雄激素非依赖性前列腺癌和雄激素受体的研究进展

晚期前列腺癌可发生雄激素依赖性改变,对抗雄激素治疗不再有效.前列腺癌对雄激素依赖性发生转变的分子机制目前尚未完全阐明,近年来的大量研究显示前列腺癌雄激素非依赖性与雄激素受体(androgen receptor,AR)的反常激活有关,与雄激素受体(AR)表达增加和突变、AR调节因子表达改变、AR信号途径改变有关,但AR在雄激素非依赖性前列腺癌中的作用仍不清楚,本文就这些方面的研究进展作一综述.     

PDCD5蛋白与雄激素受体在人类前列腺癌组织中表达的相关性研究

目的:探讨PDCD5蛋白与雄激素受体(AR)在人类前列腺癌(PCa)组织中表达的相关性。方法:用EnVision法对29例PCa组织切片进行PDCD5及AR免疫组化染色,对其在PCa组织中表达的相关性进行统计学分析。结果:依据定性分析结果对PDCD5在AR(+)及AR(-)两组间PCa组织中的表达进行统计学分析显示两者间比较差异无统计学意义(P>0.05),但PDCD5免疫组化染色定量分析提示PDCD5在PCa AR(+)组中表达明显强于AR(-)组(P<0.01)。结论:PDCD5在PCa AR(-)组中的表达要弱于AR(+)组,提示AR缺失可能导致或伴随PCa细胞凋亡的进一步下调,进而引起AIPC/HRPC的发生。     

JAK-STAT途径活化人前列腺癌雄激素受体的研究

目的 研究4种集落刺激因子(CSF):粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素-3(IL-3)和干细胞因子(SCF)对前列腺癌PC-3M细胞雄激素受体(AR)活化的途径。方法 将含人雄激素受体和雄激素受体报告基因氯霉素乙酰转移酶质粒转染至人前列腺癌细胞株PC-3M,集落刺激因子作用于转染了雄激素受体及其报告基因的细胞,对照组中同时加入终浓度为 50 mmol/L的 JAK-STAT途径持异性阻断剂 AG-490,检测外源性雄激素受体和报告基因的表达量。结果 PC-3M细胞能够表达外源性雄激素受体,10～100μg/L的G-CSF、GM-CSF、IL-3和SCF均能激活PC-3M细胞中外源性雄激素受体,检测到CAT的表达量在(0.58±0.16)μg/g到(3.80±0.89)μg/g之间,其表达量与培养基中的CSF浓度成正比;在终浓度 50 mmol/L AG-490的对照组中报告基因表达量显著下降或检测不到表达。结论 SCF能够激活PC-3M中外源性雄激素受体表达,JAK-STAT途径可能是人前列腺癌细胞雄激素受体旁路激活的机制之一。     

雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)与前列腺癌

近年研究显示 ,雌激素受体 (ER)和雄激素受体 (AR)在前列腺癌的发生发展中具有十分重要的作用 ,本文综述前列腺癌中雌激素受体、雄激素受体的表达活化、基因多态性及基因突变等研究进展。     

AR-V7在去势抵抗性前列腺癌中的作用

前列腺癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,雄激素受体(AR)在前列腺癌的发生、发展中起着重要作用。晚期前列腺癌的治疗方法主要是内分泌治疗,即雄激素剥夺治疗(ADT)。但在前列腺癌的治疗过程中,常常对其产生耐药,并发展成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。有研究表明,CRPC的发生、进展及耐药性的产生与AR信号通路的再活化有关,其中雄激素受体剪接变异体7(AR-V7)在AR信号通路的再活化中起关键作用。本文对AR-V7在CRPC中的作用做一综述。     

雄激素受体基因多态性与男性不育相关性研究进展

雄激素受体(AR)是一种依赖配体的反式转录调节蛋白,参与雄激素的生理调节功能,其广泛存在于机体的各个组织,属于核受体超家族中的类固醇受体,在精子发生的过程中发挥重要的作用。雄激素通过与AR的结合,启动靶基因的表达,参与精子发生。AR基因多态性会改变自身结构,影响其与雄激素结合的亲和力,使雄激素下游靶基因不能够转录表达蛋白。随着DNA测序技术的发展,研究AR基因多态性与男性不育之间关系成为一大热点。本文主要综述AR基因多态性与男性不育之间的相关性。     

雄激素受体与激素非依赖性前列腺癌

晚期前列腺癌可发生激素非依赖,对抗雄激素治疗不再有效。前列腺癌对雄激素依赖性发生变化的机制目前尚未阐明,近年来的研究显示前列腺癌雄激素非依赖性与雄激素受体(AR)的反常激活有关,与雄激素受体(AR)表达增加和突变、AR调节因子表达改变有关,细胞因子IL-6、IL-4,糖原合成激酶-3β参与激素非依赖性前列腺癌的AR激活。本文就这方面的研究进展作一综述。     

前列腺癌中雄激素受体信号通路与其他信号通路的相互作用

前列腺癌(PCa)的发病率逐年上升，雄激素受体(AR)被认为是PCa生长和进展的主要因素，雄激素剥夺治疗(ADT)是激素敏感性前列腺癌治疗的基石，但大多数患者最终会发展成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。近年来不断有研究发现在PCa中存在多种信号通路，协同AR通路促进PCa发生和进展，如PTEN/PI3K/AKT/mTOR通路、WNT通路、神经内分泌模式、DNA修复途径、TMPRSS2/ETS融合、细胞周期途径、免疫系统异常、TGF-β通路。在此综述中，我们讨论了在PCa中AR信号与其他信号通路之间的相互作用。     

雄激素受体与激素非依赖性前列腺癌

晚期前列腺癌可发生激素非依赖，对抗雄激素治疗不再有效。前列腺癌对雄激素依赖性发生变化的机制目前尚未阐明，近年来的研究显示前列腺癌雄激素非依赖性与雄激素受体(AR)的反常激活有关，与雄激素受体(AR)表达增加和突变、AR调节因子表达改变有关，细胞因子IL-6、IL-4，糖原合成激酶-3β参与激素非依赖性前列腺癌的AR激活。本文就这方面的研究进展作一综述。     

睾酮对大鼠阴茎海绵体平滑肌细胞增殖的影响及其与雄激素受体水平变化的关系

睾酮缺乏是阴茎勃起功能障碍(ED)可能的原因之一[1].为探讨睾酮在阴茎海绵体生长发育中的作用,我们设想阴茎海绵体平滑肌细胞(CCSM)中存在雄激素受体(AR),接受体内睾酮的刺激作用.     

雄激素受体基因中(CAG)n微卫星多态性与原发性肝癌

雄激素受体(AR)基因第一外显子中含有遗传多态性的(CAG)n微卫星序列,此序列与多种疾病的发生、发展密切相关.本文就国内外AR(CAG)n微卫星多态性与原发性肝癌的关系研究的最新进展作一概述.     

去势抵抗性前列腺癌中雄激素生物合成的研究进展

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。目前去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中位生存期仅12个月,预后极差,成为了前列腺癌的治疗难题。尽管雄激素剥夺治疗(ADT)去除了循环中绝大多数雄激素,但CRPC仍可通过前列腺癌瘤内自身合成的雄激素或者改变雄激素受体(AR)来适应患者体内低水平雄激素。本文综述了CRPC中T和双氢睾酮(DHT)的主要合成途径及其所涉及的主要酶和不同阶段的患者体内雄激素水平的变化。由于在雄激素合成途径中存在多条通路,阻断单一通路可能导致另一条通路的上调,从而导致雄激素阻断不彻底,进而出现耐药性。因此,明确雄激素的生物合成途径可以为研发靶向阻断关键雄激素合成通路的药物或阻断肿瘤内雄激素生物合成并拮抗雄激素受体的双功能药物提供契机。     

不同前列腺组织中雄激素受体的表达研究

目的:研究雄激素受体(AR)在正常前列腺、良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌(PCa)组织中的表达,探讨AR与BPH和PCa的关系。方法:采用实时定量PCR、免疫荧光和组织蛋白电泳方法,分析15例正常前列腺、20例BPH与40例PCa标本中AR的表达情况。结果:实时定量PCR和组织蛋白电泳检测BPH组织与正常前列腺组织中AR的表达量差异无统计学意义(P>0.05)。但免疫荧光检测发现BPH组织中AR蛋白表达量增高。3种方法检测PCa组织中AR表达量较正常前列腺组织和BPH组织增高(P<0.05)。高分化PCa的AR表达比低分化PCa高(P<0.05)。随着临床分期的增高,AR的表达降低(P<0.05),激素非依赖性前列腺癌(HRPC)组织中AR表达最低。结论:AR在PCa组织中的表达较正常前列腺和BPH组织中增高,AR的表达与PCa的分级、分期相关。     

雄激素及其受体与膀胱癌的研究进展

膀胱癌是泌尿外科最常见的肿瘤,也是性别差异较大的肿瘤之一,男性恶性肿瘤中列第四位,女性列第六位,男性发病率是女性的3.5倍[1]。早在几十年前就有学者发现膀胱癌组织中存在性激素受体,并提出除了吸烟和化学致癌物等环境因素外,性激素的影响可能与这种性别差异有关,并且可能在膀胱癌的发生、发展中发挥一定作用[2]。在性激素中,雄激素及其受体(AR)对膀胱癌的作用较引人注目,AR     

前列腺癌雄激素受体和 TGF-β信号通路相互作用研究进展

随着老龄化的到来和饮食结构的改变,我国前列腺癌的发病率和死亡率逐年增高,已成为威胁老年男性最常见的恶性肿瘤之一[1].因去势能够缓解前列腺肿瘤的发展态势,药物和手术去势成为晚期前列腺癌,特别是经济条件不佳而无法承受药物治疗的晚期前列腺癌患者的一个重要治疗手段.对于复发和转移的前列腺癌,其治疗主要采取内分泌激素疗法.但所有的内分泌治疗往往只能延缓肿瘤进展或缓解患者症状,通常,前列腺癌患者经历12~20个月的病程发展后将转化为雄激素非依赖性前列腺癌(androgen independent prostate cancer,AIPC),甚至是激素难治性前列腺癌(hor-mone refractory prostate cancer,HRPC),这类患者放化疗效果较差,内分泌治疗也不再有效,患者最终往往死于癌细胞的恶性增殖与远处转移,目前尚无有效的方法以应对[2].多数 AIPC 患者的细胞核内可阳性表达雄激素受体(androgen receptor,AR)[3].AIPC 的发生和 AR 异常激活相关,其中也包括 TGF-β信号通路和 AR 的相互作用。     

泰索帝在激素抵抗型前列腺癌治疗中研究进展

激素抵抗型前列腺癌 (Hormonerefractoryprostatecancer,HRPC)是泌尿肿瘤学中最为复杂的问题之一[1 ] 。目前对HRPC的治疗极为有限 ,主要治疗策略是雄激素去势疗法 ,但该疗法疗效短 ,易产生激素耐药性。而泰索帝 (多西紫杉醇 )通过诱导肿瘤细胞凋亡可达到抗肿瘤作用 ,近年来 ,该方法在抗肿瘤方面的研究越来越深入 ,本文就泰索帝在HRPC治疗中的进展作一综述     

雄激素非依赖性前列腺癌分子机理研究进展

前列腺癌分激素依赖和激素非依赖2类。激素非依赖性前列腺癌治疗非常困难。目前,有很多学说解释其发生机理,我们对近年雄激素受体(AR)机理综述如下。一、克隆选择(clonal selection)前列腺癌从激素依赖转化为激素非依赖性“克隆选择”学说认为:前列腺上皮是由雄性激素非依赖性基底干细胞,雄性激素依赖性分泌腔细胞和雄性激素敏感性过渡细胞构成。正常的雄激素环境决定正常前列腺基底细胞生长成为分泌性腔细胞,这种平衡的稳态是维持前列腺生长而不会过度增生的重要条件。前列腺的这种稳态一旦被破坏,可导致正常前列腺基底细胞、分泌腔细胞过度增生。前列腺内稳态不平衡通常是多位点和多基因源的。Bostwick等发现同一前列腺多部位腺上皮内瘤(PIN),并且在同一切除前列腺标本中发现由不同遗传物资引起的多中心瘤。证实在治疗前,前列腺癌由不同激素敏感细胞构成[1]。二、雄激素受体机制雄激素非依赖性前列腺癌的机制是通过雄激素受体依赖和受体非依赖实现的(图1)[2]。大多数雄激素非依赖性前列腺癌表达AR。当雄激素被剥夺时,AR激活至少有3种机制:由于基因扩增导致过度表达;其他激活剂而非雄激素的交叉激活;受体的特异性发生改变,与其他配体结...     

锤头状核酶阻断雄激素受体基因表达的研究

目的　探讨核酶 (RZ)在细胞水平调节雄激素受体 (AR)基因表达的作用。方法　设计并合成针对AR的锤头状核酶序列 ,分子克隆技术构建活性核酶和无活性核酶表达载体 ,脂质体介导下转染雄激素受体表达阳性细胞株T47D。转染第 1～ 3天 ,应用免疫组织化学和逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)技术检测细胞内AR基因表达水平。结果　AR活性核酶表达载体转染后 ,T47D细胞ARmRNA水平降低 2 2 .4%～ 50 .7% (P <0 .0 5) ,AR蛋白阳性细胞减少 7.1 0 %～1 1 .90 % (P <0 .0 5)。而无活性核酶对细胞AR基因表达差异无显著性 (P >0 .0 5)。结论　成功构建AR锤头状核酶表达载体 ,能特异性切割ARmRNA ,阻断雄激素受体基因表达     

雄激素非依赖型前列腺癌中雄激素受体特征改变的研究进展

前列腺癌在欧美国家高龄男性中发病率较高,在我国的发病率近年来也有明显的上升趋势.雄激素在前列腺癌细胞的生长、转移中起决定性作用,雄激素只有和雄激素受体( androgen receptor,AR)相结合才能发挥作用.在前列腺癌发病前期,肿瘤细胞多为雄激素依赖型,去势治疗有一定疗效.但随着治疗时间延长,部分患者可转变为雄激素非依赖前列腺癌( androgen-independent prostate cancer,AIPC).研究AIPC中AR的相关改变可以帮助我们进一步探索AIPC的成因,为临床治疗提供思路.现就AIPC中与AR相关改变综述如下.     

HER-2/neu与雄激素非依赖性前列腺癌

前列腺癌开始时属于雄激素依赖性，在接受药物或手术睾丸去势治疗后肿瘤退缩，但最终还是会转变为雄激素非依赖性而继续生长。研究发现多数雄激素非依赖性前列腺癌持续表达雄激素受体(AR)和雄激素依赖性基因前列腺特异性抗原(PSA)，这说明尽管已处于睾酮去势水平，这些细胞中仍保持着AR信号通路。现有的解释是，AR激素结合区的扩增或突变改变了AR的结合功能，