难治性白血病异基因造血干细胞移植超强预处理的疗效

目的 探讨异基因造血干细胞移植超强预处理联合移植后诱导移植物抗白血病(GVL)治疗难治未缓解白血病的预处理相关毒性(RRT)和疗效。方法 18例移植前难治未缓解白血病和62例移植前完全缓解的急性白血病或慢性粒细胞白血病慢性期病人分别接受超强预处理方案和全身放疗+环磷酰胺或改良BuCY(羟基脲、马利兰、阿糖胞苷、环磷酰胺)方案(对照组)。在难治性白血病移植后30d未出现移植物抗宿主病(GVHD)病人,采用早期快速递减环孢素A或供体淋巴细胞输注诱导GVL。统计移植后RRT发生率与致死率、移植后完全缓解率、GVHD发生率、白血病复发和无病生存率等。结果 移植后除超强预处理组1例和对照组2例死于移植相关并发症外,其余病人均获得造血重建。两组总RRT发生率均为100%,各脏器RRT发生均以胃肠最常见,超强预处理组和对照组分别为83.3%和85.5%,两组口腔RRT发生率分别为44.4%和62.9%,膀胱RRT发生率分别为16.7%和33.9%,各组比较未见差异。超强预处理组RRT致死率为0,对照组为5%,两组比较无差异(P=0.341)。18例接收超强预处理病人除1例死于移植中感染外,其余病人均获完全缓解。超强预处理组和对照组移植后急性GVHD发生率分别为11.8%和18.3%,移植后3年估计无病生存率分别为(61.2±12.3)%和(65.0±7.4)%(P=0.6311)。结论 连续序惯超强预处理方案能提高移植前未缓解的难治性白血病移植后完全缓解率和无病生存率,不增加移植中RRT发生率和致死率。     

造血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病疗效分析

目的 评价自体(auto-)造血干细胞移植(HSCT)或异体(allo-)HSCT治疗慢性粒细胞白血病(CML)的临床疗效。方法 57例CML接受HSCT治疗,其中8例采用净化auto-HSCT、39例相关allo-HSCT、10例无关allo-HSCT。预处理方案:32例接受全身放疗+环磷酰胺(TBI+CY)、24例改良BuCY(羟基脲、马利兰、阿糖胞苷、环磷酰胺)、1例MACC(马法兰、阿糖胞苷、环磷酰胺、环已亚硝脲)。移植物抗宿主病(GVHD)预防:相关移植环孢素A+甲氨蝶呤(CsA+MTX)、无关移植CsA+MTX+霉酚酸酯(MMF)+抗胸腺细胞球蛋白(ATG)方案.Kaplan-Meier生存模型评估移植后无病生存期。结果 8例接受激活骨髓联合反义寡核苷酸或联合STI571体内外净化自体移植后,除1例死于移植中相关并发症外,其余均获得部分或完全细胞或分子遗传学缓解。49例allo-HSCT患者除1例死于肝静脉闭塞综合征(VOD)和1例移植前急变患者移植后无效,其余患者均获完全缓解。移植中感染发生率为33.3%,VOD发生率7.0%,出血性膀胱炎发生率22.8%,巨细胞病毒间质性肺炎8.8%,VOD、出血性膀胱炎和巨细胞病毒间质性肺炎均发生在异体移植患者。急性和慢性GVHD在相关与无关移植分别为41.0%和48.6%与40.0%和42.9%。移植后白血病复发率自体移植57.1%、异体移植12.8%。移植后5年无病生存率在自体与异体移植分别为25.0%和61.7%。移植前慢性期与加速期和急变期患者allo-HSCT后5年无病生存率分别为70.7%和34.1%,相关与无关allo-HSCT后无病生存期存在差异(P<0.05)。结论 allo-HSCT对CML患者,尤其是移植前慢性期患者具有较高的临床治愈率;CsA+MTX+MMF+ATG四联预防无关allo-HSCT中GVHD能降低移植后GVHD的发生率及程度;采用净化骨髓自体移植能延长CML患者生存期,甚至少部分患者可获得临床治愈。     

不同强度预处理方案用于系列不明急性白血病异基因造血干细胞移植的疗效比较

目的 分析两种不同强度预处理方案对系列不明急性白血病(ALAL)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的疗效.方法 回顾性分析南方医科大学附属南方医院血液内科2002年3月至2010年8月38例ALAL患者临床资料.标准清髓性预处理方案为全身放疗+环磷酰胺或白消安+环磷酰胺;超强预处理方案为氟达拉滨+阿糖胞苷+全身放疗+环磷酰胺.移植物抗宿主病(GVHD)预防在人白细胞抗原(HLA)全相合相关移植患者用环孢素A(CsA)+甲氨蝶呤(MTX),HLA不相合相关移植及无关移植患者采用CsA+MTX+抗胸腺细胞球蛋白和(或)霉酚酸酯.COX模型分析影响长生存的因素.结果 19例患者接受标准预处理方案;19例接受超强预处理方案.移植后38例患者均获造血重建,5年累计总体总生存(OS)和无病生存(DFS)率分别为35.5%和25.7%;标准预处理组和超强预处理组5年0s率分别为20.2%与48.1%(P=0.233)、DFS为6.5%与43.1%(P:0.031).38例患者移植后5年白血病累计复发率为58.9%,标准预处理组和超强预处理组分别为87.6%和30.4%(P=0.003).COX单因素分析显示:超强预处理及慢性GVHD为DFS的保护因素(P=0.001、0.031).结论 在allo-HSCT中应用超强预处理能改善ALAL患者的生存及减少复发,移植物抗白血病效应对ALAL患者具有一定疗效.

Abstract：

objective To evaluate the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)in the conditionings of different intensities for acute leukemias of ambiguous lineage(ALJAL). Methods A total of 38 ALAL patients were treated with two conditionings of different intensities in our hospital from March 2002 to August 2010. The standard conditioning included TBI+Cy or Bu+Cy,intensified conditioning included Fludarabine+Ara-C+TBI+Cy. Cyelosporine A(CsA)and methotrexate (MTX) were administered in patients with human leukocyte antigen-matched sibling donor. And CsA, MTXplus antihuman thymocyte globulin and/or mycophenolate were used in all patients with HLA-A-mismatched related donor and unrelated donors transplants for graft-versus-host disease(GVHD)prophylaxis. COX regression was used to evaluate the prognostic factors of ALAL Results Among 38 ALAL patients,19received the standard conditioning while another 19 the intensified conditioning. All patients achieved hematopoietic reconstitution. The 5-year overall survival(OS)and the disease-free survival(DFS)were 35. 5%and25. 7%respectivelv. The 5-year OS rates were 20. 2%and48. 1%(P=0. 233)and DFS 6. 5%and 43. 1%(P=0. 031)in the standard and intensified conditioning groups respectively. The 5-year cumulative relapsing incidence was 58. 9%in all patients and 87. 6% vs 30. 4% in the standard and intensifted conditioning groups respectively(P=0. 003). Through a COX regression model for univariate analysis, the intensified conditioning and chronic GVHD were protective factors for DFS (P = 0. 001,0. 031 ). Conclusions The intensified conditioning in ALAL patients undergoing allo-HSCT may improve the long-term patient survival and decrease the relapse of leukemia. The graft versus leukemic effect has some efficacy in ALAL patients undergoing allo-HSCT.     

难治复发性白血病患者造血干细胞移植后复发的分析

目的分析难治复发性白血病患者接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的生存预后情况及影响因素。方法回顾性分析140例难治复发性白血病患者,其中急性髓系白血病69例,急性淋巴细胞白血病46例,慢性粒细胞白血病11例,急性混合型白血病10例,淋巴瘤白血病4例;移植前处于完全缓解(CR)49例,未缓解(NR)91例;诊断为中枢神经系统白血病(CNSL)28例。结果观察期内87例死亡,总死亡率为62.1%(87/140),复发率为39.3%(55/140),复发相关死亡为25.7%(36/140)。5年总生存率(OS)为(36.7±5.2)%,无病生存率(DFS)为(31.2±5.5)%。年龄≥40岁、移植前疾病NR状态、中枢侵犯、Ⅱ~Ⅳ°移植物抗宿主病均为影响难治复发白血病患者造血干细胞移植后复发相关死亡的独立危险因素。结论 allo-HSCT是挽救性治疗难治复发性白血病患者的有效手段,移植后复发是影响患者生存率的主要因素之一。降低移植后复发率是提高难治复发性白血病患者allo-HSCT后DFS的关键。     

造血干细胞移植后硬皮病样慢性移植物抗宿主病的临床表现

目的探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后硬皮病样慢性移植物抗宿主病（ScGVHD）的发病率、危险因素。方法 对我院2012 年1 月~2014 年12 月之间进行allo-HSCT 的259 例患者发生ScGVHD 的情况进行回顾性分析。结果134 例 （51.7%）发生慢性移植物抗宿主病（cGVHD）,其中22例为硬皮病型,即ScGVHD在移植患者中的发病率为8.49%（22/259）、在 cGVHD患者中的发病率为16.4%（22/134）。ScGVHD出现的中位时间为移植后12.5（4~28）月。单因素分析结果提示预处理方 案是否含全身照射（TBI）（P=0.031）、GVHD预防方案是否含霉酚酸酯（MMF）（P=0.046）、cGVHD（P=0.008）的发生、供者淋巴 细胞回输（DLI）（P=0.001）均与ScGVHD的发生具有相关性。多因素分析确定cGVHD[相对危险度（RR）=3.512,95%可信区间 （CI）=1.235~9.987,P=0.018]和DLI（RR=5.217,95% CI=1.698~16.029,P=0.004）为ScGVHD 发病的独立危险因素。结论 ScGVHD是移植后一种较为少见的并发症,移植物抗宿主病（GVHD）和DLI是其发病的独立危险因素。     

异基因外周血干细胞移植治疗高危白血病

目的　探讨异基因外周血干细胞移植(allo-PBSCT)治疗高危白血病的疗效。方法　25例高危白血病患者,中位年龄34（5.5～52）岁,接受了HLA配型相合同胞供者外周血干细胞移植,其中急性白血病（AL）15例,（第一次完全缓解1例,为Ph染色体阳性,第二次及以上完全缓解期7例,复发7例,包括2例异基因骨髓移植(BMT)后复发;慢性粒细胞性白血病（CML）4例;（第2次慢性期、加速期、急变期、BMT后复发各1例）;骨髓增生异常综合征(MDS)6例,移植物抗宿主病（GVHD）预防方案采用经典环孢霉素（CsA）加氨甲蝶呤（MTX）。结果　所有患者均植活,中性粒细胞数恢复至≥0.5×109/L和血小板数≥20×109/L的中位时间分别为移植后14(10～18) d和11（7～45） d。发生II度及以上急性GVHD13例,包括1例III度GVHD,未发生IV度急性GVHD。23例可评估患者中16例(70%)诊断慢性GVHD。移植相关死亡率为16%,复发6例,4例经回输供者淋巴细胞获得再次缓解。19例患者无病存活,中位随访时间为304（94～1 963） d。2年总生存率、无病生存率及复发率分别为64%、58%及25%。结论　allo-PBSCT可治疗高危白血病患者,降低移植后复发率,延长无病生存。对有高危因素的血液系统恶性肿瘤患者,选择PBSCT替代骨髓移植更有优势。     

Changes in the T-cell receptor Vβ gene repertoire after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Background We distinguished graft-versus-host disease (GVHD) from graft-versus-leukemia (GVL) effects and to investigate the distribution of T-cell receptor (TCR) Vβ gene repertoire in individuals with leukemia before and after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Methods Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were obtained from 10 normal individuals, 8 donors and 11 patients with leukemia before and after transplantation. Polymerase chain reaction (PCR) amplification of complementarity-determining region 3 (CDR3) of 24 TCR Vβ genes was used to examine serial samples of PBMC. The PCR products were further analyzed by genescan to evaluate clonality of T cells. Results The 24 TCR Vβ gene repertoire displayed highly diverse and polyclonal spectratypes in all normal individuals and 4 of 8 donors. Another 4 donors expressed part of the 24 TCR V~ subfamily and 1 donor had oligoclonality. The expressions of the 24 TCR V~ subfamilies were skewed and restricted in 11 leukemia patients before and after transplantation. Some absences of 24 TCR Vβ subfamily expression were quite similar between the recipients pro-transplantation and related donors. The number of subfamilies expressed increased over time post-transplantation, but the restricted expressions of the subfamily could last 6-30 months after transplantation. All patients with GVHD and some without GVHD exhibited T cell clonal expansion. The expansive T cell clone was distributed in Vβ 2-3, 16-17, 18-19, 21 and Vβ 23 in patients with GVHD and in Vβ 7, 9, 16 and 19 in patients without GVHD. One patient with syngeneic-HSCT (syn-HSCT) had Vβ 15 and 16 T cell expansion after transplantation. One patient displayed Vβ 18 T cell expansion after donor lymphocyte infusion (DLI). Conclusions Normal individuals express the entire 24 TCR Vβ gene repertoire and have polyclonal distribution. However, the TCR Vβ gene repertoire is only partially expressed in some donors. The TCR Vβ gene repertoire is restrictedly expressed in a skew fashion in patients with leukemia before and after transplantation. The number of TCR Vβ gene subfamilies increases over time posttransplantation. GVHD and GVL effects may induce the proliferation of T cell clones. Clinical GVL response may be distinguished from GVHD alloreactivity through the host MHC antigen.     

应用霉酚酸酯治疗异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病

目的 回顾性分析总结霉酚酸酯(MMF)联合环孢素A或普乐可复(CsA/FKS06)治疗异基因造血干细胞移植后急、慢性移植物抗宿主病(GVHD)的安全性和有效性.方法 44例患者中,确诊白血病的38例;骨髓异常增生综合征(MDS)4例,重症再生障碍性贫血(SAA)2例,移植方式包括同胞相合移植23例,亲缘间配型不合移植21例.预处理方案,白血病和MDS患者采用改良马利兰加环磷酰胺(BuCy)预处理方案;SAA患者采用cy加抗胸腺细胞球蛋白(ATG)方案.GVHD预防采用标准的CsA加短程甲氨蝶呤(MTX)联合MMF的预防方案.急性GVHD(aGVHD)和慢性GVHD(cGVHD)诊断和分级采用国际公认标准.MMF分别作为一线联合CsA/FKS06及皮质激素(PSE)抗GVHD治疗,以及二线挽救性抗GVHD联合治疗.结果 移植后15例患者诊为aGVHD,29例诊为cGVHD.19例(44.1%)患者应用MMF联作为一线抗GVHD治疗;25例作为二线挽救性治疗.aGVHD总有效率80%,完全有效(CR)33.33%,部分有效(PR)46.66%,其中一线治疗有效率70%,二线治疗有效率100%,有效病例中58.3%的患者实现PSE减量.cGVHD总有效率86.2%,其中CR 41.37%,PR 44.83%,一线治疗有效率100%,二线治疗有效率84.21%,有效病例中70.83%患者实现PSE减量.应用MMF联合方案过程中7例出现副作用,均为可逆性.感染并发症34.09%,仅1例因并发肺部感染和间质性肺炎而死亡.中位随访期22(10～65)个月,36例(81.82%)患者存活.结论 MMF联合CsA/FK506可有效治疗aGVHD和cGVHD,并具有较好的耐受性.     

重型β地中海贫血异基因造血干细胞移植中不同剂量ATG-F的比较研究

目的探讨不同剂量的抗人T淋巴细胞兔免疫球蛋白(ATG-F)在重型地中海贫血造血干细胞移植中的应用。方法将重型β地贫患儿进行异基因造血干细胞移植的预处理方案ATG-F分为2个剂量组(低剂量15 mg/kg组和高剂量30 mg/kg组)进行比较分析。预处理方案主要包括环磷酰胺,白消安,氟达拉宾赛替哌,以及ATG-F。结果两组在中性粒细胞及血小板植入时间上无差别。II-IV的急性移植物抗宿主病发生率在低剂量组和高剂量组分别为12.5%,9.4%,低剂量组有更高的发生趋势,III-IV的急性移植物抗宿主病在低剂量和高剂量分别是12.5%和6.3%,但无统计学差异。高剂量的ATG-F组临床拟诊真菌感染患儿较低剂量组显著高(P<0.05)。低剂量组和高剂量组2年的总的生存率分别是90.6%、93.8%。结论两组不同剂量的ATG-F作为重型β地中海贫血造血干细胞移植的预处理是可行的。     

急性白血病异基因造血干细胞移植BFA/BuCyA两种预处理方案的比较

目的 探讨氟达拉滨替换环磷酰胺整合到异基因造血干细胞移植治疗预处理方案中的疗效及安全性。方法 回顾性分析83例急性白血病患者行异基因造血干细胞移植时采用的白消安、氟达拉滨、阿糖胞苷（bulsufan,fludarabine,cytarabine,BFA）与白消安、环磷酰胺、阿糖胞苷（bulsufan,cyclophosphamide,cytarabine,BuCyA）两种预处理方案对预后的影响。BFA组53例,移植时间2009年4月至2012年8月,中位随访时间截止2012年8月为16.0月;BuCyA组30例,移植时间1999年4月至2009年4月,中位随访时间截止2012年8月为35.8月。预处理方案:BFA〔白消安 3.2 mg/（kg·d）,4 d,氟达拉滨 30 mg/（m 2 ·d）,5 d,阿糖胞苷1 g/（m 2 ·d）,共5 d〕;BuCyA〔白消安 3.2 mg/（kg·d）,共4 d,环磷酰胺 60 mg/（kg·d）,共2 d,阿糖胞苷3 g/（m 2 ·d）,共2 d〕。比较观察两种预处理方案对3年无病生存率、3年复发率、急性移植物抗宿主病的发病与程度、治疗相关并发症（重症感染率、严重出血率）及死亡等的影响。结果 以BFA组随访时点为参照,与BuCyA组相应的时点比较,3年无病生存率BuCyA组40.0%,BFA组61.9%（P=0.039 9）。移植前疾病缓解者3年无病生存率在BuCyA组为44.0%,BFA组为71.6%（P=0.031 0）,而移植前疾病未缓解者预期3年无病生存率BuCyA组为20.0%,BFA组为51.6%。急性移植物抗宿主病发生率BuCyA组为46.7%,BFA组为50.9%,Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病的发生率BuCyA组为23.3%,BFA组为9.4%。重症感染率BuCyA组为23.3%,BFA组为22.9%;严重出血率BuCyA组为26.7%,BFA为11.4%;出血性膀胱炎发生率BuCyA组为16.7%,BFA组为5.7%。结论 BFA预处理方案在急性白血病异基因造血干细胞移植中显示出明显优势,改善了患者无病生存率、降低了疾病复发率和重度急性移植物抗宿主病的发生,是一种安全有效的预处理方案。