基于超分子“气析”理论构建中药制剂靶向性评价方法及实验验证

目的 构建基于超分子“气析”理论的中药制剂的靶向性评价方法，并对柴胡影响片仔癀的肝靶向性进行研究。方法 采用分子连接性指数分析主要归肝经的药材、片仔癀中的各成分“印迹模板”特征及肝靶向趋势；利用中药多成分“印迹模板”自主作用特征，结合靶区动力学和总量统计矩原理建立中药制剂的靶向性评价方法，并对片仔癀组、柴胡组、片仔癀+柴胡组、空白组4组作用的肝癌大鼠进行实验验证。结果 扣除主要归肝经药材分子连接性指数平均值后，片仔癀组与柴胡组的分子连接性指数相似度0.376 8，片仔癀+柴胡组与柴胡组的分子连接性指数相似度0.988 2，预测柴胡可增强片仔癀的肝靶向性。建立中药复方靶向性的评价体系，包括相对总量摄取率（RUE_T），相对总量浓度（RC_T），相对“印迹”趋势（RIT_T）及相对“印迹”方差（RIV_T）；各组织中肝脏的RUE_T和RC_T均为最大（RUE_T=1.88>1，RC_T=2.30>1），其他组织这2个参数则均<1，说明片仔癀结合柴胡后能增加其在肝脏的分布，肝靶向性增强；除血浆外，其他组织的RIT_T及RIV_T均在1.0附近波动，说明靶向修饰不改变片仔癀的“印迹”作用趋势，对成分种类也无明显影响。结论 在超分子“气析”理论指导下，可建立以分子连接性指数和总量统计矩参数表征中药制剂多成分“印迹”作用的靶向性评价参数体系，实现对中药制剂靶向性的评价，柴胡的加入可增加片仔癀的肝靶向性。     

甘露醇药动学和药效学的研究

 本文对5例静注甘露醇的良性颅内高压病人进行了药动学和药效学研究。结果表明，病人 靜注20%甘露醇0.76±0.05g/kg后的动力学变化为二房室模型，参数：T_1/2α=0, 21 ± 0.17 h T_1/2β =1.23±0.22h，V= 0.15±0.03L/kg,K₂₁ = 4.06±4.53h^-1，K₁₂ = 3.65±5.88h^-1，K₁₀= 0. 98 ± 0.27h^-1、病人于用药后21.4土11.82min 脑压下降到最低值为2.28±1.29kPa，随着血药浓度的快速下降脑压开始复升，1 h超过初始值（2.84 ± 1.54kPa)，到3 h稳定在较高的水平为3.89 ± 1.85 kPa,出现明显的“反跳”现象。用药后3h脑脊液中甘露醇浓度升高，说明甘露醇可以透过血脑屏障。     

高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍肠溶片在正常人体的药动学及生物利用度

 目的：研究盐酸二甲双胍肠溶片与普通片的药动学和生物利用度。方法：受试者交叉口服单剂量（1000 mg）肠溶片与普通片，用反相高效液相色谱法测定血药浓度。结果：两种片剂的主要药动学参数分别为C_max（2.9±0.7）mg·L^-1和（2.6±0.6）mg·L^-1，T_max为（2.6±0.4）和（2.3±0.5）h ，T_1/2Ka为（0.87±0.26）h和（0.81±0.23）h，T_1/2Ke为（1.6±0.4）h和（1.9±0.6）h，AUC为（12.2±1.1）mg·L^-1·h^-1和（11.9±1.2）mg·L^-1·h^-1。肠溶片相对于普通片的生物利用度F为(103.0±12.0)%。结论：两种剂型的各药动学参数之间差异均无显著性(P>0.05)，经双向单侧t检验，两制剂具有生物等效性。     

两种西尼地平制剂在中国健康志愿者体内的生物等效性

 目的 评价国产西尼地平胶囊与国产上市西尼地平片剂在中国健康人体内的生物等效性。 方法 入选20名男性健康志愿者,随机交叉单剂量口服西尼地平胶囊或西尼地平片剂10 mg,液质联用测定血浆中西尼地平浓度。结果 西尼地平胶囊及片剂的药动学参数分别如下：ρmax分别为（11.08±4.42）和（2.94±3.44）μg·L^-1;tmax分别为（1.30±0.56）和（2.21±1.25）h;t1/2 分别为（3.99±1.90）和（4.55±1.75）h,AUC_0-t分别为（35.28±14.63）和（13.22±12.44）μg·h·L^-1,AUC_0-∞分别为（38.05±16.49）和（15.43±13.59）μg·h·L^-1。2种制剂的ρmax、tmax、AUC_0-t、AUC_0-∞均存在显著差异（P＜0.01）。结论 国产西尼地平胶囊与国产上市西尼地平片剂生物不等效。
     

基于药物动力学和多元统计方法解析瓜蒌祛痰止咳相关质量标志物

目的 基于药物动力学对香叶木素-7-O-葡萄糖苷、香叶木素、芹菜素、香草酸和肉桂酸进行瓜蒌祛痰止咳相关质量标志物（Q-marker）的筛选,并利用多元统计方法对筛选出的候选Q-marker进行评价。方法 随机选取6只健康大鼠,灌胃给予瓜蒌70%乙醇提取物（剂量20 g·kg^-1）后,于不同时间点从眼眶静脉采血,采用高效液相色谱-三重四级杆串联质谱法（HPLC-QqQ-MS/MS）同时检测血浆中5个瓜蒌活性成分（香叶木素-7-O-葡萄糖苷、香叶木素、芹菜素、香草酸、肉桂酸）的血药浓度,主要检测条件为流动相0.2%甲酸水溶液（A）-乙腈（B）梯度洗脱（0~4 min,6%~23%B;4~5 min,23%~59.5%B;5~10 min,59.5%~60%B）,流速0.5 mL·min^-1,检测波长254 nm,电喷雾离子源（ESI）,正离子模式检测,多反应监测（MRM）模式扫描,扫描范围m/z 50~1 500;选择药物动力学规律较为明确的成分为瓜蒌祛痰止咳相关候选Q-marker,测定这些成分在9批药材中的含量,主要检测条件与药物动力学研究相同,以含量测定的结果为基础,使用SPSS 21.0进行系统聚类分析和主成分分析（PCA）。结果 药物动力学结果显示,香叶木素-7-O-葡萄糖苷、香叶木素、芹菜素、香草酸4个成分的药-时曲线下面积（AUC_0-t）分别为（111.28±9.94）,（27.08±2.76）,（1 376.12±101.86）,（631.32±64.72） μg·h·L^-1;系统聚类分析将9批瓜蒌聚为3类,聚类结果与瓜蒌的品种相关,但也受产地的影响;PCA结果显示,高唐瓜蒌、山西瓜蒌和河北笨瓜蒌的综合评分分别为1.919,1.356,0.299,在所有瓜蒌样品中位于前3位,农科院1号、河北瓜蒌和农科院2号的综合评分分别为-0.804,-1.085,-1.120,在所有瓜蒌样品中位于后3位。结论 香叶木素-7-O-葡萄糖苷、香叶木素、芹菜素和香草酸4个成分在药物动力学特征和质量评价等方面符合瓜蒌祛痰止咳相关Q-marker的要求。     

基于PI3K/Akt/mTOR信号通路探讨左归丸对60Co-γ射线损伤大鼠卵泡凋亡调控作用

目的 以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路为靶点,探讨左归丸对⁶⁰Co-γ射线早衰大鼠的保护作用。方法 采用⁶⁰Co-γ射线一次性照射（6.0 Gy,LD₄₀）性成熟雌性SD大鼠60只,随机分成模型组、补佳乐组（0.18 g·kg^-1·d^-1）、补佳乐（0.09 g·kg^-1·d^-1）+左归丸高剂量（23.625 g·kg^-1·d^-1）组、左归丸高剂量（23.625 g·kg^-1·d^-1）组、左归丸中剂量（9.45 g·kg^-1·d^-1）组和左归丸低剂量（4.725 g·kg^-1·d^-1）组,每日1次,治疗21 d,酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测大鼠血清［卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和雌二醇（E₂）］,苏木素-伊红（HE）染色观察卵巢的组织形态变化,原位末端标记法（TUNEL）检测颗粒细胞凋亡率,蛋白免疫印迹法（Western blot）检测卵巢组织磷酸化（p）-PI3K、p-Akt、p-mTOR和B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）的蛋白表达结果。结果 与正常组比较,模型组大鼠血清FSH显著上升（P<0.01）,E₂明显下降（P<0.05）,卵巢早期卵泡和黄体数量减少（P<0.01）;颗粒细胞凋亡率显著增加（P<0.01）;卵巢组织p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和Bcl-2蛋白表达明显下降,Bax蛋白表达显著增加（P<0.01）;与模型组比较,各给药组干预后卵巢内早期卵泡数量增加,颗粒细胞凋亡率降低,p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和Bcl-2蛋白表达有增加趋势,Bax蛋白表达有下降趋势,尤以补佳乐+左归丸高剂量组差异均具有统计学意义（P<0.05,P<0.01）。结论 左归丸对辐射损伤卵巢的保护作用机制可能是通过活化卵巢组织PI3K/Akt/mTOR蛋白表达,增加Bcl-2蛋白量和抑制Bax蛋白表达。     

丹酚酸B及其磷脂复合物在SD大鼠的生物利用度研究

 目的 建立SD大鼠血浆中丹酚酸B含量的测定方法,观察丹酚酸B磷脂化后生物药剂学性质的改变。方法 将随机分组的SD大鼠分别灌胃给丹酚酸B及丹酚酸B磷脂复合物药液,剂量2 g·kg^-1,HPLC测定不同时间间隔的血药浓度,运用DAS1.0药动学程序计算药动学参数。 结果 丹酚酸B与丹酚酸B磷脂复合物给SD大鼠口服后在大鼠体内均为单室开放模型,丹酚酸B口服的AUC、ρ_max、t_max分别为（46.044±11.341）μg·h·mL^-1,（11.35±2.078）μg·mL^-1,（0.642±0.113）h,而丹酚酸B磷脂复合物口服的AUC、ρ_max、t_max分别为（74.959±17.493）μg·h·mL^-1,（17.94±2.541）μg·mL^-1,（0.887±0.176）h,丹酚酸B磷脂复合物的相对生物利用度为162.80%。结论 丹酚酸B磷脂化后口服生物利用度提高,生物药剂学性质改善。     

补中益气汤加减对非小细胞肺癌术后化疗患者VEGF，IGF-1，TGF-β1，免疫功能的影响及安全性分析

目的 探讨补中益气汤加减在非小细胞肺癌术后化疗患者（肺脾气虚型）治疗中的应用价值,观察其对抗肿瘤血管生成、免疫功能、肿瘤指标、肺功能指标的影响。方法 选取2018年3月至2020年2月于昆明市中医医院就诊的96例非小细胞肺癌术后化疗患者,入组时用随机数字表法分组。对照组48例单纯西医治疗,观察组48例则联合补中益气汤加减口服治疗,治疗结束后比较疗效。结果 治疗后观察组血清癌胚抗原（CEA）,细胞角蛋白19片段21-1（CYFRA21-1）水平低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）,血管内皮生长因子（VEGF）,转化生长因子-β₁（TGF-β₁）均低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组血清CD4⁺/CD8⁺,CD4⁺细胞及免疫球蛋白G（IgG）水平大于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组肺功能指标第1秒用力呼吸容积FEV₁,FEV₁/用力肺活量（FVC）,均大于对照组（P<0.05）;观察组总有效率56.25%（27/48）,对照组35.42%（17/48）,差异具有统计学意义（χ²＝4.191,P<0.05）;不良反应比较,观察组骨髓抑制（χ²＝4.002）、胃肠道反应（χ²＝7.069）、肝肾功能损伤（χ²＝5.151）发生率低于对照组（P<0.05）。结论 对于非小细胞肺癌术后化疗患者（肺脾气虚型）而言联合补中益气汤加减可改善免疫功能,促进肺功能恢复,提高临床疗效,降低化疗不良反应发生率。     

醒脑静不同制剂给大鼠鼻单向灌流后龙脑和麝香酮吸收比较研究

目的 比较醒脑静不同制剂给大鼠鼻单向灌流后其有效成分龙脑和麝香酮吸收特征。方法 采用大鼠在体鼻单向灌流模型,GC法测定灌流液中龙脑和麝香酮的量,比较醒脑静滴鼻液与醒脑静微乳中龙脑和麝香酮在大鼠鼻腔的吸收。结果醒脑静滴鼻液中龙脑吸收速率常数（K_a）为（1.00±0.02）min^?1,醒脑静微乳中龙脑K_a为（0.76±0.03）min^?1;醒脑静滴鼻液中麝香酮K_a为（0.76±0.02）min^?1,醒脑静微乳中麝香酮K_a为（0.58±0.10）min^?1。结论 醒脑静滴鼻液中龙脑和麝香酮在鼻腔的吸收均较醒脑静微乳快。     

猪囊性纤维化跨膜电导调节因子抑制剂A在小鼠体内的药动学与组织分布

 目的 pCFTR_inh-A是猪CFTR特异的小分子抑制剂,研究其在小鼠体内的药动学及组织分布特点。方法 按20 mg·kg^-1腹腔注射给药,采用HPLC测定生物样品中pCFTR_inh-A浓度。结果 小鼠腹腔注射pCFTR_inh-A后5 min即可测到药物存在,主要药动学参数：t1/2kα、 t1/2α 、t1/2β、t_max、AUC、ρ_max和CL(s)分别为（2.089±0.481）,（21.576±0.761）,（155.424±28.723）,（11.32±1.006） min、（489.055±12.538） μg·min·mL^-1、（7.461±0.143） μg·mL^-1和（0.041±0.001） L·min^-1。药动学特征表现为：pCFTR_inh-A在小鼠体内吸收分布迅速,达峰时间快,消除缓慢,生物利用度较高。药物分布具有一定组织分布特异性,主要分布于肝、肾、肺组织,其次为心、脾、肠组织,脑组织中分布最少。结论 pCFTR_inh-A在小鼠体内药动学和组织分布特点的研究为建立人类囊性纤维化病变的大动物模型奠定基础。
     

枳实、枳壳的抗抑郁作用

通过查阅近十年来关于枳实／枳壳的文献记载,将枳实、枳壳的抗抑郁作用总结为4个方面,分别是提高海马糖皮质激素受体（glueocorticoid receptor,GR）mRNA表达、抑制下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴亢进;提高海马及皮质脑源性神经营养因子（brain-derivedn ewrotrophic factor,BD-NF）mRNA表达;参与提高神经递质类表达和释放,如5～羟色胺、去甲。肾上腺素（norepinephrine,NE）、多巴胺（dopamine,DA）的释放;调节胃肠激素、增加胃肠动力,能显著增加胃泌素（gastnn,GAS）、胃动素（motilin,MTL）,增加胃排空率和肠推动力;但作用机制尚不明确,仍需进一步验证。     

经典名方中枳实与枳壳的本草考证

通过查阅历代本草医籍等文献,结合实地考察,对古代经典名方中所用枳实及枳壳药材的名称、基原、产地、采收加工、炮制历史沿革及变迁情况进行了考证。枳实、枳壳同出一物,唐代之前的本草中仅载有枳实,后因功效、采收时间、加工方式不同而分化开来。唐代及之前枳实枳壳的主流基原为枳属枸橘Poncirus trifoliate(L.)Raf,药用部位为其成熟果皮。宋代两者基原逐渐向柑橘属酸橙类转化,采收期提前至未成熟时期。明代已明确将酸橙Citrus aurantium L.作为枳实及枳壳的正品基原,枸橘被定为伪品,体现了临床优选,枳实的采收期进一步提前至农历四、五月份的落果期。历代本草中记载其主流加工炮制方式为破开晒干,多为麸炒。枳实枳壳在历史上的变迁为疗效导向下新旧品种的更替,并得到临床认可而被延续。建议经典名方中涉及到的枳实、枳壳药材,其基原应选用芸香科柑橘属酸橙C.aurantium,汉唐处方中可用破气或理气作用强的枳实入药,宋代及之后处方中的药材可与原著文献记载的名称及内涵保持一致。其基原及采收加工炮制可遵循《中华人民共和国药典》规定。     

基于枳实和枳壳中辛弗林和挥发油含量分析探讨其功效差异

目的:分析比较枳实、枳壳中辛弗林和挥发油含量,探讨两者功效差异的原因。方法:采用反相离子对高效液相色谱(HPLC)法测定辛弗林含量,色谱柱:Diamonsil C18(5μm,200mm×4.6mm),流动相:甲醇-磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾0.6 g,十二烷基磺酸钠1.0 g,冰醋酸1 mL,加水溶解并稀释至1000 mL)(50∶50),流速:1 mL·min-1,柱温:25℃,检测波长为275nm。以《中华人民共和国药典》法测定挥发油含量。结果:枳实中辛弗林含量明显高于枳壳,而挥发油含量则是枳壳高于枳实。结论:枳实和枳壳药材有效成分(辛弗林和挥发油)的含量存在明显差异,是导致其功效差异的原因之一,临床处方应区别应用。     

商州枳壳的本草考证

从历史气候冷暖周期变化、商州枳壳原产地资料和标本以及本草记载,论证《本草纲目》图文枳即酸橙Citrus aurantium一类植物,枸橘Poncirus trifolia不是枳,其果实系枳壳的伪品。     

枳实的高效液相色谱指纹图谱研究

目的 建立枳实药材HPLC指纹图谱分析方法 .方法 采用Diamonsil C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以乙腈-0.01%磷酸二氢钠水溶液梯度洗脱,测定了36批枳实药材的指纹图谱.应用相似度分析、聚类分析和主成分分析,对枳实药材进行分类,建立枳实药材指纹图谱的共有模式,并应用主成分分析对共有模式进行研究.结果 在选定的色谱条件下,得到两类枳实药材HPLC指纹图谱;根据相似度分析、聚类分析和主成分分析的结果 ,将36批药材分为2类,分别建立指纹图谱.结论 应用本方法 评价枳实药材的质量是可行的.     

麸炒枳壳HPLC指纹图谱的研究△

目的：采用高效液相色谱法研究并建立麸炒枳壳的指纹图谱。方法：色谱柱waters sunfire^TM C18（4．6mm&#215;250mm,5μm）,甲醇-0．5％醋酸水流动相系统梯度洗脱,流速1．0mL&#183;min^-1,检测波长310nm,温度30℃。结果：对10批麸炒枳壳进行了测定,建立了麸炒枳壳的指纹图谱,共有12个共有峰。结论：HPLC指纹图谱分析技术可用于麸炒枳壳质量的控制和枳壳麸炒品的鉴别。     

枳壳在骨伤科的应用

引用典籍、回顾临床研究与名医用药经验,阐述了枳壳的药性及其在不同处方中的作用。通过分析骨伤科疾患的常见病机,联系枳壳的药性与现代药理学研究结果,指出枳壳的治疗作用与其强大的理气效果相关,提出枳壳抗炎与免疫调节作用是其治疗椎间盘退变类疾病的主要机制。同时总结了枳壳在骨伤科的应用范围。     

枳壳活性化学成分研究

目的:研究枳壳活性成分。方法:在药理活性跟踪下进行药材乙醇提取物的萃取、色谱分离,利用核磁、质谱等鉴定化合物结构。结果:从具有强促进正常小鼠胃肠运动的提取物中分离得到了12个化合物,它们分别是川陈皮素(Ⅰ)、红橘素(Ⅱ)、5-羟基-6,7,8,4′-四甲氧基黄酮(Ⅲ)、3-羟基-5,6,7,8,3′,4′-六甲氧基黄酮(Ⅳ)、5,6-二羟基-7,4′-二甲氧基黄酮(Ⅴ)、伞形花内酯(Ⅵ)、葡萄内酯(Ⅶ)、eposyaurapten(Ⅷ)、Meranzin(Ⅸ)、Marmin(Ⅹ)、Marmin acetonide(Ⅺ)和β-谷甾醇(Ⅻ)。结论:化合物Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ均为首次从该种植物中分离得到。     

枳壳炮制浅识

枳壳的炮制 ,历代以去瓤后麸炒者居多 ,其法为取麸皮撒入热锅内 ,用中火加热至冒烟 ,加入枳壳片 ,迅速拌炒至深黄色。筛去焦麸皮即可。实验证明 ,挥发油为枳壳的主要活性成分 ,但其果瓤和中心柱中挥发油含量则甚少 ,且不含右旋柠檬烯 ,极易霉变和虫蛀 ,其煎液味极苦涩 ,不堪入口 ,是枳壳中的质次部分。而一般药材枳壳中的枳壳瓤约占其重量的 2 0 % ,传统炮制中将其作为非药用部位除去是合理的 ,故枳壳的炮制应除去果瓤入药。枳壳麸炒后挥发油含量降低约 1 /2 ,其水煎液对兔离体肠管、子宫及小鼠胃肠蠕动的作用强度均低于生枳壳水煎液 ,这与…     

麸炒枳实的炮制工艺优化

目的:研究麸炒枳实的最佳炮制工艺。方法:以出膏率、辛弗林的含量及柚皮苷和橙皮苷的总含量为指标,采用正交设计优选炮制工艺。结果:优选出的枳实炮制工艺为,取直径为1.5～2.5 cm枳实,投麸量100∶10,于180℃,炒制1 min。结论:麸炒枳实的炮制工艺切实可行。