IgG4抗体药物研究进展

IgG是人体内最为丰富的抗体类型，也是应用最为广泛的治疗性蛋白药物。IgG共有4种亚型，不同亚型之间结构和性质具有差异。目前IgG1药物的应用与研究最为广泛，其余亚型的研究相对较少。然而，IgG4也有其独特的优势，其主要具有两个特点：一是其几乎不产生免疫效应功能，因此可起到单纯的中和抗体的作用，再加上IgG共有的半衰期较长的性质，可用于与其他蛋白形成融合蛋白以延长半衰期，从而最大限度减少免疫副反应；二是Fab臂交换，可用于形成多特异性抗体。近年来，关于IgG4的研究快速增加，本综述从IgG4的基本结构与性质入手、参考了大量近期发表的相关文献、全面探讨了近几年IgG4药物从药物设计到实际生产再到质量检测等各个方面的研究进展。从中，作者认为IgG4在药物开发中具有较高的潜力。     

IgG4相关桥本氏甲状腺炎

目的:总结并描述免疫球蛋白4(IgG4)相关桥本氏甲状腺炎的研究现状。方法:收集近年来国内外对于IgG4相关疾病及IgG4相关甲状腺疾病等文献并做综述。结果:IgG4桥本氏甲状腺炎是一种新的桥本病亚型,这一类型有独特的特点:血浆IgG4水平明显升高,IgG4/IgG比例增加,甲状腺组织具有严重的淋巴细胞浸润、密集的纤维化、滤泡细胞变性、消失等改变,临床上呈现出患病年龄偏低、男性患病比例较高、病情进展更加迅速、更易出现甲状腺功能减低(甲减)等特点。结论:这种新的HT亚型的发现开启了对桥本病崭新的认识,对桥本病的诊断、治疗、预后具有重大意义。     

青霉素过敏病人血清特异性IgE与IgG、IgG3、IgG4

目的：IgE抗体在青霉素过敏反应中的地位已得到公认,IgG抗体的作用也日益受到重视。IgG分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚类。IgG与过敏反应的关系至今尚未明确,可能与其亚类有关。为探讨IgG及其亚类在青霉素过敏反应中的作用,分析与特异性IgE抗体的关系,以期为青霉索过敏反应的诊断及防治提供理论依据。方法：采用放射免疫吸附试验（RAST）检测青霉素过敏病人血清中8种抗原决定簇（BPO—PLL、BPA—PLL、PVO-PLL、PVA-PLL、APO—PLL、APA-PLL、AXO—PLL、AXA-PLL）特异性IgE抗体。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测青霉素过敏病人血清中8种特异性IgG、IgG3和IgG4抗体。结果：164例过敏病人中,IgG、IgG3和IgG4的阳性率分别为28．05％、13．39％、12．80％。其中,迟发过敏反应组的IgG3阳性率显著高于速发过敏反应组（P〈0．05）。皮试阴性组的IgG阳性率显著高于皮试阳性组（P〈0．01）,并且皮试阴性用药后出现过敏症状组的IgG阳性率显著高于皮试阳性同时出现过敏症状组（P〈0．05）。IgG在主要抗原决定簇中的阳性率显著高于次要抗原决定簇（P〈0．01）。     

IgG4相关疾病概述及IgG4相关性胰腺炎的常见医学影像学诊断

IgG4相关疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一组2010年首次命名的系统性炎症纤维化疾病,已受到国内外学者的广泛关注,是一组原因不明的慢性进行性自身免疫性疾病。其受累器官广泛,几乎可累计全身各个器官,多器官同时或相继受累,也可只累及某一器官。影像学检查是IgG4-RD诊断与鉴别诊断的重要手段之一,为使影像医师掌握该疾病的相关知识和影像学表现,结合国内外有关文献现对其进行论述。     

IgG4相关性肾病的临床特点

IgG4相关性肾病是近年发现的一种自身免疫性疾病,其确切发病机制不清,该病临床上多变现为蛋白尿,急、慢性肾衰竭,病理上表现为肾小管损伤,影响上可见肾皮质多发性病灶,该病对糖皮质激素反应良好。本文就IgG4相关性肾病做一介绍,加深对该病的认识。     

Understanding the Relationship Between Biotherapeutic Protein Stability and Solid–Liquid Interfacial Shear in Constant Region Mutants of IgG1 and IgG4

Relative stability of therapeutic antibody candidates is currently evaluated primarily through their response to thermal degradation, yet this technique is not always predictive of stability in manufacture, shipping, and storage. A rotating disk shear device is proposed that produces defined shear conditions at a known solid–liquid interface to measure stability in this environment. Five variants of IgG1 and IgG4 antibodies were created using combinations of two discrete triple amino acid sequence mutations denoted TM and YTE. Antibodies were ranked for stability based on shear device output (protein decay coefficient, PDC), and compared with accelerated thermal stability data and the melting temperature of the CH2 domain (T_m1) from differential scanning calorimetry to investigate technique complimentarity. Results suggest that the techniques are orthogonal, with thermal methods based on intramolecular interaction and shear device stability based on localized unfolding revealing less stable regions that drive aggregation. Molecular modeling shows the modifications’ effects on the antibody structures and indicates a possible role for Fc conformation and Fab-Fc docking in determining suspended protein stability. The data introduce the PDC value as an orthogonal stability indicator, complementary to traditional thermal methods, allowing lead antibody selection based on a more full understanding of process stability.     

IgG4相关疾病发病机制及治疗进展

IgG4相关疾病是近20年才被广泛认识的一种自身免疫相关的纤维炎性疾病,它几乎可以累及全身任何部位,多发病于泪腺、唾液腺、胆道、胰腺、腹膜后组织等。其主要临床表现为累及部位的肿胀或占位,导致受累组织脏器的正常功能受损。如果未得到有效治疗,终末期纤维化会造成患者多个器官功能衰竭,极大地影响患者的生存质量。在过去,该病常被漏诊或误诊为炎症或肿瘤,近年来随着对其认识的深入及诊断水平的提高,临床确诊病例数逐渐增多,这些患者也在接受早期治疗后获益。目前, IgG4相关疾病的主要治疗方法包括药物控制和手术切除,其中药物治疗处于主导地位。虽然大部分患者使用激素或传统的改善病情抗风湿药物后能达到缓解,但仍存在一些难以诱导缓解、反复复发、有激素或其他药物使用禁忌的病例,这也是当前治疗IgG4相关疾病面临的主要难题。IgG4相关疾病发病机制的研究在近年来取得较大进展,这不仅使得研究者对该病的认识更加深入,同时为该病治疗提供了新的思路,利妥昔单抗就是其中的典型代表。本文总结归纳了IgG4相关疾病发病机制研究进展和针对该病的治疗药物及其治疗原理,并展望了具有发展潜力的治疗药物和药物开发方向,以期对该病进行更好...     

高IgG4病的临床和病理学特征

高IgG4疾病具有纤维硬化的特征,发病机制包括慢性炎症、变态反应和自身免疫多种因素.近年来倾向于自身免疫的理论,不同个体和相关疾病其发病机制存在异质性.IgG4相关性硬化病包括硬化性胰腺炎、胆管炎、唾液腺炎和伴淋巴结肿大的腹膜后纤维化等作为一种新的临床病理学实体.血清IgG4值增高,组织学显示荷IgG4的淋巴浆细胞浸润和过度纤维化,对糖皮质激素治疗有快速地临床反应为该病的特征,临床易误诊为恶性肿瘤.高IgG4疾病可列入原因不明发热(FUO)不常见的原因.老年男性患者梗阻性黄疸和胰腺包块应列入硬化性胰腺炎的鉴别诊断.     

IgG4相关性疾病合并肺腺癌一例

IgG4相关性疾病 （IgG4-RD） 是一种免疫介导的炎症伴纤维化疾病， 临床上发现部分IgG4-RD可合并恶性肿瘤。本文通过回顾性分析2018年5月收治的1例病理诊断IgG4-RD合并肺腺癌患者的相关资料， 探讨IgG4-RD的临床表现、 病理特点、 诊疗情况及与恶性肿瘤之间的联系。     

IgG4相关性疾病1例并文献复习

目的提高对累及泪腺、淋巴结为主的 IgG4相关性疾病( IgG4?RD)的认识和诊治水平。方法分析 2017年 8月 16日东部战区总医院(原南京军区南京总医院)中西医结合科收住的 1例 IgG4?RD病人的临床表现、实验室检查、组织病理、治疗及预后,并进行文献复习。结果病人男, 23岁,因眼干、淋巴结肿大入院,血清 IgG4增高,淋巴结活检病理提示符合 IgG4相关硬化性疾病改变( IgG4:＞50个 IgG4+细胞 /高倍视野; IgG4/IgG＞50%),诊断 IgG4?RD,口服泼尼松 15mg/d,3月后复查血清 IgG4下降,淋巴结未见明显增大。检索中英文文献, IgG4?RD诊断困难,易与血液系统疾病、反应性疾病相混淆,组织病理仍是“金标准”在无条件组织活检时血清 IgG4亦具有重要意义。治疗上,轻症者可单一糖皮质激素( GC)治疗,重症者在 GC的基础上,可联合使,用其他传统免疫抑制剂或妥昔单抗( RTX)。结论 IgG4?RD诊断需结合临床症状、血清 IgG4水平、影像学表现及病理结果,一旦诊断应早期治疗、长期服用 GC、小剂量维持,定期复查,谨防复发。对于高度怀疑 IgG4?RD的病人可酌情采取早期激素诊断性治疗。     

肠易激综合征患者血清食物不耐受特异性IgG和IgG4检测的意义

目的 探讨同步检测肠易激综合征(IBS)患者血清食物特异性抗体IgG和IgG4含量的临床意义.方法 采用ELISA法检测IBS组(n=88)、健康对照组(n=40)血清中常见的8种食物特异性抗体IgG和IgG4.结果 IBS组与健康对照组血清食物特异性抗体IgG和IgG4总阳性率差异有统计学意义(均P＜0.01),IBS组内IgG和IgG4阳性率差异无统计学意义(均P＞0.05).结论 机体内食物不耐受所引起的IgG和IgG4特异性抗体升高是导致IBS发生的重要原因,食物过敏原特异性IgG和IgG4的检测结果对削除不耐受食物以预防IBS发生有重要的临床意义.     

IgG4相关性自身免疫性胰腺炎的影像学表现

目的 分析IgG4相关性自身免疫性胰腺炎（AIP）的CT及MRI影像学表现,提高对该病的诊断及鉴别诊断能力。方法 回顾性分析中国科学技术大学附属第一医院2015年9月至2019年12月收治的14例IgG4相关性AIP患者的临床资料,所有患者均行胰腺增强CT检查,10例患者另行MR检查,观察病变影像学表现。结果 IgG4相关性AIP常见的影像学征象有胰腺外形的弥漫型（6/14）或局限型肿大（8/14）、局限型肿大病例以胰腺头部分布为主（6/8）、CT呈等或稍低密度,MR-T₂WI呈等或稍高信号以及DWI扩散受限表现,动态增强扫描胰腺整体或局部实质呈均匀延迟强化（14/14）、胰周包膜征（3/14）以及胰腺外胆管受累征象（9/14）,其中,1例患者合并胰腺周围渗出。结论 IgG4相关性AIP是IgG4相关性全身多系统受累的自身免疫性疾病的胰腺表现,临床相对少见,具有典型影像学表现者容易诊断。     

1例IgG4相关性疾病致乳糜胸病例分析

目的分析1例乳糜胸患者的临床诊治过程,探讨免疫球蛋白G4(IgG4)相关性疾病致乳糜胸产生的机制,拓宽临床医生对乳糜胸病因分析的思路。方法1例既往患IgG4相关性疾病患者,因胸闷、憋气就诊,胸部CT提示为左侧大量胸腔积液,入院后给予胸水穿刺引流并送检化验,证实为真性乳糜胸。结果引流乳糜液不能控制胸水生长,明确为IgG4相关性疾病所导致,给予糖皮质激素加量联合免疫抑制剂治疗,2个月后复查肺部CT患者乳糜胸明显控制。结论对于乳糜胸患者,临床医师需多方位思考,积极寻找病因,及时正确的治疗。     

血清IgG4和IgG4/IgG比率在自身免疫性疾病鉴别诊断中的价值

目的探讨血清免疫球蛋白G4(IgG4)和IgG4/免疫球蛋白G(IgG)比率在IgG4相关性疾病(IgG4-RD)和其他自身免疫性疾病鉴别诊断中的价值。方法收集2021年1月至2022年7月在北京医院治疗的确诊为IgG4-RD患者35例、自身免疫性疾病患者937例及同期健康体检者200例的资料。使用IMMAGE 800和BNⅡ全自动特种蛋白分析仪检测IgG和IgG4, 并绘制IgG4、IgG4/IgG比率的受试者工作特征曲线(ROC曲线)进行分析。结果 IgG4-RD组血清IgG4含量、IgG4/IgG比率分别为2.83(2.01, 5.07)g/L、25(18, 43)%, 高于自身免疫性疾病患者组的0.35(0.16, 0.72)g/L、3(1, 6)%及健康对照组的0.27(0.14, 0.49)g/L、2(1, 4)%, 差异均有统计学意义(U=795.50、82.50、1 744.50、205.50, 均P < 0.001)。以IgG4 ≥ 1.35 g/L为标准, 筛选出三组中IgG4 ≥ 1.35 g/L的病例, IgG4-RD组血清IgG4/IgG与非IgG4-R...     

Inhibition of Agitation‐Induced Aggregation of an IgG‐Antibody by Hydroxypropyl‐β‐Cyclodextrin

In order to provide an alternative to nonionic surfactants as excipients for protein formulations, cyclodextrin‐derivatives (CDs) were examined for their potential to inhibit agitation‐induced aggregation of an IgG in aqueous solution. Loss of monomeric protein and protein aggregation were monitored throughout the agitation experiments by size exclusion chromatography. Hydroxypropyl‐β‐cyclodextrin (HPβCD) completely suppressed IgG‐aggregation at a remarkably low concentration (2.5 mM) and in contrast to other CDs it also did not negatively affect IgG‐stability during storage in nonagitated solution. Further agitation experiments demonstrated the superiority of HPβCD to other common excipients in protein formulation, such as sugars and sugar alcohols or polysorbate 80 in low concentrations. Spectroscopic (fluorescence spectroscopy and Fourier transform infrared spectroscopy), thermodynamic (microcalorimetry), and physical investigations (surface tension measurements) were carried out to elucidate the mechanism of stabilization of the IgG. In contrast to other studies with HPβCD, protein stabilization could not be attributed to direct interaction between hydrophobic amino acids on the IgG and this excipient. Competition with the protein for the air–water interface appears to be the dominating mechanism of stabilization. © 2009 Wiley‐Liss, Inc. and the American Pharmacists Association J Pharm Sci 99: 1193–1206, 2010