4-1BB/4-1BBL在树突状细胞上的表达及其生物学意义

41BB/41BB配体（41BBL）属于肿瘤坏死因子受体/肿瘤坏死因子超家属成员,是机体特异性免疫应答中一对重要的共刺激分子，41BB/41BBL相互作用产生的共刺激信号在维持T细胞的增殖、活化及功能介导中发挥了重要作用。最新研究发现,41BB/41BBL共表达于树突状细胞（dendritic cells , DC），通过激发41BB/41BBL为DC活化提供了新的思路，进而增强DC激发T细胞的能力。因此，调节41BB/41BBL信号在以DC为主介导的肿瘤免疫中具有广阔的应用前景。     

IL-12调控胃癌细胞凋亡及免疫逃逸因子分泌机制探讨

目的 探讨白细胞介素-12(IL-12)调控胃癌细胞凋亡及免疫逃逸因子分泌的途径.方法 培养胃癌SGC7901细胞,随机分为空白对照组、感染阴性对照(NC)腺病毒的NC腺病毒组、感染IL-12腺病毒的IL-12腺病毒组、转染NC质粒的NC质粒组、转染STAT4质粒的STAT4质粒组、转染NC siRNA的si-NC组、...     

IL-12与IL-18联合刺激对树突状细胞分泌的exosome活性的影响

目的:观察IL-12与IL-18联合刺激对树突状细胞(dendritic cell,DC)分泌的exosome(DC derived exosome,Dex)活性的影响,为探索高效的exosome肿瘤疫苗奠定基础。方法:取正常健康人外周血单个核细胞诱导培养DCs,分别以IL-12、IL-18或IL-12+IL-18联合刺激DC,并设空白对照组、T细胞对照组,分别提取各组的Dex,Western blotting检测Dex中HLA-DR、CD83的表达,流式细胞仪检测CD54、CD80及CD86的表达;MTT法检测Dex刺激T细胞增殖的作用,ELISA法测定T细胞IFN-γ的分泌量。结果:IL-12、IL-18、联合组、空白组的Dex中均有HLA-DR、CD83蛋白表达;联合组Dex的CD54(323.67±44.06 vs 246.17±31.91、236.33±33.87、167.67±28.73,P<0.05)、CD80(406.37±39.18 vs 331.67±36.15、335.67±41.38、260.00±35.58,P<0.05)及CD86(390.50±38.06 vs 314.33±36.64、319.00±33.10、246.83±30.55,P<0.05)表达均高于IL-12组、IL-18组及空白组;联合组刺激T细胞增殖高于IL-12组、IL-18组及空白组、T细胞组(1.98±0.31vs 1.55±0.23、1.57±0.21、1.10±0.18、0.53±0.09,P<0.05);联合组刺激T细胞分泌IFN-γ水平高于IL-12组、IL-18组及空白组、T细胞组(436.67±61.80 vs 295.04±40.25、358.18±55.77、225.00±36.44、139.50±17.63,P<0.05)。结论:IL-12与IL-18联合刺激能增加Dex表达CD54、CD80及CD86,促进Dex刺激的T细胞的增殖及其IFN-γ的分泌。     

区分Th细胞亚群的临床意义

一、Th1和Th2 Th亚群的存在由Mosmann首先提出。它们分泌的细胞因子有所不同。Th1分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β；Th2分泌IL-4、IL-5、IL-10。     

食管癌及其区域淋巴结组织树突状突细胞与Th1/Th2细胞因子表达的研究

目的:检测食管癌组织及其区域淋巴结中树突状淋细胞(DC)及Th1/Th2细胞因子的表达,探讨食管癌发生及与免疫逃逸的关系.方法:采用流式细胞术检测57例食管癌组织、癌旁组织,16例食管炎性组织,62枚区域淋巴结中DC CD1a、CD83及共刺激因子CD80、CD86的表达,ELISA法检测组织匀浆中Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ,Th2型细胞因子IL-4、IL-10的水平.结果:57例食管癌组织中CD1A、CD83、CD80及CD86的表达分别为7.34±1.59、2.87±0.55、5.75±1.06和27.34±7.21,显著低于炎性、正常和癌旁组织;癌组织中IL-2、IFN-γ表达水平分别为8.94±1.72、9.34±2.16,低于炎性、正常和癌旁组织;IL-4、IL-10的水平分别为5.24±0.35、5.3±1.02,高于炎性、正常和癌旁组织(P<0.05,P<0.01).区域淋巴结组织中CD1A、CD83、CD80及CD86的表达在有转移癌者明显低于无转移癌者;IL-2、IFN-γ表达水平降低;IL-4、IL-10的水平增高,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01).结论:食管肿瘤组织和区域淋巴结内DC的减少及Th1/Th2失调,可能是食管肿瘤发生免疫逃逸的原因.     

IL-4诱导小鼠pDC产生IFN-γ

DC是骨髓来源白细胞的一个迁移群,鼠的脾脏中至少有3个DC亚型:CD8 DC,CD11b DC和B220 DC(PDC).其中pDC是未成熟DC,抗原提呈功能很弱,但病毒或细菌感染时分泌大量Ⅰ型干扰素,因此在天然免疫中发挥重要的作用.研究表明天然免疫反应影响Th分化,本文阐述了经典Th2型细胞因子IL-4诱导小鼠B220 pDC产生经典Th1型细胞因子IFN-γ的独特作用及可能机制.     

IL-33/ST2途径在肿瘤发生和发展中作用的研究进展

白细胞介素-33（IL-33）是近年来发现的IL-1家族的新成员,具有胞内转录因子和胞外细胞因子的双重功能。IL-33与其受体ST2介导多种生理和病理情况,如慢性炎症、自身免疫疾病、过敏性免疫反应、组织修复等。近年来也有大量研究表明IL-33/ST2与多种癌前病变及肿瘤的发生发展密切相关,但其在肿瘤发生发展中的确切作用和免疫应答的机制尚未完全明确。本文就近年来IL-33/ST2在肿瘤发生发展及肿瘤微环境中的作用作一综述,以期为将IL-33/ST2作为肿瘤诊断及免疫治疗的靶点提供新策略。     

Hsa-miR202通过下调IL-10的表达抑制肺癌A549细胞的增殖

  目的  探讨Hsa-miR202(人微小非编码RNA-202)对肺癌A549细胞增殖的影响及分子机制。  方法  将Hsa-miR-202序列与ppG/miR/eGFP/Blasitidin质粒定向连接, 构建靶向Hsa-miR-202基因的真核表达载体pmiR-202, 运用脂质体将pmiR-202转染至A549细胞, WST-8法检测细胞增殖率, RT-PCR检测IL-10、miR-202的相对表达水平, Western blot与ELISA检测IL-10蛋白的表达水平, 构建荧光素酶报告基因载体验证miR-202与IL-10的相互结合作用。  结果  经DNA测序证实与设计完全一致, 测序结果显示成功构建了miR-202的真核表达载体(pmiR-202), pmiR-202对A549细胞的增殖抑制率(24、48、72 h)分别为12%、38%、52%, 并具有时间效应关系, 较空白对照组及阴性对照组比较, 差异有统计学意义(P < 0.05);RT-PCR结果显示, 转染pmiR-202后, miR-202的表达水平增加; 过表达miR-202能下调IL-10基因及蛋白的相对表达水平, 其相对水平分别为25%、0.75, IL-10活性的相对表达量为3.26±0.43 pg/mL, 较空白对照组及阴性对照组比较, 差异有统计学意义(P < 0.05):荧光素酶活性结果显示, 克隆IL-10-3'UTR的质粒与miR-202 mimics共转染293T细胞, 引起荧光素活性的减低。  结论  pmiR-202有效抑制A549细胞的增殖, 并具有时间-效应关系, 其机制可能是miR-202通过靶向结合IL-10的3'UTR从而下调其在A549细胞的表达有关。      

SIgA IL-6和树突状细胞在口腔癌中的表达及相互作用

  目的  探讨分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, SIgA)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和树突状细胞(dendritic cell, DC)在口腔癌中的表达和相互作用。  方法  选取60例原发口腔癌患者为研究对象, 20例健康志愿者唾液为正常对照, 用ELISA法检测唾液中的SIgA、IL-6含量。用免疫组织化学法和流式细胞仪检测癌组织中CD1a、CD83、CD80及CD86的表达情况。经病理证实的20例良性肿瘤患者正常口腔黏膜组织为对照。  结果  口腔癌患者唾液SIgA的含量明显低于对照组, IL-6的含量明显高于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05), 二者之间呈负相关(r=-0.993, P < 0.05)。CD1a、CD83、CD80、CD86在癌组织中的表达低于对照组织(P < 0.05)。CD80、CD86的表达与组织学分级、病理类型无关(P > 0.05), 与临床分期及淋巴结转移呈负相关(P < 0.05)。  结论  唾液SIgA和IL-6含量可以作为口腔癌的辅助诊断指标, IL-6的升高可能是导致SIgA减少的原因之一。口腔癌组织中DC存在免疫缺陷, 对DC表面CD80、CD86的检测有助于评判预后。IL-6可能通过抑制SIgA的生成, 导致DC免疫耐受, 无法激活有效免疫应答, 从而促进口腔癌的发生发展。      

Toll样受体-4表达对树突状细胞表型及功能的影响

目的:探讨Toll样受体-4(TLR-4)表达对树突状细胞(DC)表型及功能的影响及其机制.方法:以构建的含有TLR-4全基因序列的pcDNA3.1质粒载体为模板,通过mMESSAGE mMACHINE T7 Kit体外转录获得TLR-4 mRNA,并采用脂质体法将其转染健康人外周血PBMC来源的DC,用流式细胞术检测鉴定转染后DC表面功能性分子的表达及DC体外诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)分泌细胞因子的能力.结果:成功构建人TLR-4-pcDNA3.1质粒载体;体外扩增成功人TLR-4和EGFP mRNA片段.TLR-4 mRNA转染后的DC表面趋化因子CCR7及功能性分子HLA-DR的表达显著高于control mRNA转染DC、转染前成熟DC[CCR-7:(42.4±4.93)％ vs (20.1±3.09)％、(17.1±4.33)％,P＜0.05;HLA-DR:(62.1±7.23)％ vs(17.7±6.01)％、(25.8±4.16)％,P＜0.05],同时转染后的DC体外诱导CTL分泌IFN-γ细胞因子的能力强于control mRNA-DC、空载转染DC诱导的CTL及加入DC前CTL[(66.5±3.58)％ vs (41.1±4.27)％、(37.9±2.96)％、(3.2±2.03)％,P＜0.05].结论:TLR-4 mRNA转染DC可显著增强DC的功能,提高了DC抗原提呈及诱导CTL的能力,为增强DC疫苗抗肿瘤效应提供实验依据.     

IL-12增强CIK细胞对食管癌EC9706细胞的杀伤活性

目的：探讨IL-12对细胞因子诱导的杀伤 (cytokine-induced killer,CIK) 细胞的表型和CIK细胞在体外对食管癌EC9706细胞杀伤活性的影响。 方法: 体外分离人外周血单个核细胞,分为两组：对照组以IFN-γ、IL-2和CD3单抗诱导培养CIK细胞;IL-12组在对照组基础上加用IL-12培养。培养至第14天,流式细胞仪检测两组CIK细胞的免疫表型;LDH释放法测定效靶比20 ∶1、30 ∶1时两组CIK细胞对EC9706细胞的杀伤活性;观察效靶比30 ∶1时,NKG2D单抗对两组CIK细胞杀伤活性的影响。 结果: IL-12组与对照组相比较,CIK细胞免疫表型的CD3+CD56+细胞比例\[(28.23±1.71)% vs (16.34±059) %, P<0.05\]、CD3+细胞及CD3+CD56+细胞中NKG2D的表达\[(77.45 ±2.15)% vs (66.87±0.73)%, (92.94±077)% vs (82.18±066)%;均P<0.05\]、CD3+细胞中穿孔素的表达\[(51.78±0.63)% vs (43.54±0.95)%,P<0.05\]都明显增强;CD3+细胞颗粒酶B表达无明显变化\[(26.90±0.67)% vs (26.76±0.33)%,P>0.05)\]。效靶比20 ∶1和30 ∶1时,IL-12组CIK细胞对EC9706细胞的杀伤活性均较对照组明显增强\[(43.92±1.67)% vs (35.34±1.22)%,(55.95±0.88)% vs (43.91±110)%;均P<005\];以NKG2D单抗阻断后,IL-12组、对照组CIK细胞杀伤活性均明显下降\[(19.72±0.56)% vs (55.95±0.88)%, (19.83 ±1.20)% vs (43.91±1.10)%;均P<0.05\]。 结论: IL-12能够上调CIK细胞NKG2D和穿孔素的表达,从而增强CIK细胞对EC9706细胞的杀伤活性。     

恶性胸腔积液来源的树突状细胞IFN-γ、IL-10的表达

目的检测恶性胸腔积液来源树突状细胞(DCs)及其培养上清中干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-10(IL-10)的表达,评估对淋巴细胞的影响。方法收集15例肺癌患者的恶性胸腔积液,密度梯度离心后贴壁获取DCs前体,以粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-4和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导培养DCs,流式细胞仪分析表型,ELISA法检测DCs培养上清中IL-10和IFN-γ的浓度。结果体外诱导培养后获得了典型形态的DCs,高表达CD83、HLA-DR和CD1a,成熟DCs上清中IFN-γ浓度明显增高,而IL-10浓度显著降低。结论恶性胸腔积液来源的DCs可能促进Th1反应。     

肺癌患者外周血调节性T细胞和IL-10的检测及其意义

  目的  探讨肺癌患者外周血调节性T细胞和IL-10检测的诊断意义及与临床特征相关性。  方法  采用流式细胞仪检测60例肺癌患者外周血中CD4+CD25+T细胞的表达水平, 同时采用ELISA法检测IL-10的表达水平。并随机选30例健康体检者作为对照组。  结果  肺癌患者外周血中CD4+CD25+T细胞和IL-10的表达水平明显高于健康对照组（P < 0. 05）; CD4+CD25+T细胞与IL-10的检测结果呈正相关; 肺癌患者外周血中CD4+CD25+T细胞和IL-10的表达水平与临床分期有关（P < 0. 05）, 与病理类型无关（P>0. 05）。  结论  检测肺癌患者外周血中CD4+CD25+T细胞和IL-10的表达水平, 有助于肺癌患者病情的评估和治疗。      

Tetramer的制备及以树突状细胞为基础的肿瘤免疫治疗中抗原特异性CD8~ T细胞的研究

在肿瘤免疫治疗和基因治疗的研究中,尽管CTL的诱导至关重要,目前尚没有办法能够直接研究肿瘤特异性CTL的产生和作用.Tetramer是一种最新的能直接识别CTL上TcR的工具.我们通过设计合适的引物,在H-2K~b胞外段引人生物素特异结合多肽BSP,将H-2K~b-BSP克隆到pET21d表达载体.将表达H-2K~b和β_2微球蛋白的质粒转化E.coliBL21(DE3),分别制备H-2K~b和β_2微球蛋白的包含体.将E.G7细胞的特异性抗原多肽OVA_(257～264)、处于还原状态H-ZK~b的包含体、β_2微球蛋白的包含体三者一起通过稀释复性,复性后的多肽/H-2K~b/β_2微球蛋白聚合体经浓缩后过Sephacryl S200分子筛层析纯化.纯化后的单分子多肽/H-2K~b/β_2微球蛋白复合体在Bir A酶的作用下与生物素连接.     

TNF-β和IL-4诱生的新型效应性T细胞亚群Th9

T细胞亚群的研究一直是免疫学研究的重点和热点,目前已知的主要有4个功能亚群,包括传统的Th1和Th2,及近几年发现的调节性T细胞(Treg)和Th17.Th1细胞由白细胞介素-12(IL-12)诱导,分泌IL-2和γ干扰素(IFN-γ),介导细胞免疫,清除胞内寄生菌和病毒;Th2细胞由IL-4诱导,分泌IL-4、IL-5和IL-13,介导体液免疫,清除胞外寄生菌和寄生虫;Treg细胞由转录生长因子-β(TGF-β)诱导,分泌TGF-β和IL-10,介导免疫耐受,抑制抗肿瘤免疫;Th17细胞由TGF-β和IL-6诱导,分泌IL-17、IL-17E和IL-22,介导自身免疫性疾病和组织炎症.那么,机体是否还存在其他的功能性T细胞亚群呢?2008年12月Nat Immunol发表了两篇文章,同时报道了一个由TGF-β和IL-4诱导的分泌IL-9和IL-10的新型效应性T细胞亚群.     

共表达CD40L和IL-2的腺病毒对树突状细胞成熟和IL-12产生的影响

目的探讨共表达人CD40L和IL-2的5/F35嵌合型腺病毒载体(Ad5/F35 CD40L-IL-2),对人单核细胞来源的树突状细胞(Mo-DC)的感染效率及感染后对Mo-DC表型及IL-12产生的影响。方法提取人外周血单个核细胞(PBMCs)总RNA,应用RT-PCR方法克隆CD40L和IL-2,构建Ad5/F35 CD40L-IL-2腺病毒载体。分离和培养人Mo-DC后,应用流式细胞仪分析嵌合型腺病毒载体对Mo-DC的感染效率、CD40L基因表达及感染前后Mo-DC表型的变化;采用ELISA法测定Mo-DC培养上清中细胞因子IL-2和IL-12的含量。结果成功克隆CD40L和IL-2基因并构建成5/F35嵌合型腺病毒载体。Ad5/F35嵌合型腺病毒载体能高效感染Mo-DC,感染效率可达75%以上,Ad5/F35 CD40L-IL-2感染Mo-DC能有效地表达CD40L和分泌IL-2。感染前Mo-DC中CD80、CD86、CD40和HLA-DR呈一定水平表达,而CD83表达水平较低,感染24 h后,CD80、CD86、CD40和HLA-DR表达水平明显上调,特别是CD83。感染不同时间点测定Mo-DC上清IL-12水平,上清中IL-12水平升高呈时间依赖性。结论 Ad5/F35 CD40L-IL-2能高效感染人Mo-DC并表达相应的基因产物,促进Mo-DC成熟和刺激IL-12的分泌。     

IL-12 逆转顺铂对人NK细胞免疫功能的抑制及其机制

目的: 探讨IL-12 逆转化疗药物对NK细胞免疫功能的抑制及其机制。方法: 纯化的NK细胞在PMA和Ionomycin刺激条件下、加或不加化疗药物顺铂（cisplatin,DDP）和IL-12,用ELISA法检测培养上清中IFN-γ 和TNF-α 的分泌水平,流式细胞术检测IFN-γ 和TNF-α、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL）和转录因子（T-bet 和p-STAT-4）的表达百分率;纯化NK细胞加或不加化疗药物和IL-12 预处理48 h,流式细胞术检测其对白血病Jurkat 细胞株的杀伤效应。结果: 化疗药物明显抑制NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α 以及TRAIL 的表达,IL-12 可以明显逆转DDP对NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α 和TRAIL 的抑制（P<0.05 或P<0.01）。DDP抑制IFN-γ 和TNF-α 的转录因子p-STAT-4 的表达,而IL-12 通过上调磷酸化STAT-4 恢复了NK细胞的IFN-γ 和TNF-α 的分泌功能（P<0.01）。杀伤实验显示,DDP抑制NK细胞对白血病细胞Jurkat 的杀伤,而IL-12 通过上调TRAIL恢复NK细胞的杀伤功能（P<0.05 或P<0.01）。结论: 化疗药物DDP抑制NK细胞的杀伤功能以及细胞因子（IFN-γ 和TNF-α）的分泌,IL-12 通过上调TRAIL和转录因子STAT-4 的磷酸化恢复NK细胞的免疫功能,为临床应用IL-12 重建肿瘤化疗患者的免疫功能提供实验依据。     

TRAF6通过抑制T细胞自发活化参与免疫自稳的维持

接头蛋白TRAF6分子通过介导TNF受体超家族和IL-1R／TLR超家族信号转导在调节天然免疫应答中起重要作用。作者研究发现，活化后T细胞TRAF6mRNA和蛋白表达水平迅速上调，提示TRAF6还可能参与T细胞免疫应答。进一步研究显示特异性T细胞敲除TRAF6分子可引起小鼠多器官炎症，表现为肠道、肝脏、肺脏、肾脏单个核细胞浸润。     

PSMA/4-1BBL共转染DC疫苗联合CIK细胞体外抑制前列腺癌的实验研究

目的:本研究通过复制缺陷性腺病毒介导的人前列腺特异性膜抗原基因(PSMA)和肿瘤坏死因子配体超家族成员(4-1BBL)体外共同转染树突状细胞(DC)后,与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)共培养,观察其体外抑制前列腺癌的生物学效应。方法:将Ad-PSMA、Ad-4-1BBL、Ad-GFP按MOI=200∶1转染DC作为刺激细胞,分为共转染组、PSMA转染组、4-1BBL转染组、阴性对照组(Ad-GFP-DC组)以及未转染DC组,Western blot法检测各组DC细胞中PSMA和4-1BBL蛋白的表达;流式细胞仪分析CD80、CD83、CD86等表型变化;取患者外周静脉血单个核细胞中淋巴细胞用于CIK细胞的诱导培养,按DC∶CIK=1∶10比例将上述不同转染组DC加入CIK中,共同孵育96h(设普通DC刺激组和单独CIK细胞组为对照),收获的细胞作为效应细胞,流式细胞仪测定不同DC刺激组CIK细胞CD3、CD56表达率,ELISA法检测不同DC-CIK组培养上清IFN-γ、IL-10水平;PE-7AAD凋亡试剂盒检测不同DC-CIK组对人前列腺癌细胞株LNCap、Du145的细胞毒作用。结果:Western blot结果证实PSMA、4-1BBL可在DC上成功表达;各转染组DC表面CD80、CD83、CD86、HLA-DR共刺激分子表达上调,与未转染组相比较差异显著(P<0.05)。培养14d,不同DC疫苗刺激组CIK以及单独CIK细胞组中CD3+、CD56+、CD3+/CD56+T细胞比例均高于培养7d的CIK,差异显著(P<0.05),其中经不同DC疫苗刺激的CIK组上升较单独培养14d-CIK组更明显(P<0.05)。DC-CIK培养上清中PSMA/4-1BBL-DC-CIK组IFN-γ分泌量最高,达1176.10±14.37pg/5×106cells,IL-10分泌量最低,为75.14±2.01 pg/5×106cells,与其他各组比较,差异显著(P<0.05)。不同组别DCCIK作用于LNCap、Du145细胞24h后,荧光显微镜下观察细胞凋亡和坏死明显。同一组别DC疫苗刺激下的CIK细胞对LNCap的杀伤作用强于DU145细胞,差异显著(P<0.05)。而在针对同一种肿瘤细胞时,PSMA/4-1BBL-DC-CIK组的杀伤作用最强,LNCap细胞的凋亡率可达(24.56±1.68)%,Du145细胞凋亡率可达(12.67±0.94)%,与PSMA-DC-CIK组、4-1BBL-DC-CIK组相比,差异显著(P<0.05),而PSMA-DC-CIK和4-1BBL-DC-CIK组的前列腺癌细胞的凋亡率则无显著差异(P>0.05),但与GFP-DC-CIK、普通DC-CIK、和单独CIK组相比差异显著(P<0.05)。结论:本实验中Ad-PSMA/4-1BBL高效转染的DC具有成熟DC的典型特征,与CIK共培养后提高了CD3+/CD56+T细胞比例,IFN-γ分泌量显著增高,并增加了对PSMA阳性靶细胞的特异性杀伤,比普通DC-CIK及单独CIK具有更强的杀伤活性。两种肿瘤相关抗原转染DC与CIK共培养后可以更有效地提高CIK细胞的杀伤活性。     

细胞因子IL-21在慢性感染和T细胞衰竭中的作用

HBV、HCV和HIV等病毒的慢性感染长期困扰着免疫学家。病毒特异性CTL细胞（cytotoxic Tlymphocytes）的衰竭被认为是机体不能有效清除病毒的重要机制，即CTL细胞功能耗竭，处于一种不反应的状态，不能增殖，不能分泌细胞因子（IL-2、IFN-y、TNF—α等）和杀伤感染细胞。在这过程中，如果缺失了CD4＋T细胞将导致更加严重的CTL细胞衰竭，然而其具体机制还不清楚。论文作者研究发现，在慢性感染中，CD4＋T细胞分泌的IL-21能够作用于CD8＋T细胞，促进其增殖，从而维持长期有效的抗病毒免疫。