TGF-β信号通路对胶质瘤干／祖细胞的生物学效应

转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）作为一种多功能生长因子,具有抑制神经干细胞增殖以及诱导其分化的功能。然而,TGF-β在肿瘤形成过程中具有双重性,在肿瘤形成初期TGF-β可作为抑癌因子抑制细胞增殖．促进细胞分化或凋亡：而在肿瘤发展期,TGF-β却通过促进肿瘤增殖、刺激血管增生和抑制免疫反应而成为促癌因子。目前TGF-β由抑癌因子转变成促癌因子的分子机制尚不清楚。研究发现,TGF-β信号通路在高级别胶质瘤中高度激活表达,并且TGF-β活性高的胶质瘤患者的临床预后极差。胶质瘤干／祖细胞作为胶质瘤发生发展的起源．是胶质瘤治疗成败的关键。因此,研究TGF-β信号通路在胶质瘤干／祖细胞中的生物学效应显得至关重要。本文就TGF-β信号通路在肿瘤干细胞和胶质瘤干／祖细胞的增殖、分化、血管生成、转移等方面的作用作一综述．     

转化生长因子 - β1 在肿瘤中的研究进展

转化生长因子－β（transforming growth factor-β,TGF-β）是一种具有多功能生物学活性的多肽类细胞因子,在多种肿瘤中高表达,与肿瘤的发生、发展及预后密切相关.在大多数细胞中,Smads信号途径是TGF-β发挥其生物学效应的经典途径,但还存在着与MAPK、Wnt等信号通路的交互对话,通过改变下游基因的表达调控细胞的生理和病理过程,包括肿瘤血管的生成、免疫抑制、侵袭与转移等.研究发现,TGF－β1对于恶性肿瘤的诊断及预后的判断具有重要的参考价值,有望成为肿瘤诊断评估的一个重要指标.     

OTUB1在肿瘤中的研究进展

OTUB1属于去泛素化酶家族成员之一,与多种恶性肿瘤的发病相关,已成为近年来肿瘤学研究的新方向.OTUB1可以正向调节抑癌基因p53、细胞凋亡抑制蛋白(c-IAP)、转化生长因子-β(TGF-β)信号通路、鼠双微基因4(MDMX),负向调节雌激素受体α,从而影响肿瘤信号通路.近年来越来越多的研究发现,OTUB1与肿瘤的发生、发展和转移密切相关.本文就OTUB1在肿瘤中的研究进展作一综述.     

蛋白酶Nexin-1调控恶性肿瘤的分子机制

蛋白酶Nexin-1（PN-1）是Serpin类超家族的重要一员,在人类胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、睾丸癌等多种恶性肿瘤细胞中异常表达,通过抑制多种蛋白酶、细胞外信号激酶（ERK）信号通路,参与肿瘤细胞的增生、分化、凋亡、血管新生和浸润,在肿瘤的发生发展及转移中起促进作用.特别是在前列腺癌中,PN-1通过抑制尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA）、Hh信号通路以及与基质金属蛋白酶（MMP）-9的相互作用,在肿瘤的发生发展及转移中起抑制作用.     

CTHRC1在消化系统肿瘤中的研究进展

胶原三股螺旋重复蛋白1(CTHRC1)基因主要是通过抑制胶原的沉积及促进细胞的迁移,参与受损血管的修复,主要受Wnt-PCP信号通路、转化生长因子-骨成型蛋白(TGF-BMP)信号通路和胞外信号调节酶-基质金属蛋白酶9(ERK-MMP9)信号通路调控.近年来发现CTHRC1在多种消化系统肿瘤中存在异常表达,并且参与了肿瘤的发生与发展.     

Chibby与肿瘤关系的研究进展

0引言 Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育以及组织与器官的维持中发挥着重要作用[1],该信号通路的异常调节可引起多种人类疾病,甚至恶性肿瘤[2].核心蛋白β-catenin在该信号通路的活化过程中发挥着枢纽作用[3],而Chibby作为该信号通路的新成员,可通过拮抗β-catenin的活性,抑制该信号通路的活化,进而影响Wnt靶基因的表达[4-5].因此,通过Chibby对Wnt/β-catenin信号通路的拮抗,可能抑制该信号通路异常激活所导致的肿瘤[4],为肿瘤的生物学治疗提供新的手段.现就Chibby的发现、结构特点、生物学作用、作用机制以及Chibby与肿瘤的关系作一综述.     

VEGF/VEGFR2信号通路调控机制的研究进展

血管生成贯穿恶性实体肿瘤发生发展的全过程,与肿瘤的发生发展、浸润转移以及预后不良密切相关。在促进恶性肿瘤血管生成的诸多因素中,血管内皮细胞生长因子(VEGF)与血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)构成的信号通路发挥着不可替代的作用,阻断该信号通路已成为肿瘤抗血管治疗的主要方法之一,然而有关该信号通路上游的分子调控机制尚不明确。本文对VEGF/VEGFR2信号通路分子调控机制的最新研究进展作一简要综述,以期为肿瘤抗血管靶向治疗提供新思路。     

Hedgehog信号通路与肿瘤转移

Hedgehog(Hh)信号通路在果蝇、多种脊椎动物及人类胚胎发育过程中对细胞分化和增生起重要作用.该通路中各信号分子的突变、异常激活和过表达都可能导致肿瘤的发生.最近研究表明,Hh信号通路与多种恶性肿瘤侵袭和转移有密切的关系,其机制与肿瘤干细胞、上皮细胞间质转化、自分泌/旁分泌途径、肿瘤新生血管和淋巴管等有关.对Hh...     

Wnt/β-catenin信号通路对人肠癌细胞VEGF表达的调控作用

背景与目的:血管新生是导致大肠癌向其他脏器组织侵袭、转移的重要原因。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是重要的促血管生成因子之一,但其过表达机制尚不清楚。Wnt/β-catenin信号通路在大肠癌发生中存在过度激活,故与大肠癌的发生、发展密切相关。本研究旨在探讨Wnt/β-catenin信号通路对人肠癌VEGF表达的调控作用,揭示大肠癌血管新生的部分机制。方法:分别采用GSK-3β抑制剂SB-216763激活人肠癌HCT-116细胞Wnt/β-catenin信号通路和β-catenin/tcf抑制剂FH-535抑制Wnt/β-catenin信号通路,蛋白质印迹法(Western blot)法检测β-catenin蛋白表达,ELISA法检测细胞培养上清液中VEGF表达。结果:GSK-3β抑制剂SB-216763作用人肠癌HCT-116细胞后,β-catenin在细胞总蛋白、细胞质蛋白和核蛋白中的表达均明显升高,12 h达到最大值,分别是对照组的4.3、3.6和3.7倍(P<0.01);同时,激活Wnt/β-catenin信号通路能够上调人肠癌HCT-116细胞VEGF表达水平,并在24 h时差异最显著,是对照组的1.85倍(P<0.01);而抑制Wnt/β-catenin信号通路能够显著下调VEGF表达,是对照组的0.68倍(P<0.01)。结论:Wnt/β-catenin信号通路能够调控人肠癌细胞VEGF表达。     

Cripto——以抗体为基础肿瘤免疫治疗的新靶点

Cripto为表皮生长因子 (EGF)CFC家族的成员 ,基本结构包含信号肽、一个EGF结构域、一个CFC结构域和 -COOH疏水末端。Cripto可作为细胞膜表面受体接受多种信号刺激 ,是重要的癌基因生长因子 ,参与致癌、癌细胞的增殖和转移。Cripto不表达或低表达于正常组织 ,但在大多数恶性肿瘤组织如结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌中高表达。最近研究发现Cripto通过激活Ras -Raf -MEK -ERK和PI3K -Akt信号通路刺激细胞的增殖和存活 ,与activin(为强有力的细胞增殖抑制因子 )及Ⅱ型ac tivin受体形成复合物抑制activin信号传导。实验中 ,首先制…     

CXCL12／CXCR4生物轴与消化系统恶性肿瘤

消化系统恶性肿瘤发病率及死亡率均远远高于其它系统恶性肿瘤，对消化系统恶性肿瘤的预防和治疗研究亟待进一步深入。细胞移位是相当多病理生理过程的基本步骤，包括恶性肿瘤细胞的生长及转移。越来越多地研究认为肿瘤细胞通过化学趋化因子及其相应受体介导的化学趋化机制调节其生长和转移，趋化因子在恶性肿瘤中具有多方面作用，归纳为：①诱导白细胞向肿瘤组织浸润，调节免疫功能，尤其是肿瘤相关的巨噬细胞、T细胞和树突状细胞；②引导肿瘤细胞迁移到特定部位；③调节血管生成；④直接活化肿瘤细胞，调控其恶性肿瘤相关的功能表现。近年研究发现，趋化因子CXCL12及其受体CXCR4构成的生物轴在包括乳腺癌在内的多种实体瘤的生长、转移中发挥重要作用。CXCL12／CXCR4生物轴与消化系统恶性肿瘤之间关系密切，CXCL12的刺激促进CXCR4的表达及消化系统恶性肿瘤的转移；CXCR4持续高表达预示肿瘤的复发及预后不良；在CXCL12作用下，肿瘤细胞黏附／迁移和增殖能力亦显著增强，这些效应被CXCR4的抗体所拮抗。未来研究寄希望通过拮抗影响肿瘤转移的CXCL12与CXCR4等趋化因子及其受体的作用来阻断消化系统恶性肿瘤转移，将可能会成为一种新的治疗消化系统恶性肿瘤的有效途径。     

透明质酸在常见恶性肿瘤中的研究进展

透明质酸（hyaluronan，HA）是细胞外基质（ECM）的重要成分，参与胚胎发育、细胞再生和伤口愈合等许多生物过程。近些年的研究发现，HA还参与肿瘤微环境的形成，通过与细胞表面特异性受体结合激活信号转导级联反应等途径促进多种恶性肿瘤细胞的生长、增殖、转移和耐药性的形成。此外，HA及其受体还可作为肿瘤生物标志物，在肿瘤的早期诊断、疗效判断、预后评估及临床治疗等方面具有重要的应用前景。本文着重就HA在几种常见恶性肿瘤中的研究进展进行综述。     

E26转录因子-1(Ets-1)与妇科恶性肿瘤的研究进展

E26转录因子-1（Ets-1）基因是一种原癌基因,介导细胞增殖、分化和恶性变,其过度表达和多种人类肿瘤的发生、发展、浸润及转移有密切相关。Ets-1基因在转录水平通过促进基质蛋白水解和血管生成、渊节细胞黏附、参与细胞凋亡以及提高肿瘤细胞缺氧耐受等机制参与多种肿瘤的侵袭和转移：近年来的研究表明,在妇科恶性肿瘤中Ets—1表达与肿瘤细胞的分化程度、临床病理分期、组织学类型、浸润和转移、患者的预后相关。抑制Ets-1能有效抑制肿瘤细胞生长、转移和肿瘤血管生成。Ets-1基因已成为妇科肿瘤治疗的新靶点。     

miR-21与消化系统肿瘤

microRNA（miRNA）是一类内源性非编码蛋白短链RNA,参与细胞增殖、分化、凋亡等多种重要活动的调控。近来研究发现miRNA具有癌基因或抑癌基因样作用,参与多种恶性肿瘤的演进,是肿瘤发生、发展过程中的重要分子,其中miR-21最受关注。miR-21在消化系统肿瘤如食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌等的细胞或组织中表达上调,发挥着类似于癌基因的作用。miR-21通过对靶基因的调控,增强了肿瘤细胞的增殖、浸润及转移能力,并与消化系统肿瘤患者的无复发时间与总生存时间密切相关。目前体外研究证实,miR-21抑制物能够提高恶性肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,使化疗药物的杀伤肿瘤效果更加明显,而miR-21类似物,可抵消一部分化疗药物的疗效,从而提示抑制miR-21的表达或阻碍miR-21与靶基因的相互作用在消化系统肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。本文就miR-21在消化系统肿瘤的调控机制、增殖与凋亡、侵袭、耐药与转移中的作用,及其临床价值作一综述。      

肝细胞生长因子抑制剂NK4与吲哚胺2，3-双加氧酶的联系

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）对多种细胞具有多种生物学作用,包括促有丝分裂、运动、形态发生和抗凋亡活性,可参与不同肿瘤中的恶性行为,例如侵袭和转移。因此,HGF可能是控制癌症恶性潜能的靶分子。而NK4是HGF的竞争性拮抗剂,可通过HGF拮抗作用和抗血管生成发挥抗肿瘤活性。另一方面,大多数肿瘤表达吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）,IDO是一种参与恶性肿瘤进展的免疫抑制酶,并且IDO可通过色氨酸饥饿机制抑制NK/T细胞的增殖,促成肿瘤诱导的免疫抑制,产生肿瘤免疫耐受。此外,研究表明NK4可通过c-Met-PI3K-AKT信号传导途径抑制IDO表达,从而抑制体内肿瘤生长,进一步证实NK4可作为潜在有用的免疫治疗性抗癌剂。     

miR-154与恶性肿瘤相关性的研究进展

微RNAs(microRNAs,miRNAs)是一类通过转录后降解或翻译抑制调控基因表达的非小编码RNA。研究报道miR-154通过介导多条信号通路调控多个下游靶基因,参与肿瘤细胞的凋亡、增殖、转移和侵袭等生物学行为,从而在多数恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。近年来,一些长非编码RNA通过竞争性结合miR-154发挥miR-154海绵作用在恶性肿瘤发病机制中的研究日益增多。本文现对miR-154与恶性肿瘤相关性的研究进展进行综述,旨在为恶性肿瘤的诊治提供新靶点。     

血管内皮生长因子基因多态性与恶性肿瘤的研究进展

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是目前活性和专属性最强的血管生成因子, 在正常组织和肿瘤组织中都发挥着强大的促血管生成作用。血管生成是恶性肿瘤发生、发展及转移的关键之一, 并且VEGF几乎都参与恶性肿瘤的发生及进展过程。现已有较多研究从VEGF的基因水平上探讨其与恶性肿瘤的发生、发展、转移以及预后的关系, 因此VEGF基因多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)与恶性肿瘤的相关研究已成为目前的研究热点。故本文将对VEGF基因多态性与恶性肿瘤关系的最新研究进展进行综述。      

C －KIT、EGFR 及 IGF －1R 在胸腺瘤及其他肿瘤中的研究进展

胸腺瘤来源于胸腺上皮细胞,是常见的前纵隔肿瘤之一,属于胸腺上皮性肿瘤中具有恶性或潜能恶性的肿瘤,约占全部恶性肿瘤的0．2％～1．5％。随着分子生物技术的应用,多种肿瘤分子标记物被发现,有些研究涉及以新型的靶向药物治疗高级别恶性肿瘤,且提示有效,使运用分子技术诊断及治疗肿瘤成为可能。C －KIT 受体已在胃肠道间质瘤（GIST）、黑色素瘤、乳腺瘤、卵巢瘤等组织中被发现。其蛋白表达水平与肿瘤的发生发展有着密切的关系,这就为肿瘤性质的区分提供了可靠的分子标记物和很好的分子预后标志。EGFR 的过度表达存在于卵巢癌、结肠腺癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等肿瘤中。这种高表达可以促进细胞的增殖、侵袭、血管生成、黏附和转移,同时抑制肿瘤细胞凋亡,这为肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路。IGF －1R 参与了正常细胞增殖、凋亡以及器官的生长和发育过程,且与肿瘤的形成、发展、侵入和转移密切相关。IGF －1R 抑制剂已经成为世界范围内抗肿瘤研究的新热点。     

miR-181b在恶性肿瘤中的研究进展

miRNA是一种存在于真核生物中的内源性非编码短链RNA,具有极其复杂的调控机制,可对肿瘤的发生发展起到广泛调节的作用,即可作为致瘤因子,亦可作为抑瘤因子。随着对miRNA研究的不断深入,miR-181b在恶性肿瘤中的表达已成为医学领域关注的热点问题。研究表明,miR-181b存在多个靶点,每个靶基因又参与调控多种细胞功能,从而在恶性肿瘤的增殖、凋亡、侵袭、转移及耐药等过程中起到错综复杂的作用。而且它还对肿瘤的早期诊断有预测作用。本文就miR-181b在恶性肿瘤中的研究进展作一综述。     

Neurotrophin receptor p75(NTR) suppresses growth and nerve growth factor-mediated metastasis of human prostate cancer cells

The loss of tumor- and/or metastasis-suppressor gene function contributes to the transformation of human prostate epithelial cells to a malignant pathology. Such a putative tumor-suppressor and metastasis-suppressor gene(s) has been mapped to the region of 17q21, which coincidentally is in the vicinity of the human gene locus for the neurotrophin receptor p75(NTR). The p75(NTR) is expressed in normal human prostate epithelial cells and exhibits an inverse association of p75(NTR) expression with the malignant progression of the prostate, consistent with a pathologic role of the p75(NTR) as a putative tumor and metastasis suppressor. Utilizing stable transfectants of the TSU-pr1 and PC-3 human prostate tumor cell lines that exhibit a rank order (dose-dependent) increase in p75(NTR) protein expression, we investigated the effects of the p75(NTR) in combination with its predominant ligand, nerve growth factor (NGF), on tumor cell growth. A rank order (dose-dependent) increase in p75(NTR) expression was found to suppress the growth of prostate tumors in severe combined immunodeficient (SCID) mice. Treatment of these tumors with NGF stimulated both proliferation as indicated by PCNA expression and apoptosis as indicated by TUNEL assay, the net result of which was no change in the overall growth of the tumors. However, NGF was found to increase the formation of satellite tumors, both contiguous and noncontiguous with respect to the primary tumor mass, indicating dose-dependent induction of metastasis. Significantly, the formation of satellite tumors was suppressed by the expression of p75(NTR). This suggests that p75(NTR) is a tumor suppressor of growth and a metastasis suppressor of NGF-stimulated migration of human prostate tumor cells.