盐酸二甲双胍/格列本脲复方胶囊的人体生物等效性及其药动学研究

目的:建立人血浆中盐酸二甲双胍与格列本脲的HPLC测定法,评价盐酸二甲双胍/格列本脲复方胶囊相对于格列本脲片与盐酸二甲双胍片联合应用是否具有生物等效性.方法:20名健康受试者单剂量交叉口服等剂量供试制剂或参比制剂(格列本脲5mg和盐酸二甲双胍1 000mg)后不同时间点采血,分别采用HPLC-UV,HPLC-MS检测法,测定血浆中盐酸二甲双胍及格列本脲的药物浓度,计算其药动学参数和相对生物利用度,评价两制剂的生物等效性.结果:供试制剂与参比制剂中盐酸二甲双胍AUC0-12分别为(16.25±3.50)和(16.79±3.99)mg·h·L-1,Cmax分别为(3.35±0.71)和(3.47±0.77)mg·L-1,Tmax分别为(1.9±0.3)和(1.9±0.4)h,t1/2ke分别为(2.81±0.31)和(2.79±0.33)h.供试制剂与参比制剂中格列本脲AUC0～15分别为(1.236±0.523)和(1.170±0.522)mg·h·L-1,Cmax分别为(0.258±0.075)和(0.264±0.073)mg·L-1,Tmax分别为(2.5±0.4)和(2.4±0.4)h,t1/2ke分别为(3.93±1.61)和(3.36±0.62)h.两制剂中盐酸二甲双胍及格列本脲主要药动学参数经统计学分析差异无显著性.结论:该方法简便灵敏,盐酸二甲双胍/格列本脲复方胶囊相对于格列本脲片与盐酸二甲双胍片联合应用具有生物等效性.     

复方格列本脲片人体药物动力学及生物等效性研究

目的研究复方格列本脲片在健康人体内的药物动力学及评价复方格列本脲片相对于格列本脲片与二甲双胍片联用是否具有生物等效性.方法采用随机自身交叉双周期设计方法,将18名健康男性受试者随机分为2组,分别单次交叉口服等剂量供试制剂或参比制剂(格列本脲2.5 mg,二甲双胍500 mg)后,采用HPLC法测定不同时间点的血药浓度,计算其主要药物动力学参数,评价两制剂的生物等效性.结果供试制剂和参比制剂格列本脲AUC0～10分别为(150.13±54.64)ng·h·mL-1和(158.85±59.15)ng·h· mL-1,cmax分别为(46.23±14.29)ng·mL-1和(44.16±15.16)ng·mL-1,tmax分别为(2.40±0.30)h和(2.40±0.30)h,t1/2分别为(1.73±0.71)h和(1.70±0.49)h.供试制剂和参比制剂二甲双胍AUC0～12分别为(7.79±2.17)μg·h·mL-1 和(8.11±2.06)μg·h· mL-1,cmax分别为(1.47±0.44)μg·mL-1和(1.54±0.43)μg·mL-1,tmax分别为(2.10±0.50)h和(2.00±0.70)h,t1/2分别为(2.93±0.44)h和(2.83±0.48)h.上述结果经统计学分析无显著性差异(P>0.05).供试制剂中格列本脲和二甲双胍相对于参比制剂的生物利用度分别为(96.4%±15.8%)和(96.9%±16.2%).结论单剂量口服复方格列本脲片与口服相当剂量的格列本脲片和二甲双胍片具有生物等效性.     

国产格列本脲和二甲双胍复方制剂在健康志愿者的药代动力学和生物等效性

目的　研究国产复方格列本脲和盐酸二甲双胍胶囊单剂量人体的药代动力学特性和生物等效性。方法　以国产格列本脲片和进口盐酸二甲双胍片为标准参比制剂,入选的20名受试者随机交叉口服单剂量试验与参比制剂,用液相色谱-质谱法测定血浆中格列本脲和二甲双胍的浓度。结果　格列本脲的药代动力学参数分别为:AUC0-t为(603.32±196.61)和(581.70±195.01) ng.h.mL-1,Cmax为(123.46±27.03)和(128.28±3.67) ng.mL-1,tmax为(2.8±0.7)和(2.6±0.6 ) h,t1/2为(6.54±1.24)和(6.89±1.73) h。二甲双胍药代动力学参数分别为:AUC0-t为(7832.97±2603.38)和(7765.52±2870.85) ng. h.mL-1,Cmax为(1377.55±476.60)和(1367.40±551.19 )ng.mL-1,tmax为(2.7±0.9)和(2.0±0.5 ) h,t1/2为(5.72±1.24)和(5.81±1.51) h。试验制剂中格列本脲的相对生物利用度为(104.82±19.27)%,二甲双胍的相对生物利用度为(107.30±46.40)%。结论 试验制剂与参比制剂具有生物等效性。     

复方盐酸二甲双胍片的人体相对生物利用度

目的研究国产复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍和格列本脲)与盐酸二甲双胍片和格列本脲片的人体相对生物利用度。方法采用随机交叉、自身对照试验设计,18名健康男性志愿者单剂量口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍500 mg,格列本脲2.5 mg)或同时口服盐酸二甲双胍片500 mg和格列本脲片2.5 mg,在不同时间点取静脉血,盐酸二甲双胍血药浓度采用HPLC-UV测定,格列本脲血药浓度采用HPLC-MS测定。以方差分析对主要药动学参数进行差别检验,以双单侧t检验进行生物等效性判定。结果单剂量口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍500 mg,格列本脲2.5 mg)或同时服用盐酸二甲双胍片500 mg和格列本脲片2.5 mg后,盐酸二甲双胍的药动学参数:AUC0~24分别为(6 252.9±2 628.3)、(6 270.6±2 202.6)ng.h.mL-1,AUC0~∞分别为(6 764.4±2 895.2)、(7 195.1±4 153.1)ng.h.mL-1,Cmax分别为(1 082.4±348.2)、(1 111.0±343.3)ng.mL-1,tmax分别为(1.5±0.5)、(1.7±0.6)h。试验制剂中盐酸二甲双胍的相对生物利用度为99.72%±13.59%。格列本脲的药物动力学参数AUC0~36分别为(533.5±247.0)、(495.7±223.3)ng.h.mL-1,AUC0~∞分别为(578.8±263.8)、(525.4±253.5)ng.h.mL-1,Cmax分别为(94.1±19.1)和(87.39±20.72)ng.mL-1,tmax分别为(1.8±0.4)和(1.9±0.4)h。与参比制剂相比,试验制剂中格列本脲的相对生物利用度为103.83%±12.94%。方差分析结果表明试验制剂与参比制剂的主要药物动力学参数之间无明显差异,双单侧t检验结果表明试验制剂与参比制剂为生物等效制剂。结论复方盐酸二甲双胍片与同时口服相同剂量的盐酸二甲双胍片和格列本脲片生物等效。     

复方盐酸二甲双胍片的人体生物等效性

目的研究试验制剂国产复方盐酸二甲双胍片与参比制剂格列本脲片、盐酸二甲双胍片的人体生物等效性。方法健康志愿者20名,随机双交叉单剂量口服2种制剂,2次服药间隔为2 wk。分别于服药后24 h内多点抽取静脉血,用RP-HPLC测定血浆中格列本脲和盐酸二甲双胍的浓度。血药浓度经3P97程序处理,用非房室模型估算药动学参数。结果试验制剂和参比制剂血浆中格列本脲的ρmax分别为(190.91±45.01)(、175.71±27.47)μg.L-1,tmax分别为(2.60±0.87)、(2.35±0.71)h,AUC0→24分别为(1 110.85±275.12)(、1 074.77±202.76)μg.h.L-1,AUC0→∞分别为(1 187.91±275.55)(、1 168.52±168.65)μg.h.L-1;二甲双胍的ρmax分别为(3.06±0.63)、(3.06±0.55)mg.L-1,tmax分别为(1.57±0.37)(、1.65±0.37)h,AUC0→12分别为(12.05±1.92)、(12.05±1.79)mg.h.L-1,AUC0→∞分别为(12.47±1.97)(、12.51±1.80)mg.h.L-1。以格列本脲和盐酸二甲双胍计算的人体相对生物利用度分别为(103.8±17.9)%和(100.7±13.0)%。结论2种制剂具有生物等效性。     

国产雷米普利胶囊在健康人体的药代动力学和相对生物利用度

目的研究健康受试者口服雷米普利胶囊(抗高血压药)的药代动力学和相对生物利用度。方法20名健康受试者随机服用雷米普利受试和参比制剂各10mg,用HPLC-MS/MS法测定血浆中雷米普利和雷米普利拉的浓度。结果主要药代动力学参数,试验与参比制剂中雷米普利的tmax分别为(0.60±0.17),(0.63±0.25)h;Cmax分别为(40.11±14.48),(41.78±13.18)ng·mL-1;t1/2分别为(2.75±1.36),(2.28±1.28)h;AUC0-12分别为(42.09±11.22),(41.81±12.89)ng·h·mL-1;试验制剂的相对生物利用度为(101.47±16.02)%。试验与参比制剂中雷米普利拉的tmax分别为(2.70±0.47),(2.60±0.60)h;Cmax分别为(42.02±12.53),(41.80±14.65)ng·mL-1;t1/2分别为(17.99±6.28),(18.51±5.81)h;AUC0-72分别为(310.65±91.42),(310.21±102.74)ng·h·mL-1。试验制剂的相对生物利用度为(101.09±15.28)%。结论参比与试验制剂具有生物等效性。     

贝敏伪麻胶囊在健康人体中的药动学及相对生物利用度

目的研究贝敏伪麻胶囊(试验制剂)和贝敏伪麻片(参比制剂)的人体药动学和相对生物利用度。方法20名健康男性受试者随机双交叉试验,分别单剂量口服试验制剂2粒或参比制剂1片。采用HPLC法测定水杨酸的血药浓度,采用LC-MS/MS法测定对乙酰氨基酚、伪麻黄碱和氯苯那敏的血药浓度,用DAS Ver 2.0软件计算药动学参数,并评价其生物利用度。结果试验制剂和参比制剂水杨酸的主要药动学参数Cmax分别为(7.31±5.21)、(7.55±4.11)μg·mL-1,tmax分别为(2.65±0.96)、(2.44±0.80)h,AUC0³6 h分别为(41.58±26.49)、(43.35±26.11)μg·h·mL-1。对乙酰氨基酚的主要药动学参数Cmax分别为(927.60±581.63)、(934.29±547.57)ng·mL-1,tmax分别为(3.2±1.8)、(2.3±0.8)h,AUC036 h分别为(41.58±26.49)、(43.35±26.11)μg·h·mL-1。对乙酰氨基酚的主要药动学参数Cmax分别为(927.60±581.63)、(934.29±547.57)ng·mL-1,tmax分别为(3.2±1.8)、(2.3±0.8)h,AUC0⁴8 h分别为(6 515.39±2 762.32)、(6 657.62±3133.67)ng·h·mL-1。伪麻黄碱的主要药动学参数Cmax分别为(134.16±45.88)、(140.86±55.92)ng·mL-1,tmax分别为(1.9±0.8)、(1.6±0.7)h,AUC048 h分别为(6 515.39±2 762.32)、(6 657.62±3133.67)ng·h·mL-1。伪麻黄碱的主要药动学参数Cmax分别为(134.16±45.88)、(140.86±55.92)ng·mL-1,tmax分别为(1.9±0.8)、(1.6±0.7)h,AUC0⁴8 h分别为(1 018.09±367.80)、(1 020.17±388.85)ng·h·mL-1。氯苯那敏的主要药动学参数Cmax分别为(3.64±1.52)、(3.90±1.64)ng·mL-1,tmax分别为(3.0±1.8)、(3.2±2.0)h,AUC048 h分别为(1 018.09±367.80)、(1 020.17±388.85)ng·h·mL-1。氯苯那敏的主要药动学参数Cmax分别为(3.64±1.52)、(3.90±1.64)ng·mL-1,tmax分别为(3.0±1.8)、(3.2±2.0)h,AUC0⁸ h分别为(74.29±33.13)、(74.95±34.96)ng·h·mL-1。以AUC08 h分别为(74.29±33.13)、(74.95±34.96)ng·h·mL-1。以AUC0^t计算试验制剂中水杨酸、对乙酰氨基酚、伪麻黄碱和氯苯那敏对参比制剂的相对生物利用度F分别为(94.18±18.60)%、(101.62±22.89)%、(102.63±17.55)%和(101.33±16.50)%。结论建立的HPLC以及LC-MS/MS测定法准确、灵敏,结果可靠;统计分析表明贝敏伪麻试验制剂和参比制剂中水杨酸、对乙酰氨基酚、伪麻黄碱和氯苯那敏的吸收、分布、消除速率与程度均无明显差异。     

复方盐酸二甲双胍胶囊在人体内药物动力学和生物等效性研究

目的:研究复方盐酸二甲双胍胶囊在健康男性受试者体内药物动力学和相对生物利用度。方法:20名男性受试者随机交叉口服复方二甲双胍胶囊[试验品2粒或合用格华止与格列本脲片(参比药)各1片],用HPLC方法分别测定血浆中二甲双胍和格列本脲浓度,计算药物动力学参数和相对生物利用度。结果:口服试验药或参比药后二甲双胍的Cmax分别为(1 112±350)和(1 040±340)ng/ml;tp分别为(2.5±0.7)和(2.5±0.9)h;AUC0→∞分别为(6 018.2±1 123.8)和(6 070.4±1 626.8)ng.h/ml;格列本脲的Cmax分别为(65.7±23.4)和(69.1±20.8)ng/ml;tp分别为(3.1±0.9)和(3.2±0.9)h;AUC0→∞分别为(303.2±81.8)和(318.2±92.3)ng.h/ml;二甲双胍和格列本脲的相对生物利用度分别为(102.5±17.5)%和(97.0±15.9)%。结论:统计学分析表明复方二甲双胍胶囊与联合服用格华止与格列本脲片具有生物等效性。     

HPLC法测定人血浆中盐酸二甲双胍的浓度及其在药动学研究中的应用

目的:建立了人血浆中盐酸二甲双胍浓度的反相离子对高效液相色谱测定法,研究复方盐酸二甲双胍片在中国男性健康志愿者体内盐酸二甲双胍的药动学行为,评价其生物利用度和生物等效性.方法:血浆样品经高氯酸沉淀蛋白,二氯甲烷脱脂后直接进样.流动相为甲醇-0.015mol·L-1磷酸二氢钾溶液(含0.001mol·L-1十二烷基磺酸钠,0.02mol·L-1氢氧化钾调节pH 5.2)(40:60),检测波长232nm,流速1mL·min-1.采用双交叉随机实验设计,20例受试者交叉口服复方盐酸二甲双胍试验片2片(每片含盐酸二甲双胍250mg和格列本脲1.25mg)或对照制剂盐酸二甲双胍片(每片含盐酸二甲双胍500mg)与格列本脲片(每片含格列本脲2.5mg)各1片,服药后0.5～24h内间隔取血.结果:HPLC测定盐酸二甲双胍在20～2 000μg·L-1范围内线性关系良好(r=0.999 8),最低定量限20μg·L-1,日内及日间精密度均小于10%.口服试验和对照制剂后,盐酸二甲双胍的t1/2,Tmax,Cmax分别为(3.84±0.61)h和(4.26±0.96)h,(2.0±0.7)h和(2.1±0.9)h,(1402.4±349.2)μg·L-1和(1 329.7±315.4)μg·L-1.以等剂量的盐酸二甲双胍与格列本脲片为对照,由AUC0～24计算,复方盐酸二甲双胍片中盐酸二甲双胍的相对生物利用度为(101.1±28.5)%.结论:本方法专属性强,灵敏度高.药动学试验结果表明试验复方片与联合使用的对照片盐酸二甲双胍生物等效.     

氟比洛芬微乳大鼠药动学研究

目的评价自制氟比洛芬微乳在大鼠体内的药动学和相对生物利用度。方法两组SD雄性大鼠分别单剂量给予氟比洛芬微乳和氟比洛芬片,采用HPLC测定血药浓度。应用3P87药动学程序对数据进行处理计算药动学参数。结果单剂量给药后氟比洛芬微乳和氟比洛芬片的主要药动学参数Cmax分别为(4976.1±500.9)ng·mL-1和(3684.0±500.6)ng·mL-1,tmax分别为(1.17±0.37)h和(2.33±0.46)h,AUC0→36分别为(44613.5±8515.7)ng·mL-1和(34126.5±7909.6)ng·h·mL-1,相对生物利用度为130.46%。结论以市售氟比洛芬片为参比制剂,氟比洛芬微乳在大鼠体内的生物利用度明显提高。     

盐酸二甲双胍片人体生物等效性研究

目的 :研究盐酸二甲双胍片的人体生物等效性。方法 :20名健康男性志愿者单剂量随机、交叉口服盐酸二甲双胍参比制剂或受试制剂1000mg ,采用高效液相色谱法测定血浆中药物浓度。结果 :受试制剂和参比制剂的Cmax 分别为 (2 59±0 62)、(2 60±0 62) μg/ml,Tmax 分别为 (2 0±0 5)、(1 9±0 5)h ,T1/2 分别为 (3 01±0 54)、(2 90±0 50)h ,AUC0～12 分别为(13 21±3 28)、(12 99±2 98) (μg·h)/ml,AUC0～∞分别为 (14 29±3 44)、(13 91±3 23) (μg·h)/ml。受试制剂的相对生物利用度为 (101 6±7 9) %。结论 :受试制剂与参比制剂具有生物等效性。     

盐酸二甲双胍片在中国健康人体的生物等效性

目的评价2种国产盐酸二甲双胍片(口服降糖药)在中国健康人体的生物等效性。方法 20名健康男性受试者随机交叉单剂量口服盐酸二甲双胍片试验药物和对照药物,各1.0 g。用高效液相色谱法测定血浆中盐酸二甲双胍的浓度,用DAS 2.0软件计算药代动力学参数,并对2种药物进行生物等效性评价。结果试验药物和对照药物的主要药代动力学参数如下:Cmax为(2.83±0.53),(2.57±0.57)mg.L-1;Tmax为(1.55±0.39),(1.63±0.36)h;t1/2为(3.70±1.76),(3.36±0.72)h;AUC0-24为(10.20±1.95),(9.71±2.56)mg.h.L-1。AUC0-24、AUC0-∞、Cmax的90%可信区间分别为99.1%～114.6%、99.1%～113.8%和100.6%～110.4%。试验药物相对于对照药物的生物利用度F为(108.3±20.5)%。结论试验药物和对照药物生物等效。     

A Supercritical Fluid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry Method for the Simultaneous Quantification of Metformin and Gliclazide in Human Plasma

Present study reports the development and validation of a simultaneous estimation of metformin and gliclazide in human plasma using supercritical fluid chromatography followed by tandem mass spectrometry. Acetonitrile:water (80:20) mixture was used as a mobile phase along with liquid CO₂ in supercritical fluid chromatography and phenformin as an internal standard. The modified plasma samples were analyzed by electro-spray ionization method in selective reaction monitoring mode in tandem mass spectrometry. Supercritical fluid chromatographic separation was performed using nucleosil C₁₈ containing column as a stationary phase. The separated products were identified by characteristic peaks and specific fragments peaks in tandem mass spectrometry as m/z 130 to 86 for metformin, m/z 324 to 110 for gliclazide and m/z 206 to 105 for phenformin. The present method was found linear in the concentration ranges of 6.0-3550 ng/ml and 7.5-7500 ng/ml for metformin and gliclazide, respectively. Pharmacokinetic study was performed after an oral administration of dispersible tablets containing 500 mg of metformin and 80 mg of gliclazide using same techniques.     

RP-HPLC法同时测定复方盐酸二甲双胍片中盐酸二甲双胍和格列美脲的含量

目的建立同时测定复方盐酸二甲双胍片中格列美脲和盐酸二甲双胍含量的方法。方法采用RP-HPLC法。色谱柱为Diamonsil C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-20 mmol.L-1磷酸氢二钠溶液(含8 mmol.L-1十二烷基硫酸钠,磷酸调pH值7.5)(体积比为33∶67),流速为1 mL.min-1,检测波长为228 nm。结果格列美脲和盐酸二甲双胍的线性范围分别为0.1～0.6 mg.L-1(r=0.999 1,n=6)和25.0～150.0 mg.L-1(r=0.999 6,n=6);平均回收率分别为99.4%(RSD=1.0%,n=9)和99.8%(RSD=0.39%,n=9)。结论本方法简便、准确,可用于复方盐酸二甲双胍片的质量控制。     

盐酸二甲双胍片生物等效性研究

目的;评价贝氏和博莱盐酸二甲双胍片生物等效性。方法:将20名健康男性志愿者随机分为两组,分别交叉口服两种盐酸二甲双胍片剂,用高效液相色谱法测定血清中药物浓度;用3p97软件计算药代动力学参数;用方差分析和单双侧t检验及（1-2α）置信区间法分析两种盐酸二甲双胍片剂是否等效。结果:分别单剂口服1000mg贝氏或博莱盐酸二甲双孤片剂的Tmax为（2.42±1.03）h和（2.50±1.08）h;Cmax分别为（2.22±0.60）μg/ml和（2.12±0.47）μg/ml;AUC0-24分别为（16.69±5.70）mg/（h·L）和（16.98±6.38）mg/（h·L）。经3种方法的统计分析,两者无显著性差异（P>0.05）。结论:贝氏盐酸二甲双胍片与博莱盐酸二甲双胍片的相对生物利用度为（98.29±11.98）％,两种盐酸二甲双胍片剂具有生物等效性。     

二甲双胍在小鼠体内的药动学研究

目的测定小鼠血浆中二甲双胍的浓度,并进行小鼠体内的药动学研究。方法小鼠灌胃给予盐酸二甲双胍（200、400、800mg／kg）并在0、0．33、0．67、1、2、3、4、6．8、10h共10个时间点采集血样（每个时间点小鼠3只）,用HPLC法测定血浆样品中二甲双胍的浓度。结果二甲双胍在2～100mg／l的范围内呈线性关系;定量下限为2mg／L;低、中、高三种浓度加标回收率（％）分别为（93．4±2．7）、（87．3±1．9）、（86．4±1．7）;日内RSD〈5．2％,日间RSD〈5．4％。二甲双胍在小鼠体内的血药浓度一时间曲线符合二室模型。主要药动学参数：三个剂量的AUC分别为（52．93±2．34）、（112．49±8．88）、（136．88±7．16）h／l;CL分别为（0．059±0．002）、（0．063±0．004）、（0．093±0．004）1／h;t1／2分别为（3．61±0．22）、（2．83±0．23）、（3．12±0．16）h;tmax均为0．67h;Cmac分别为（18．61±0．78）、（42．77±1．05）、（39．32±0．33）mg／l。结论该法简便、准确、灵敏,可用于二甲双胍药动学研究。     

Development and validation for high selective quantitative determination of metformin in human plasma by cation exchanging with normal-phase LC/MS/MS

An assay based on cation exchange solid-phase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) has been developed for the quantitative determination of metformin in human plasma. The analytical method consists of cation exchange solid-phase extraction (VersaPlate CBA) without any further evaporation/dissolution steps and cation exchange-based HPLC separation (Capcell Pak SCX column) with a normal-phase gradient system followed by semi-micro LC/MS/MS in positive ion selected reaction monitoring mode using electrospray ionization. The method exhibited excellent performance in terms of selectivity, robustness, short run time (7 min/sample) and simplicity of sample preparation.

The calibration range was 10–1000 ng/ml with 0.2 ml of plasma. Intra- and inter-day mean accuracies were within the ranges of 100.3–105.0% and 101.2–105.3%, respectively. Intra- and inter-day precisions were within the ranges of 0.8–1.9% and 1.5–8.6%, respectively. Mean absolute recovery was 67.0% for metformin. No apparent loss of metformin after extraction was observed in an autosampler at 10 °C for 24 h. Dilution of metformin by blank human plasma up to 20-fold was tested and revealed no impact on the results of determination. Furthermore, the method exhibited high selectivity, since no effect on metformin analysis was observed on comparison of samples with or without nateglinide and other agents in plasma. Results obtained with the method were also comparable to a published LC–UV method on cross-validation.

This method can be applied to various clinical pharmacokinetic studies of metformin.     

Fixed-dose combination tablet of repaglinide and metformin is bioequivalent to concomitantly administered individual tablets of repaglinide and metformin : randomized, single-blind, three-period crossover study in healthy subjects

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Repaglinide and metformin enhance insulin secretion and decrease hepatic gluconeogenesis, respectively, and are commonly coadministered as separate formulations to treat patients with type 2 diabetes mellitus. A single combination therapy tablet offers increased patient convenience and the subsequent potential for increased therapy compliance. The aim of this randomized, single-blind, three-period crossover study was to determine the bioequivalence of a fixed-dose combination (FDC) tablet of repaglinide/metformin 2 mg/500 mg versus repaglinide 2 mg and metformin 500 mg coadministered as separate formulations. Secondary objectives included a comparison of the dose proportionality of an FDC tablet of repaglinide/metformin 1 mg/500 mg and an FDC tablet of repaglinide/metformin 2 mg/500 mg, as well as the safety and tolerability of repaglinide and metformin in combination tablet therapy. METHODS: Healthy subjects (n = 93, age 18-45 years) were randomized to one of six possible treatment sequences (Williams design) of an FDC tablet of repaglinide/metformin 2 mg/500 mg, repaglinide 2 mg and metformin 500 mg coadministered as separate tablets and an FDC of repaglinide/metformin 1 mg/500 mg. Fifty-five subjects completed the study. Four primary pharmacokinetic endpoints (area under the plasma concentration-time curve [AUC] from time 0 hours to infinity; AUC from time 0 to 24 hours; AUC from time 0 hours to time t [the last time of measurable concentration after dosing]; and the maximum plasma concentration) were used to assess bioequivalence and dose proportionality. The safety and tolerability of repaglinide and metformin in combination tablet therapy were also evaluated. RESULTS: Both repaglinide and metformin in the combination tablet were determined to be bioequivalent to the individual tablets of repaglinide 2 mg and metformin 500 mg, as the limits of the 90% confidence interval of the mean treatment ratio for all pharmacokinetic parameters were contained within the pre-specified interval required for bioequivalence (0.8, 1.25). Additionally, an FDC tablet of repaglinide/metformin 2 mg/500 mg was determined to be dose proportional to an FDC of repaglinide/metformin 1 mg/500 mg for all analysed endpoints. No withdrawals as a result of adverse events occurred during this study. In addition, no clinically relevant abnormalities were found during physical examinations, in vital signs, ECG parameters or clinical laboratory parameters. CONCLUSION: An FDC tablet of repaglinide/metformin 2 mg/500 mg was bioequivalent to individual tablets of repaglinide 2 mg and metformin 500 mg. Additionally, an FDC tablet of repaglinide/metformin 2 mg/500 mg was dose proportional to an FDC tablet of repaglinide/metformin 1 mg/500 mg. Finally, no unexpected safety concerns were noted with repaglinide/metformin combination tablet therapy. Our results suggest that FDC tablets of repaglinide and metformin would provide safety and efficacy comparable to that of repaglinide and metformin administered as separate formulations.     

盐酸二甲双胍格列吡嗪胶囊的健康人体药动学研究

目的:评价健康受试者口服复方制剂盐酸二甲双胍格列吡嗪胶囊(每粒含盐酸二甲双胍250 mg,格列吡嗪2.5 mg)的人体血浆药代动力学特征,为临床用药提供参考依据。方法:20名健康受试者随机分为2组,每组10人(男女各半)。Ⅰ组不同周期先后单剂量口服低剂量(1粒)和高剂量(3粒)试验制剂;Ⅱ组不同周期先后三交叉单剂量口服中剂量(2粒)试验制剂、格列吡嗪片(2.5 mg.片-1)参比制剂2片、盐酸二甲双胍胶囊(250 mg.粒-1)参比制剂2粒,并进行了中剂量试验制剂的多剂量试验。采集受试者的血浆样本,分别采用HPLC-UV法测定血浆中盐酸二甲双胍的浓度,HPLC-MS/MS法测定血浆中格列吡嗪的浓度。DAS 2.0软件计算主要药代动力学参数,并进行统计分析,确定复方用药时盐酸二甲双胍与格列吡嗪是否存在药代动力学相互作用。结果:受试者单剂量服用低、中、高剂量,及多剂量服用中剂量试验制剂达稳态后,血浆中盐酸二甲双胍的Cmax分别为(718±122),(1179±308),(1494±174),(979±268)ng.mL-1;Tmax分别为(1.7±0.63),(3.4±0.94),(2.4±0.70),(3.9±1.4)h;AUC0-t分别(4519±606),(8646±2757),(10040±1501),(8965±2200)ng.h.mL-1;t1/2分别为(3.46±0.34),(4.74±0.80),(4.90±1.42),(4.99±0.58)h;格列吡嗪的Cmax分别为(294±63.4),(432±98.7),(641±76.5),(273±51.5)ng.mL-1;Tmax分别为(1.8±0.54),(1.9±0.78),(1.9±0.47),(4.0±2.0)h;AUC0-t分别为(1642±340),(2788±994),(3508±758),(2841±1003)ng.h.mL-1;t1/2分别为(4.04±0.53),(4.70±0.75),(3.88±0.77),(6.46±5.83)h。单剂量口服盐酸二甲双胍胶囊(500 mg)的Cmax、Tmax、AUC0-t、t1/2分别为:(1179±308)ng.mL-1,(3.35±0.94)h,(8646±2757)ng.h.mL-1,(4.74±0.80)h;单剂量口服格列吡嗪片(5 mg)的Cmax、Tmax、AUC0-t、t1/2分别为:(485±88.9)ng.mL-1,(1.28±0.38)h,(2860±462)ng.h.mL-1,(4.38±0.89)h。单剂量与多剂量口服中剂量试验制剂时,测得盐酸二甲双胍和格列吡嗪的主要药代动力学参数分别均无显著性差异。与单剂量口服相应剂量的格列吡嗪片或盐酸二甲双胍胶囊后的主要药代动力学参数比较,也分别无显著性差异。单剂量服用低、中、高剂量试验制剂后,盐酸二甲双胍和格列吡嗪的Cmax与AUC0-t均随剂量正比例增大。结论:盐酸二甲双胍和格列吡嗪复方给药具有线性药动学特征,均没有积蓄效应,盐酸二甲双胍和格列吡嗪复方给药没有明显的药物相互作用。     

盐酸二甲双胍在小鼠体内的药动学和组织分布

目的:研究盐酸二甲双胍在小鼠体内的药动学和组织分布。方法:小鼠灌胃给予盐酸二甲双胍200mg·kg-1,并在给药后0、0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、10h共10个时间点采集血样和小肠、肾、肝、胃、肌肉、肺、脾、心脏组织样品(每个时间点小鼠3只),采用高效液相色谱法测定并计算血浆和各组织样品中二甲双胍的浓度。用DAS2.0软件计算药动学参数。结果:盐酸二甲双胍在小鼠体内的血药浓度-时间曲线符合二室模型;主要药动学参数AUC为(52.93±2.34)mg·h·L-1,CL为(0.059±0.002)L·h-1,t1/2为(3.61±0.22)h,tmax为0.67h,Cmax为(18.61±0.78)mg·L-1。在给药后0.67h,所有的组织中都能检测到二甲双胍;给药后10h,心、肝、脾、肺中已检测不到二甲双胍。各组织的AUC值从大到小排列依次为小肠、肾、胃、肝、肌肉、肺、心、脾。结论:盐酸二甲双胍进入小鼠体内后吸收及清除都较迅速,且在小鼠体内分布广泛,但在各组织分布情况显著不同。