肝细胞生长因子与肾间质纤维化

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）是一种对多种器官具多效性的多肽细胞因子,它不仅在肝脏再生、肝硬化、肺纤维化、肿瘤等发生中起重要作用,对于肾损伤后肾小管的修复与再生至关重要。研究表明,HGF能够阻止慢性肾衰竭的发生发展及抑制转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF—β1）的表达。体外试验中,HGF通过抑制不同肾脏细胞中TGF-β1的表达,从而达到抑制肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞转分化（tubular epithelial to mesenchymal transition,EMT）的目的。近期还有研究表明HGF还可通过多种不同机制阻断＆md信号转导通路以对抗TGF-β1的致纤维化作用。     

肝细胞生长因子对人肾小管上皮细胞转分化抑制作用初步研究

目的：晚近研究提示肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF)具有减轻实验性肾间质纤维化的作用，但其机制尚不十分清楚；本研究目的在于探讨HGF对人肾小管上皮细胞（HKC）转分化的作用。方法：将体外培养的HKC细胞分为：（1）无血清培养对照组；（2）阳性对照组（MCP－1＋AAⅠ）；（3）HGF组（HGF浓度为0.01,0.1,1.0,10.0ng/ml);(4)MCP-1 AAⅠ HGF组（HGF浓度0.1,1.0,10.0ng/ml)。应用间接免疫荧光法检测HKC细胞内α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白、角蛋白表达的变化。应用流式细胞技术检测α-SMA（＋）的HKC细胞百分数。结果：不同浓度HGF分别作用于HKC细胞48h后，经间接免疫荧光法测定该组HKC细胞角蛋白、波形蛋白及α－SMA抗原表达,与无血清对照组均无显著差异；流式细胞术测得HGF组α-SMA表达阳性HKC细胞百分数，与无血清对照组（平均为3.1%)也无显著差异（P＞0.05)。MCP－1＋AAⅠ培养HKC48h后α－SMA（＋）的HKC细胞平均百分数为85.6%。MCP－1＋AAⅠ＋HGF（0.1,1.0,10.0ng/ml)培养HKC48h后，α－SMA（＋）的HKC细胞百分数分别为26.7%，2.0%,13.6%，比阳性对照组明显下降（P＜0.05)。结论：（1）HGF对正常HKC细胞分化无明显影响；（2）HGF对某些因素诱导下发生的增强的HKC细胞转化可能具有显著抑制作用。     

肝细胞生长因子与肾间质纤维化

肝细胞生长因子 (Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ,ＨＧＦ)是一种具多效性的多肽细胞因子 ,除对成熟肝细胞有明显促生长作用外 ,对多种器官的不同类型细胞均有生物学作用。近年来在肾脏领域的应用颇受重视 ,已证实 :在急性肾损伤时ＨＧＦ促进肾小管修复及肾脏再生。最近的研究进一步证实 ,对于与慢性肾脏疾病及慢性肾衰竭进展密切相关的肾间质纤维化 ,ＨＧＦ对其发生及进展具有调节作用。　　 1　肝细胞生长因子的性质ＨＧＦ是由分子量分别为 69ＫＤ及 34ＫＤ的α链与β链经过二硫键连接形成的异二聚体。α链包含一个Ｎ -端发…     

肝细胞生长因子对肾保护作用的研究进展

在各种急、慢性肾损伤的疾病中肾间质纤维化是共同的病理改变，其中转化生长因子作为促纤维化细胞生长因子对疾病的发生、发展起重要作用，而肝细胞生长因子可以对抗转化生长因子的促纤维化作用。本文将对肝细胞生长因子在肾脏病中的保护作用进行综述。     

肾小管上皮细胞损伤相关细胞因子在慢性肾脏病中的研究进展

慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）是由多种原因引起的慢性的肾脏结构和功能不可逆改变,其最常见的病理表现是肾纤维化。研究显示,在CKD发生过程中,损伤的肾小管上皮细胞可释放多种细胞因子导致细胞外基质沉积,以促进肾纤维化的发生。本综述就近年来有关肾小管上皮细胞损伤相关细胞因子在CKD中的作用进行论述,以期为CKD发生、发展机制的阐明及新治疗策略的制定提供新的思路。     

CIP4在肾间质纤维化中的表达及作用

目的 观察骨架调节蛋白CIP4（Cdc42 interacting protein-4）在肾纤维化过程中表达水平、细胞内定位及高表达的CIP4基因对人肾小管上皮细胞E钙黏蛋白（E-cadherin）、波形蛋白（vimentin）的表达和β连环素（β-catenin）酪氨酸磷酸化水平的影响。 方法 体外实验以人近端肾小管上皮细胞（HK-2细胞）为研究对象,10 μg/L TGF-β1刺激72 h诱导HK-2细胞转分化; Western 印迹法检测各组细胞内CIP4、E-cadherin、vimentin蛋白的表达;RT-PCR法检测细胞内CIP4 mRNA表达水平;激光共聚焦显微镜观察CIP4在细胞内定位。体内实验以SD大鼠为研究对象,5/6肾切除法制作慢性肾纤维化模型;常规检测BUN和Scr水平;Masson染色检测肾组织纤维化水平;免疫组化法检测肾组织内CIP4蛋白的表达和分布。脂质体法介导含野生型CIP4的重组真核表达质粒pcDNA3.1-CIP4或pcDNA3.1-Zeo（空载体）转染HK-2细胞,Wetern 印迹法检查转染的效率。稳定转染成功后,Wetern 印迹法检测正常组、pcDNA-CIP4转染组和空载体转染组细胞内E-cadherin、vimentin蛋白的表达和β-catenin酪氨酸磷酸化水平。 结果 正常HK-2细胞表达E-cadherin和少量的CIP4,几乎不表达vimentin。TGF-β1干预组细胞vimentin蛋白表达增加（P ＜ 0.05）,E-cadherin蛋白表达减少（P ＜ 0.05）,CIP4 mRNA和蛋白表达均显著增多（P ＜ 0.05）。CIP4在正常细胞内大部分在细胞膜,少量在细胞质,在转分化的HK-2细胞表达显著增多,并向细胞质和细胞核聚集。假手术组大鼠肾功能正常,肾组织内未见明显纤维化组织,CIP4在肾小管表达较少,肾小球内几乎不表达;模型组大鼠BUN和Scr增高,肾组织内可见明显纤维化组织,CIP4在肾小管表达明显增加。pcDNA3.1-CIP4转染组较正常组和空载体转染组细胞内CIP4表达增多（P ＜ 0.05）,β-catenin酪氨酸磷酸化水平和vimentin蛋白表达增加（P ＜ 0.05）,而E-cadherin蛋白表达减少（P ＜ 0.05）。 结论 CIP4高表达可能参与肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化,促进肾间质纤维化。     

肾小管上皮细胞表型转化与肾间质纤维化

肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)几乎是所有各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭(end-stage renal distase,ESRD)的共同途径.近年来已经认识到无论是原发性肾小球疾病或是肾血管及小管间质性疾病,肾功能的损害程度均与小管间质病变的程度密切相关,而与肾小球病理严重程度并不相关.肾小管间质病变程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标.肾间质纤维化在人类肾脏疾病转归中起主导作用.     

肝细胞生长因子与肾纤维化

慢性肾病的进展被人们视为不可逆，最终导致以广泛组织纤维化为特征的肾功能衰竭。全球慢性肾功能衰竭的发病率仍呈上升趋势，是否除非肾移植慢性肾纤维化就不可逆?肝细胞生长因子显著改善肾纤维化的作用日益被人们认识，本文即就肝细胞生长因子与肾纤维化的关系作一综述。     

中药对肾间质纤维化作用机制研究进展

肾间质纤维化（tubulointerstitial fibrosis,TIF）是所有慢性肾脏疾病发展到后期的病理学特征之一,它以细胞外基质（extra cellular matrix,ECM）在肾间质中过度沉积伴肾小管萎缩、小管周围毛细血管减少、荒废、肾单位进行性破坏、致肾小球滤过率持续下降为特点。     

百令胶囊对大鼠肾小管间质纤维化的防治作用

目的：观察百令胶囊对肾小管间质纤维化的防治作用及其作用机制。方法：雄性SD大鼠90只,随机分为对照组（30只）、模型组（30只）、预防组（30只）。以2%腺嘌呤淀粉混悬液150mg.kg^-1.d^-1灌胃,连续17周,制作大鼠肾小管间质纤维化模型;预防组加以1.5g.kg^-1.d^-1百令胶囊溶于生理盐水灌胃以预防肾小管间质纤维化;对照组以等体积的2%淀粉溶液和生理盐水灌胃。分别于实验第7周、12周、17周时随机处死10只大鼠,进行血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）,24h尿蛋白定量和尿NAG酶检测,光镜下观察肾组织的病理变化,计算肾小管间质纤维化指数;免疫组织化学法检测肾脏HGF、TGF-β1的表达情况。结果：（1）功能学变化：与对照组比较,各时相点模型组、预防组大鼠尿蛋白、尿NAG酶、Scr及BUN均升高（P〈0.01）,但预防组低于模型组（P〈0.01）;模型组、预防组自身对照各指标均较前一时相点升高（P〈0.01）。（2）病理学变化：7周时模型组、预防组即有肾小管间质损害;模型组、预防组自身对照肾小管间质损害均较前一时相点加重（P〈0.01）,但7周、12周时预防组肾小管间质损害均较模型组为轻（P〈0.01）,17周时两组间无统计学差异（P〉0.05）。（3）免疫组化：模型组、预防组大鼠肾脏HGF表达7周、12周时高于对照组大鼠（P〈0.01）,17周时低于对照组（P〈0.01）,且各时相点预防组均高于模型组（P〈0.01）;模型组、预防组自身对照均较前一时相点降低（P〈0.01）,17周时表达量最低。各时相点模型组、预防组大鼠肾脏TGF-β1的表达均高于对照组（P〈0.01）,且预防组均低于模型组（P〈0.01）,模型组、预防组自身对照均较前一时相点升高（P〈0.01）,17周时表达量最高。（4）HGF表达量与TGF-β1表达量呈负相关（r=-0.999,P〈0.01）。结论：百令胶囊对早期肾小管间质纤维化有一定的防治?     

肝细胞生长因子与肾纤维化

慢性肾病的进展被人们视为不可逆,最终导致以广泛组织纤维化为特征的肾功能衰竭.全球慢性肾功能衰竭的发病率仍呈上升趋势,是否除非肾移植慢性肾纤维化就不可逆?肝细胞生长因子显著改善肾纤维化的作用日益被人们认识,本文即就肝细胞生长因子与肾纤维化的关系作一综述.     

雷帕霉素在非移植肾肾病中抗肾间质纤维化中的作用机制

肾间质纤维化(renal fibrosis)是所有慢性肾脏病(CKD)发展至终末期肾脏病的最后共同通路。目前认为,肾间质纤维化是不可逆的、进行性病变,由此导致的终末期肾脏病需依赖透析治疗或肾脏移植生存,需要耗费大量的财力和物力,对患者、家庭及社会都是巨大而沉重的负担。因此,延缓甚至逆转肾间质纤维化对于延缓终末期肾脏病的进展、延长患者寿命意义重大。     

Erbin在肾间质纤维化中的表达和作用

目的 探讨Erbin在肾脏间质纤维化中表达量的变化及上调Erbin对转化生长因子β1（TGF-β1）诱导大鼠近端肾小管上皮细胞（NRK52E）转分化的影响。 方法 体内实验采用SD大鼠5/6肾切除法建立肾纤维化动物模型,收集并检测各组血清中Scr、BUN水平;Masson染色观察肾间质纤维化程度;免疫组化及Western印迹检测Erbin的分布与表达。 体外实验采用TGF-β1（10 μg/L）刺激NRK52E细胞72 h建立上皮细胞-间充质转分化（EMT）细胞模型;免疫荧光及Western印迹法检测E钙黏蛋白（E-cadherin）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达变化;RT-PCR及Western 印迹法检测Erbin的表达变化。用脂质体2000将质粒 Prk5-myc-Erbin瞬时转染至NRK52E细胞,Western印迹法观察上调Erbin表达后对上述各种指标的影响。 结果 （1）假手术组大鼠肾功能正常[Scr（33.96±7.28） μmol/L、BUN（8.11±2.55） mmol/L],Masson染色未见肾间质纤维化,Erbin在肾小管表达较少;模型组大鼠Scr [（140.52±61.11） μmol/L]、BUN[（34.23±7.66） mmol/L] 均显著高于假手术组（均P < 0.05）,肾间质可见明显纤维化,Erbin 在肾小管表达也明显增加,是假手术组的2.9倍（P < 0.01）。（2）正常NRK52E 细胞表达E-cadherin,少量表达Erbin和α-SMA。TGF-β1刺激后,NRK52E细胞E-cadherin表达显著减少,Erbin和α-SMA则表达增加（均P < 0.05）;而转染质粒Prk5-myc-Erbin可逆转TGF-β1诱导的NRK52E细胞E-cadherin表达下调,并可抑制α-SMA表达上调（均P < 0.05）。 结论 Erbin在肾间质纤维化中表达增加,上调Erbin表达可抑制TGF-β1诱导NRK52E发生EMT, 提示Erbin在肾脏纤维化中可发挥保护作用。     

肝细胞生长因子负性调控细胞转分化在肾间质纤维化中的作用

目的 研究肝细胞生长因子(HGF)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用及其可能机制&#65377;方法 大鼠随机分为UUO组&#65380;HGF治疗组和假手术组&#65377;用实时荧光定量RT-PCR&#65380;Western杂交和免疫组化检测术后大鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)和骨形成蛋白7(BMP7)表达量&#65377;免疫组化检测大鼠肾组织TGF-β1&#65380;FN及α-SMA表达&#65377;结果 与假手术组相比,UUO组及HGF治疗组CTGF mRNA&#65380;TGF-β1&#65380;α-SMA&#65380;FN&#65380;CTGF蛋白表达均增高,且UUO组明显高于治疗组;UUO组及HGF治疗组BMP7 mRNA和蛋白表达均减少,且UUO组显著低于治疗组&#65377;结论 HGF能减轻肾间质纤维化,负性调控肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化,调节CTGF及BMP7表达可能是其作用途径&#65377;     

慢性肾缺血与肾间质纤维化的研究进展

目前认为慢性缺血作为一种独立的因素可以导致肾小管间质纤维化,“慢性肾缺血”是肾纤维化的第一个信号,缺血作为一种独立因素导致肾小管-间质损伤乃至。肾间质纤维化已为越来越多的学者重视。     

肝细胞生长因子在慢性肾脏病的研究进展

近年来，肝细胞生长因子在肾脏疾病中的作用日益受到重视，本文就肝细胞生长因子在慢性肾衰竭／肾纤维化中的作用及其作用机制作一综述，提示肝细胞生长因子在治疗肾纤维化方面可能具有广阔的前景。     

转化生长因子β1及相关生物分子在移植肾纤维化中的表达

目的 研究转化生长因子β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶(MMP-2)、基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)、平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)、Ⅳ型胶原、波形蛋白、细胞角蛋白(Pan)在不同分期移植肾纤维化组织中的表达及意义.方法 对21例肾移植后不同程度纤维化病变及10例正常肾组织进行TGF-β1、MMP-2、TIMP-1、α-SMA、FN、Ⅳ型胶原、波形蛋白、Keratin免疫组化检测并作图像定量分析. 结果 纤维化早期其TGF-β1、MMP-2、TIMP-1、α-SMA与Keratin免疫染色阳性强度与量均较正常肾组织明显增加;而FN、Ⅳ胶原、波形蛋白则较弱.随着纤维化进展,TGF-β1、TIMP-1、FN、Ⅳ型胶原和波形蛋白阳性强度与量增加;而MMP-2、α-SMA、Keratin免疫染色阳性减弱.结论 TGF-β1诱导产生的成肌纤维细胞可能呈启动、推进肾纤维化的关键性因素,TIMP-1活性增加是促进细胞外基质积聚形成纤维化的重要条件.     

肝细胞生长因子和肾脏纤维化的研究进展

肾脏纤微化是多种原因导致肾脏损伤和病变的共同结局,其病理组织学主要表现为肾脏正常细胞的丧失和ECM的积聚以及纤维结缔组织的增生.HGF介导细胞与细胞之间及细胞与ECM之间的相互作用,并刺激或活化与ECM降解有关的蛋白酶解网络,抑制CTGF及TGF-β表达,抑制肌成纤维细胞的增殖活化,抑制细胞凋亡、促细胞增殖、加速基质重塑,从而抑制肾脏纤维化.     

转化生长因子β1对肾小管上皮细胞中结缔组织生长因子基因启动子活性的影响

目的探讨转化生长因子[β1（TCF-β1）对人近端肾小管上皮细胞系HK-2中结缔组织生长因子（CTGF）基因启动子活性的调控作用，以及丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径对该生长因子作用的影响。方法构建含有人类CTGF基因启动子的报告基因pCTGF-luc，将其瞬时转染HK-2细胞。通过检测荧光素酶的活性观察TGF-β1和MAPK途径抑制剂对CTGF基因启动子活性的影响。结果TGF-β1以剂量和时间依赖方式上调HK-2中CTGF基因启动子的活性。最佳刺激浓度是5ng／ml，最佳刺激时间为12h，荧光素酶相对活性分别为对照组的1．82倍和2．10倍（P〈0．05）。应用PD98059、SB203580和SP600125分别特异性抑制MAPK途径的胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶p38（p38MAPK）和c-Jun-氨基末端激酶（JNK）通路，对TGF-β1上调CTGF启动子活性的作用有不同影响。PD98059显著增加HK-2中pCTGF-luc的基础活性．并在一定浓度范围内（0．5～10μmol／L）促进TGF-β1的上调作用。SB203580对pCTGF-luc基础活性无影响，但以剂量依赖方式显著抑制TGF-β1的激活效应。而SP600125对基础状态和TGF-β1刺激下CTGF基因启动子活性无影响。结论TGF-β1以剂量和时间依赖方式上调HK-2中CTGF基因启动子活性，在转录水平调节CTGF表达。MAPK途径的ERK和p38MAPK通路可影响TGF-β1的这一调控作用。     

低氧对肾上管上皮细胞转化生长因子β1表达及增殖的影响

目的 探讨低氧在肾脏疾病进展中的作用机制。方法 将肾小管上皮细胞MDCK分别置于低氧3％和正常氧18％条件下，培养24，48，72和96h。应用台盼蓝排除法计数活细胞，观察细胞增殖；应用流式细胞仪观察细胞周期；以及半定量RT－PCR检测MDCK细胞TGF－β1mRNA的表达。结果 低氧可促进MDCK细胞增殖，G0－G1期细胞细胞减少，G2－M期细胞比例增多。低氧可促进TGF－β1 mRNA的表达，而且呈一定时间相关性。结论 慢性低氧致肾间质纤维化的机制与低氧引起的细胞增殖和细胞周期的改变有关，而这些改变又可能与低氧引起的细胞分泌生长因子改变有关。