月—2014年8月在解放军八一医院接受克唑替尼治疗的6例ALK阳性NSCLC脑转移患者的临床资料进行回顾性分析。结果：3例克唑替尼治疗前基线有脑转移患者,颅内疗效部分缓解(partial response,PR)1例、疾病稳定(stable disease,SD)2例;第1次服用克唑替尼治疗至第1次出现疾病进展(progressive disease,PD)的中位时间为5.7个月,且第1次疾病进展的部位均为脑。6例患者脑病灶进展接受放疗后继续服用克唑替尼治疗,中位无进展生存期(progression free survival,PFS)为4.0个月,其中1例患者继续接受克唑替尼治疗的PFS达23.3个月,颅内病灶疗效完全缓解(complete response,CR)。结论：克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者有效,且对于单纯颅内病灶进展放疗后,继续接受克唑替尼治疗仍然有效,是临床上可以选择的治疗方式。     

2023年CSCO指南更新解读：驱动基因阳性非小细胞肺癌诊疗

靶向治疗为驱动基因阳性的非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）患者带来显著生存获益。伴随新药研发、临床试验的开展及阳性结果的获得,驱动基因阳性的NSCLC也迎来了更多的治疗选择、更优的疗效及安全性。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）基于过去1年的研究进展更新指南为《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2023》。本版针对驱动基因阳性的NSCLC的更新包括：伏美替尼和莫博赛替尼在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变晚期NSCLC治疗中的相关更新,布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼在间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合晚期NSCLC治疗中的相关更新以及其他靶向药物的更新。本文将对2023年CSCO NSCLC诊疗指南中驱动基因阳性的NSCLC的诊疗更新进行详细解读。     

非小细胞肺癌患者肿瘤组织和血清EMIA—ALK融合基因突变的研究

目的观察在中国人群中非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清及肿瘤组织的棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EMIA-ALK）融合基因突变表达率,及血清与肿瘤组织中突变的一致性,探讨临床应用实时荧光定量PCR（FQ—PCR）技术进行实时、动态检测EML4-ALK融合基因指导临床治疗的可行性。方法采用FQ—PCR检测123例NSCLC血清和98例NSCLC组织EML4-ALK融合基因突变,其中77例血清和肿瘤组织进行配对检测,并研究分析接受ALK抑制剂（克唑替尼）治疗患者的临床疗效。结果123例血清中EMIA—ALK融合基因突变13例（10．6％）,98例肿瘤组织中EMIA．ALK融合基因突变11例（11．2％）,EMIA-ALK融合基因突变主要存在于腺癌（χ2=4．083,P=0．036）、非吸烟患者（χ2=5．326,P=0．019）。以组织标本基因突变为标准,血清与组织突变一致性达到66．7％（6／9,κ=0．779）。EMIA-ALK融合基因突变的患者接受间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂（克唑替尼）治疗取得显著获益。结论NSCLC肿瘤组织和血清EML4-ALK融合基因突变主要存在于腺癌、非吸烟人群。在无法获取肿瘤组织标本时可以采用FQ-PCR检测血清EMIA—ALK融合基因突变代替组织基因检测,筛选出适合克唑替尼治疗的NSCLC患者。     

克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌研究进展北大核心CSCD

在精准医疗的医学背景下,随着大量分子靶向药物的出现,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗逐步走向个体化。EML4-ALK融合基因和口服多靶点(ALK/c-MET/ROS1等)抑制剂克唑替尼(Crizotinib)的发现,为晚期NSCLC的靶向治疗推开了另一扇大门。多项研究显示,克唑替尼一线、二线或多线治疗ALK或ROS1等基因阳性的NSCLC疗效显著、安全。然而,大多数患者在治疗10~12月后会对克唑替尼产生获得性耐药,耐药机制复杂多样,克服耐药问题是目前面临的巨大挑战。本文通过总结克唑替尼在NSCLC患者中的治疗靶点、疗效、耐药发生机制及耐药后治疗研究进展,旨在为克唑替尼的临床用药及耐药后治疗提供一定的临床指导。     

克唑替尼治疗间变大细胞淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤获长期缓解1例并文献复习

间变大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤,部分患者初期临床症状表现不明显,容易误诊.确诊的间变大细胞淋巴瘤激酶阳性(ALK+)ALCL患者对化疗(CHOP或ECHOP方法)敏感.而对于功能状态评分差,不能耐受化疗的患者,部分显示了对克唑替尼良好的耐受性和临床疗效.对于复发和难治的ALK+ALCL患者,克唑...     

克唑替尼治疗晚期NSCLC患者单中心回顾性分析

背景与目的 克唑替尼是针对间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因、ROS-1重排等靶点的药物.本文观察克唑替尼治疗ALK/ROS1重排阳性的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的近远期疗效.方法 对2013年6月-2014年12月于北京肿瘤医院开始接受克唑替尼治疗的40例相应靶点阳性的NSCLC患者进行回顾性分析.结果 本组40例,39例为腺癌或腺鳞癌,包括印戒细胞癌、腺泡型、乳头状腺癌等特点.中位年龄49.5岁,治疗总有效率62.5％,疾病控制率为95.0％.全组中位随访14.6个月,中位无进展生存时间(progression free survival,PFS) 7.5个月,中位生存期(overall survival,OS)尚未到达,1年生存率77.4％.第一、二线较二线后治疗者中位PFS、OS有延长趋势,但无统计学意义(PFS:9mo vs 6mo,P=0.06; OS:21.5 mo vs 14.6 mo,P=0.12).20例进展者以脑转移为进展部位.进展后接受二代/三代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的患者表现出疾病控制、生存延长的疗效.不良反应主要为消化道反应、转氨酶升高、特征性的视觉异常等.结论 本组克唑替尼治疗相应靶点阳性晚期NSCLC临床特点、疗效及不良反应与国际报道相近.脑转移进展是克唑替尼治疗后进展的常见形式,克唑替尼耐药者给予二代/三代ALK-TKI可延迟进展.     

ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

近十年来，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在治疗方面出现重大的模式转变。关键致癌性突变（如驱动基因突变和染色体重排）的存在，使得靶向治疗相比传统的细胞毒性化学疗法显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（echinoderm microtubule-associated protein-4，EML4）基因融合突变首次在NSCLC患者中被发现。随后研究证实，ALK-EML4融合突变阳性的NSCLC（ALK+NSCLC）显示出对克唑替尼治疗的敏感性。随着后续一系列靶向治疗新药的研发，将ALK+NSCLC靶向治疗推向高潮。本综述回顾ALK+NSCLC的分子生物学发病机制、流行病学特征及检测方法，汇总其抑制剂的重要临床试验结果，并解读ALK+NSCLC抑制剂耐药机制及合并脑转移的最新研究进展。     

克唑替尼联合化疗治疗间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性

目的 探讨克唑替尼联合化疗治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及安全性.方法 根据治疗方式的不同将90例ALK阳性晚期NSCLC患者分为对照组和观察组,每组45例,对照组予以单纯化疗,观察组予以化疗联合克唑替尼靶向治疗,两组患者均定期随访2年.比较两组患者的临床疗效、血清肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)]水平、不良反应发生率及生存情况.结果 治疗后,观察组患者的疾病控制率为82.22％,高于对照组的57.78％,差异有统计学意义(P﹤0.05);观察组患者的血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、NSE水平均低于对照组(P﹤0.05).治疗期间观察组患者的不良反应总发生率为42.22％(19/45),与对照组患者的48.89％(22/45)比较,差异无统计学意义(P﹥0.05).观察组患者的1年生存率和2年生存率均高于对照组(P﹤0.05).结论 克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性晚期NSCLC的临床疗效显著,可降低血清肿瘤标志物水平,提高患者生存率,且安全性较高.     

克里唑蒂尼：晚期 EML4-ALK 阳性非小细胞肺癌患者的潜在标准治疗

EML4-ALK为棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein-like4,EML4)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的融合基因,自在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)首次被发现以来受到越来越多的关注,EML4-ALK最常见于从不/轻度吸烟的肺腺癌患者,EML4-ALK阳性NSCLC代表了NSCLC患者一个独特的亚型。所有EML4-ALK变体(variant)均具有生物学功能,其表达产物为嵌合酪氨酸激酶,可持续性促进细胞增殖,导致肿瘤的发生和转移。以EML4-ALK为靶点的ALK抑制剂克里唑蒂尼(crizotinib)治疗该亚型晚期NSCLC效果较佳。未来的挑战是寻找最佳的EML4-ALK检测方法,能简单、快速、灵敏和准确地鉴定出EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者,以促使克里唑蒂尼早日成为晚期NSCLC患者的一线标准治疗。本研究对EML4-ALK在NSCLC患者中的突变情况、EML4-ALK的检测方法及克里唑蒂尼在治疗NSCLC中的潜在价值与临床应用进展作一综述。     

克唑替尼治疗 ALK 融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效分析

目的：探讨克唑替尼治疗中国 ALK 融合基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。方法14名患者接受至少4周的克唑替尼（250 mg,q12h）治疗,以评价治疗后的近期疗效、生活质量、不良反应。结果12例患者口服克唑替尼治疗后,11例（91.67%）获得部分缓解,1例（8.33%）获得疾病稳定,客观缓解率为91.67%;在生活质量评估中,患者的疲乏、气短、睡眠等均得到改善;不良反应主要为消化道症状,其次是谷丙转氨酶升高（64.29%）,视觉障碍（57.14%）,大部分为1～2级。结论克唑替尼作为 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者的靶向治疗,具有良好的疗效及安全性,不良反应轻微。     

ALK阳性非小细胞肺癌"头碰头"研究艾乐替尼更胜一筹

ALK抑制剂艾乐替尼是有效的ALK阳性非小细胞肺癌治疗药物.近日研究人员公布了艾乐替尼与克唑替尼治疗未经治疗的、晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的"头碰头"临床研究结果. 在Ⅲ期临床中,研究人员招募了303名未治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者,患者随机接受艾乐替尼(600mg,每天2次)或克唑替尼(250mg,每天2次).主要终点是无进展生存期,次要终点是中枢神经系统进展事件、客观应答率以及生存期.     

既往未行ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC应用布加替尼对比克唑替尼的Ⅲ期随机对照研究

【简评】Camidge等比较了布加替尼（brigatinib）对比克唑替尼（crizotinib）未经间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的疗效。该研究结果在2018年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer,WCLC）大会上重磅公布,并同期在线发表在《新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine,NEJM）》上。研究结果显示,在接受布加替尼治疗的患者中,无进展生存期（progression-free survival,PFS）明显较长［（未到达（not reached,NR） vs 9.8个月）］,12个月PFS率为67% vs 43%,客观缓解率（objective response rate,ORR）为71% vs 60%,且对存在脑转移患者的治疗效果更优,颅内ORR为78% vs29%,颅内中位PFS为NR vs 5.6个月。 　　但是对于该研究有几点需要注意：① 未经治疗患者接受布加替尼和克唑替尼后疾病进展或死亡的风险比为0.55,而ALEX研究中艾乐替尼对比克唑替尼的风险比为0.47。② 由布加替尼引起的≥3级或更严重的不良事件的发生率为61%,比ALEX研究中艾乐替尼的数据（41%）增加了20%。 　　正如文中所述,这些数据仍不成熟,需要更长的随访时间来更好地了解布加替尼与其他新一代ALK抑制剂相比是否能提供额外的获益。在我们看来,ALTA-L1无疑对于布加替尼是胜利的研究,因为在将新的药物与其他新一代ALK抑制剂进行比较时,缺乏头对头的随机试验,这是最常见的方法学挑战。 　　在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者的一线治疗中,布加替尼显然有望取代克唑替尼成为ALK阳性NSCLC患者的一线疗法,但它是否能够超越或替代艾乐替尼成为更好的治疗选择,目前还存在不确定性。     

克唑替尼治疗ALK重排NSCLC耐药后的进展模式以及局部治疗的应用价值

摘 要：间变性淋巴瘤激酶基因重排的非小细胞肺癌是肺癌的一种特定的分子亚型。克唑替尼耐药后疾病进展主要以寡进展为主,脑转移最常见。继续使用克唑替尼或联合局部治疗能够带来获益。全文将从临床研究和真实世界的研究介绍克唑替尼耐药后的疾病进展的特征和克唑替尼继续使用的疗效,并分析联合局部治疗的应用价值以及目前尚未解决的问题。