P450酶和转运体的DNA甲基化调控：提示药物反应的个体差异

细胞色素P450酶和转运体的基因多态性已被公认是导致临床上药物反应个体差异的重要原因,但个体间某些代谢酶、转运体的基因型和表型不一致的现象不能完全用基因多态性来解释。表观遗传药理学从表观遗传学的角度来研究遗传因素与药物治疗的关系,为药物反应的个体差异提供了新的解释。P450酶和转运体都受表观遗传因素控制。最常见表观遗传调控机制是DNA甲基化,它不会改变基因的遗传代码,而影响基因的表达。由于它对基因组序列的维护,DNA甲基化可用来解释某些基因多态性与表型的不一致现象。本综述总结了DNA甲基化表观遗传调控机制对P450酶和转运体的基因表达影响的最新进展。     

表观遗传药理学与药物反应个体差异

随着遗传药理学和药物基因组学的不断发展,人们逐渐发现药物反应的个体差异不能够完全用基因的遗传多态性来解释。表观遗传药理学应运而生,从表观遗传学的角度来研究遗传因素与药物治疗的关系。许多药物代谢酶、转运体、转录因子、药物靶点以及核受体的编码基因均受到表观遗传学因素的调控,为临床上药物反应产生个体差异以及化疗耐药等提供了新的解释。本综述总结了近年来表观遗传药理学领域的最新进展。     

氨氯地平药物基因组学研究进展

氨氯地平为第3代二氢吡啶类钙拮抗剂,是临床上常用的治疗高血压和心绞痛的药物之一,其降压效果存在个体差异.这种差异是多种遗传因素和环境因素交互作用的结果.基因的多态性是造成药物疗效差异的主要因素之一.本文阐述其基因多态性对氨氯地平的药代动力学特征和降压疗效的影响.     

药物转运体表观遗传调控机制的研究进展

药物转运体在体内药物吸收、分布和排泄过程中发挥着重要的作用。转运体在各组织器官的分布和表达受到表观遗传修饰调控,导致某些药物体内处置过程出现明显的个体差异。随着表观遗传学的发展,基于表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA干预等）调控药物转运体的相关研究越来越多。对表观遗传调控药物转运体研究进行综述。     

高血压病药物基因组学与个体化给药

原发性高血压是我国最为常见的疾病之一。流行病学显示,原发性高血压病是由环境因素与遗传因素共同决定的复杂疾病。表现为遗传异质性,其血压水平的高低是一个由升压基因群与降压基因群及其相关的分子变异及它们与环境因素交互作用而共同决定的临床表型。目前对于高血压的治疗主要依据医生的临床经验或各种用药指南,不同患者使用相同的降压药物后常常表现出不同的疗效,副作用亦千差万别,这一直是困扰临床用药的重大问题。随着分子生物学研究的飞速发展,人们期望能从基因水平深入认识药物反应的个体差异,为临床个体化给药开辟新的途径。“药…     

临床个体化用药中的药物基因组学考虑

虽然引起药物反应个体差异的原因很多,但遗传因素起相当重要的作用。药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应、毒性的个体差异密切相关。药物基因组学是利用已知的基因组学理论,研究遗传因素对药物反应的影响,即研究药物动力学和药效学差异的基因特征,以及基因变异所致的不同个体对药物的不同反应。深入研究遗传因素与临床合理用药之间的重要关系,确定引起个体对药物处置和疗效差异的遗传学特征,将为个体化合理用药提供强有力的科学依据。本文简要介绍药物在血浆中结合的蛋白质的基因多态性和与高血压相关的药物基因组学在临床个体化合理用药中的意义。     

高血压药物的不良反应与药物基因组学关系的研究进展

近来,个体差异造成降压药物不良反应的不同越来越受到重视,通过药物基因组学的研究,基因多态性已被认为是造成药物不良反应的首要原因。从基因水平揭示高血压药物不良反应的个体差异是一种有效的方法。本文综述了常用降压药物的不良反应与药物基因组学关系的研究进展,为高血压药物个体化应用于临床治疗应用提供参考依据。     

遗传药理学与高血压药物治疗进展

遗传药理学对于解释药物反应的个体差异并进行个体化用药具有重要意义。近年来其新技术在高血压治疗等方面的临床应用引起了广泛关注。本文结合本临床评价中心实践经验,从药代动力学和药效动力学方面对与高血压治疗相关的基因多态性研究进展,及其对高血压个体化治疗的影响进行综述。可以认为基因芯片技术等药物基因组学的新发展,必将对高血压等疾病的个体化治疗发挥更显著的促进作用。     

miRNA与药物反应个体差异

目前关于药物反应个体差异研究集中在药物代谢和药物靶点基因的单核苷酸多态性位点(SNPs)和其他基因突变(例如拷贝数的变化)的表型效应,而仅分析DNA序列不能完全解释药物反应个体差异.miRNA的发现,为其提供了新的研究方向.miRNA是一类内源性的非编码小RNA,其与靶基因mRNA3'非翻译区(3'UTR)互补结合,引起mRNA切割或翻译抑制,从而在转录后水平下调基因表达.miRNA可负调控大量人类基因的表达,其中包括许多药物疗效相关基因.越来越多的研究结果表明,miRNA是导致药物反应个体差异的又一重要因素.本文从miRNA调控药物代谢、药物转运和药物靶点,miRNA及其结合位点多态性等方面对miRNA在药物反应个体差异中所起作用进行综述.     

DNA甲基化与药物效应的表观遗传药理学研究进展

除遗传多态性外,DNA序列的表观遗传修饰,也可造成基因表达水平的改变,从而影响个体对药物的反应,造成药物效应的个体差异。表观遗传药理学研究整个环境因素对药物的影响,为临床药物效应的个体差异提供了新的作用机制学说。DNA甲基化是表观遗传修饰的主要机制之一,本文综述了DNA甲基化对药物效应的影响及环境因素对DNA甲基化的影响。     

我院2006～2008年心血管系统药应用分析

目的:了解高海拔地区医院心血管系统药的应用情况与趋势。方法:对我院2006～2008年心血管系统药销售金额、用药频度等进行统计、分析。结果:我院心血管系统药销售金额逐年增加,占药品总销售金额的比例越来越大,销售金额排序列前10位的主要是抗心绞痛药、抗高血压药、调血脂药、抗血栓药,其中抗心绞痛药在3年中的销售金额均占心血管系统药销售金额的44%以上,列第1位;抗高血压药销售金额增长较快,占心血管系统药销售金额的比例也不断增大,均在20%以上;抗血栓药占心血管系统药销售金额的22%左右。结论:心血管系统药需求量逐年增加,进口和合资企业药品占主导地位,应加快研发国产药,降低药品费用。     

山绿茶降压片在治疗高血压良性肾动脉硬化症中的应用

目的山绿茶降压片与西药降压片比较观察其治疗高血压良性肾小动脉硬化症患者的降压效果及肾功能变化情况。方法将36例高血压良性肾小动脉硬化症患者随机分为两组，山绿茶组服用山绿茶降压片；对照组服用西药降压片。分别检测服药前及服药3周后的血压（BP）、尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）变化值。结果两组均有较好的降压效果，山绿茶降压片组总有效率89．47％；对照组总有效率94．12％（P〈0．01）。山绿茶组治疗后肾功能有明显改善，总有效率BUN达84．21％，SCr达94．74％（P〈0．01），对照组治疗后肾功能改善不明显（P〉0．05）。结论山绿茶降压片具有较好的降压效果和改善肾功能作用。     

Drug-induced hyperglycaemia and diabetes: pharmacogenomics perspectives

Drug-induced diabetes is widely reported in clinical conditions, and it is becoming a global issue because of its potential to increase the risk of severe cardiovascular complications. However, which drug mechanisms exert their diabetogenic effects and why the effects present significant inter-individual differences remain largely unknown. Pharmacogenomics, which is the study of how genomic variation influences drug responses, provides an explanation for individual differences in drug-induced diabetes. We highlight that pharmacogenomics can be involved in regulating the expression of genes in signaling pathways related to the pharmacokinetics or pharmacodynamics of drugs or the pathogenesis of diabetes, contributing to the differences in drug-induced glucose impairment. The pharmacogenomics studies of the major diabetogenic drugs are reviewed, including calcineurin inhibitors, antipsychotics, hormones, and antihypertensive drugs. We intend to elucidate the genetic basis of drug-induced diabetes and pave the way for the precise use of these drugs in the clinic.     

Trends in pharmacogenomics of drugs acting on hypertension.

With the recent rapid increase in scientific understanding of the human genome it is becoming possible to identify the extent to which genetic variations influence drug response. The emergence of pharmacogenetics heralds a new era in which drug therapies will be selected on the basis of differences in individuals' genotypes, enhancing drug safety and efficacy. The major focus of this review is pharmacogenetics of antihypertensive drugs. Genetics can influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of such drugs at different levels. The presently available applications of genetic concepts to some drugs commonly used in the treatment of hypertension (ACE-inhibitors, diuretics, beta-blockers...) will be summarized. Also sensitivity to salt intake will be considered as an example of pharmacogenetics. The identification of genetic markers of drug response will help to achieve a better control of blood pressure in the population, by allowing a better tailor of antihypertensive therapy to individual patients.     

How individual sensitivity to opiates can be predicted by gene analyses

Opiate analgesics are widely used and abused drugs. Individual differences in opiate sensitivity can hamper effective pain treatments and increase risks of drug abuse. Although genetic factors might affect individual differences in opiate sensitivity, scientific evidence for specific genetic mechanisms that underlie these differences has been sparse. Recent studies using inbred and knockout mice have revealed that the mu opioid peptide (MOP) receptor encoded by the Oprm1 gene has a mandatory role in the analgesic and addictive properties of opiate drugs. Increasing evidence suggests that differences in Oprm1 gene sequences affect the amount of Oprm1 mRNA and sensitivity to opiates, and >100 polymorphisms have been identified in the human OPRM1 gene, some of which are related to vulnerability to drug dependence in some populations. Rapid advances in this research field are leading to improved understanding of the relationships between gene polymorphisms and opiate sensitivities that will enable more-accurate prediction of the opiate sensitivity and opiate requirements in individual patients.     

南阳地区高血压人群基因多态性与抗高血压药物个体差异性关系临床研究

目的：分析河南省南阳地区抗高血压药物相关基因分布特征,为该地区高血压患者个体化治疗提供参考,提高抗高血压治疗的经济效益。方法原发性高血压患者135例,通过Tap-man探针法对目前国内外已达成共识的五大类降压药疗效相关的13个基因位点进行检测,分析相关基因在不同人群的分布特征。结果（1）南阳地区高血压患者可能对氢氯噻嗪、氨氯地平、氯沙坦类药物疗效较好;（2）美托洛尔降压效果一般且发生心动过缓风险过高;（3）女性患者服用ACEI类药物后咳嗽风险明显高于男性,且效果较男性差（P＜0.05）;（4）肥胖高血压患者可能对氨氯地平效果较好（P＜0.05）。结论南阳地区的高血压患者可广泛应用氢氯噻嗪、氨氯地平、氯沙坦类药物;对美托洛尔效果可能较差,不建议广泛应用;女性患者不建议应用ACEI类药物;肥胖患者应用氨氯地平效果可能较好。     

Genetic Polymorphisms in Human Drug Metabolic Enzymes

Results obtained from both epidemiologic studies and experimentalanimal model systems have shown a wide range of phenotypic variationin the ability of individuals to metabolize drugs and environmentalchemicals. Several studies have noted correlations between specificmetabolic phenotypes and the incidence of disease, suggestingthat certain allelic forms of drug metabolic enzymes can renderthe individual either more sensitive or resistant to the toxicor therapeutic effects of exogenous drugs and chemicals. Whilesome of this variation can be attributed to different environmentalexposures, it has become clear that genetic factors also playan important role in determining the response of the individualorganism to exogenous agents. Recent advances in molecular biologicaltechniques have begun to allow scientists to correlate observedphenotypic differences with the actual differences in geneticsequence at the gene level. This has allowed a correlation betweengene structure and function, thus providing a mechanistic basisto explain the interaction between genetic background and individualresponse to environmental exposures. Results presented at thissymposium discussed how genetic polymorphisms for both PhaseI and Phase II metabolic enzymes in the human population modulatethe response to environmental toxicants.     

基因芯片法检测抗高血压药物相关基因多态性

目的检测中国人的5个抗高血压药物相关基因的多态位点,进行基因分型,计算检测位点的等位基因频率,为预测遗传因素对治疗高血压药物的影响提供数据。方法用基因芯片法对220例样本的5个抗高血压药物相关的基因多态位点进行检测分型。结果检测了220例样本基因型,计算得到4个等位基因频率,CYP2C9＊3为5.68%,ADRB1（G1165C）C为74.09%,AGTR1（A1166C）C为7.73%,ACE（I/D）等位基因D为34.09%。有6例样本CYP2D6基因检测无结果。结论 5个抗高血压药物相关多态位点在220例中国人中均有分布,可能影响相关药物在个体中的作用,从而影响高血压病的疗效。     

基因多态性影响术后恶心呕吐的研究进展

术后恶心呕吐（PONV）是最常见的手术和麻醉后并发症,临床上常采用Apfel预测量表来评估患者发生PONV的风险。目前的临床研究和基础实验证明,许多基因的单核苷酸变性,如htr3b rs3758987、Kcnb2 rs349358、Chrm3 rs2165870等都是PONV的独立预测因子,提示PONV的发生具有遗传倾向。此外,5-HT3B基因的缺失变性,Oct1的基因突变以及CYP2D6代谢系统基因变性等,可以解释止吐药疗效的个体差异性,提示基因多态性对于PONV的临床预防和治疗有着指导意义。