晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。本文围绕免疫治疗的机制、免疫治疗的重要临床试验、关键生物标志物以及免疫相关不良反应进行综述，介绍了近年来晚期非小细胞肺癌免疫治疗发展过程中取得的成就和面临的挑战，展望了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的未来前景。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗进展

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗发展迅速，包括新辅助单药/双药免疫治疗、新辅助化疗/放疗联合免疫治疗等；部分临床试验结果显示，在经过选择的非小细胞肺癌患者中，新辅助免疫治疗具有可观的病理缓解率并产生可观察到的临床获益，而且毒副作用可耐受。Nivolumab联合化疗已于近期被美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于非小细胞肺癌新辅助治疗。非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的长期疗效、副作用以及手术相关问题需要进一步关注。     

小细胞肺癌的免疫治疗临床进展

小细胞肺癌是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，多学科联合的综合治疗是其经典的治疗模式。长期以来，小细胞肺癌的治疗方案一直停滞不前；近些年，免疫治疗药物的初始经验使得小细胞肺癌的治疗出现了新的契机。部分免疫检查点抑制剂的临床试验已经证实了其在小细胞肺癌方面的有效性及安全性；基于Ⅲ期临床试验（Impower133和CASPIAN研究）的结果，目前美国国家食品药品监督管理局已经分别批准Atezolizumab、Durvalumab联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。包含免疫检查点抑制剂的不同治疗方案在小细胞肺癌人群的临床试验正积极广泛开展，为小细胞肺癌的治疗提供了不同的视野。本文综述目前小细胞肺癌免疫治疗的临床进展。     

中国人群肺鳞癌患者免疫治疗疗效及不良反应观察

背景与目的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）改善了部分肺鳞状细胞癌（肺鳞癌）患者的生存，目前仍缺乏高龄患者免疫治疗的数据。本研究探讨真实世界中不同年龄肺鳞癌患者免疫治疗的疗效和不良反应。方法回顾性分析2018年1月-2022年1月就诊于北京医院经病理明确诊断的肺鳞癌患者185例，124例接受内科一线治疗，其中化疗组57例，免疫联合化疗组（联合组）46例，单药免疫组13例，靶向治疗组8例。按年龄分为高龄组（年龄≥70岁）73例和低龄组（年龄 < 70岁）112例。比较高龄组与低龄组患者以及不同治疗方式疗效和不良反应。评价程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）表达作为疗效、预后标志物的价值。采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1）评价近期疗效，常见不良反应分级评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03, CTCAE 4.03）评价免疫相关不良反应。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并进行Log-rank检验。Cox风险比例回归模型分析影响预后的因素。结果高龄组患者一线联合组总有效率（overall response rate, ORR）为69.2%（9/13），显著高于化疗组的25%（4/16）（χ²=5.673, P < 0.05）。低龄组ORR为53.8%（14/26），高于化疗组的27.3%（9/33），差异不显著（χ²=4.317, P > 0.05）。高龄组单药免疫、联合组及化疗组的中位无进展生存时间（median progression-free survival, mPFS）和中位总生存时间（median overall survival, mOS）均与低龄组无差异（均P > 0.05）。高龄组一线联合组与免疫单药组mPFS均较化疗组延长，但差异均未达到统计学意义（均P > 0.05）。联合组及免疫单药组mOS与化疗组均无差异（均P > 0.05）。低龄联合组较化疗组显著延长mPFS（12.30个月 vs 6.17个月，P < 0.01）。mOS较化疗组明显延长（39.03个月 vs 14.4个月，P > 0.05）。高龄组PD-L1表达阳性率显著高于低龄组[82.6% (19/23) vs 54.3% (19/35), χ²=4.928, P < 0.05]。高龄组与低龄组TMB表达无差异（56.8% vs 52.0%, P > 0.05）。高龄组与低龄组PD-L1与TMB表达均与患者mPFS和mOS无关。高TMB表达患者中，联合组mPFS较化疗组显著延长（8.6个月 vs 3.5个月，P < 0.05），但mOS无差异（P > 0.05）。低TMB患者中，化疗组mPFS优于联合组，但未达到统计学差异（P > 0.05）。Cox风险比例回归模型提示临床分期是进展期肺鳞癌患者独立预后因子。总体免疫相关不良反应发生率为58.0%（n=51），3级及以上发生率25.0%（n=22）。最常见的3级及以上不良反应有皮疹、免疫相关性肺炎和乏力。高龄组与低龄组不良反应发生率无差异。结论一线免疫联合化疗较化疗提高肺鳞癌患者ORR、mPFS和mOS。高龄组肺鳞癌患者免疫单药或联合化疗疗效与低龄组相似，总体不良反应可控。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗超进展的研究进展

超进展(hyperprogressive disease, HPD)是一种由免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗导致的进展模式。它表现为肿瘤爆发式生长和极差的患者预后。目前各研究中HPD的定义不尽相同。虽然已经发现HPD与多种临床病理特点和基因类型有关，但目前仍没有可以准确预测它的肿瘤标志物，而且潜在的机制也尚在研究中。本文着眼于晚期非小细胞肺癌，对HPD的研究现状进行综述，以期给采用ICIs药物治疗患者的临床医生提供有益的参考。     

2021年非小细胞肺癌重要临床研究纵观与解读

尽管2021年新冠病毒仍在肆虐，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的临床研究并未止步。得益于肺癌治疗模式的进步，NSCLC患者的总生存时间和生活质量得到了显著改善。目前靶向治疗与免疫治疗的研究进展改变了术后辅助治疗的现状，建立了可手术NSCLC治疗新标准。局部晚期和晚期NSCLC同样有重要的研究进展，包括新的治疗模式、新的治疗药物等，均为临床治疗带来更多选择。相信在可预见的未来，这些疗法都将为NSCLC的治疗带来改变，并逐步走向肺癌“慢病化”的道路。因此，本文简要综述了2021年改变肺癌治疗临床实践的重要研究以及值得关注的研究进展。     

非小细胞肺癌N2亚分期研究进展

N2期非小细胞肺癌的异质性较大，国际肺癌研究学会根据预后差异将其划分为三个亚分期，即N1淋巴结阴性的单站N2淋巴结转移（N2a1）、N1淋巴结阳性的单站N2淋巴结转移（N2a2）以及多站N2淋巴结转移（N2b）。目前的证据显示，N2亚分期可以更好地区分非小细胞肺癌的总生存期（overall survival, OS）、无病生存期（disease-free survival, DFS）及复发模式。N2a1人群的OS及DFS更接近多站N1淋巴结转移（N1b）；N2a2人群的OS及DFS介于N2a1及N2b之间；N2b人群的OS及DFS较差，目前的证据尚不支持将N2b期进一步细分。尽管危险度不同，但N2a1、N2a2及N2b三个亚分期的主要复发模式均为远处转移，且远处转移的风险依次升高。N2a1人群的局部区域复发风险较低，术后放疗不能改善其局部区域复发；而N2a2和N2b人群的局部区域复发风险相似，术后放疗可以显著改善这两个人群的局部区域复发，使之降低至与N2a1人群相近的水平。     

外泌体PD-L1在非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫疗法在当前癌症治疗领域中愈来愈受瞩目，相关研究也层出不穷。对于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者来说，近些年来，以程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）免疫抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已经成为治疗恶性肿瘤的一种最具前景的治疗方案。免疫检查点阻断治疗包括抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）单抗、抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗，其中最被人熟知的为PD-L1免疫疗法。目前ICIs在临床治疗中取得了很不错的治疗效果，但有效率较低，因此我们希望获得更高的治疗有效率。近几年外泌体PD-L1在NSCLC免疫治疗中发挥了重要作用。本文就肿瘤外泌体PD-L1蛋白对肿瘤微环境的影响、预测免疫治疗效果以及作为NSCLC免疫治疗的新型治疗策略作一综述。     

新辅助免疫治疗联合化疗在可手术的非小细胞肺癌的初步疗效评估

背景与目的初步研究证实新辅助免疫联合化疗对可手术非小细胞肺癌近期疗效显著，但国内相关临床试验较少。本研究回顾性分析应用新辅助免疫治疗联合化疗的可手术Ib期-IIIb期非小细胞肺癌的临床病理资料，初步评估新辅助免疫治疗联合化疗的疗效及安全性。方法回顾性分析2019年11月-2020年12月期间于首都医科大学附属北京胸科医院胸外科治疗的临床分期Ib期-IIIb期的非小细胞肺癌患者20例，术前应用免疫联合化疗新辅助治疗，根据影像学和病理学方法分别评估疗效。结果全组患者新辅助治疗后影像学评估疗效，客观有效率（objective response rate, ORR）为85.0%（完全缓解4例，部分缓解13例），疾病稳定1例（5.0%），疾病进展2例（10.0%）。其中17例后续接受手术治疗，16例达到R0（no residual tumor）切除，1例R1（microscopic residual tumor）切除。术后病理评估：主要病理缓解率（major pathologic response, MPR）为47.1%（8/17），其中完全病理缓解率（complete pathologic response, CPR）为29.4%（5/17）。主要不良反应：免疫相关性肺炎（Ⅳ级）1例，Ⅲ级及以上血液学毒性9例（45.0%）。结论新辅助免疫联合化疗对于可手术的非小细胞肺癌近期疗效显著，具有一定的安全性及有效性。但新辅助免疫联合化疗的远期疗效、最佳周期数以及理想预测免疫治疗效果的标记物仍有待研究。     

免疫检查点TIGIT在肺癌免疫治疗中的研究进展

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain, TIGIT）是近年新发现的免疫检查点分子，主要表达于T细胞及自然杀伤（natural killer, NK）细胞表面。通过与白细胞分化抗原155（cluster of differentiation 155, CD155）等配体结合，抑制T细胞及NK细胞介导的免疫反应影响肿瘤微环境。多项临床前研究已经证实，TIGIT/CD155通路可在多种实体肿瘤和血液系统肿瘤中发挥作用。目前研究TIGIT抑制剂单药或联合程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡受体-配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂治疗肺癌的临床试验正在进行中。     

肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），包括程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）抗体、程序性死亡受体1配体（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抗体，给部分晚期肺癌患者带来了显著的生存获益，改变了晚期肺癌的治疗格局。既往研究表明，PD-1/PD-L1抗体在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中的客观缓解率只有20%左右。所以临床亟需可靠的生物标志物协助筛选ICIs潜在获益人群，提高治疗响应率。肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）是除PD-L1表达以外新兴的免疫治疗标志物。肺癌中PD-L1表达与TMB的相关性不大，评估TMB可扩大免疫治疗的获益人群。然而在临床实践中，TMB的检测、阈值的确定和临床指导策略仍然没有形成规范。本共识将对TMB检测和应用场景给出指导性建议，以促进TMB在肺癌免疫治疗中应用的规范化。     

EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的抗PD-1/PD-L1治疗研究进展

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一线治疗方案，但1年-2年内会出现耐药，后续治疗效果差。程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂的出现极大地改变了肿瘤治疗的格局。然而，单药抗PD-1/PD-L1对EGFR突变的晚期NSCLC低应答或无应答，如何使EGFR突变的晚期NSCLC患者从抗PD-1/PD-L1治疗中获益是需要攻克的难关。本文主要就近5年来EGFR突变对NSCLC免疫状态影响的研究进展及相关的临床研究进行综述。     

免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的应用与临床试验进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种神经内分泌型肿瘤，病情进展快、恶性程度高、易复发、预后极差。在过去的30余年中，SCLC的临床治疗策略以化疗和放疗为主，但疗效并不显著；当前SCLC的免疫治疗逐渐进入临床，并取得了一定的进展。肿瘤的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）等，目前以免疫检查点抑制剂的应用最为广泛。本文总结了免疫检查点抑制剂的原理和相关药物，汇总了它们在SCLC治疗中的国内外临床试验进展，综述了该疗法使用的生物标志物，并探讨了其未来发展方向。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的研究进展、获益人群、治疗周期和疗效预测

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现极大程度上改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的治疗前景，术前新辅助免疫治疗方案作为一种有效、安全的治疗方案逐渐受到重视。然而，新辅助免疫治疗方案相关的研究起步时间较晚，研究成果相对较少且主要集中于样本量较小的Ⅰ期、Ⅱ期研究，治疗方案本身存在也许多尚不明确的地方，在获益人群的筛选、治疗周期的选择和疗效预测等方面也尚未达成广泛的共识。本文综述了与新辅助免疫治疗相关的重要研究和新近成果，旨在以这些研究的成果为基础，从获益人群、治疗周期和疗效预测三个方面全方位探讨该类治疗的流程及存在的问题。     

非小细胞肺癌不同部位组织样本PD-L1表达水平比较研究

背景与目的程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）作为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）免疫治疗患者分层标志物已进入临床病理常规检测。然而PD-L1表达在肺内和肺外不同转移部位的空间异质性是困扰临床检测的难题。本研究旨在探讨NSCLC不同部位组织样本的PD-L1表达评分的差异，从而有助于晚期肺癌患者的PD-L1检测策略的制定。方法回顾性收集PD-L1（22c3抗体，Dako）临床病理连续检测的131例肺外转移性NSCLC以及同期非配对肺内肿瘤972例进行对照分析，对比肺外与肺内肿瘤组织样本检测的PD-L1肿瘤阳性比例评分（tumor proportion score, TPS）差异。结果肺外转移性NSCLC的PD-L1阳性表达率（TPS≥1%）为61.83%，TPS评分显著高于同期肺内肿瘤（P=0.03）。不同部位组织样本的PD-L1表达评分具有显著差异（P=0.007）。肝脏和肾上腺转移瘤的PD-L1阳性率高，分别为85.71%和77.78%，其TPS评分均显著高于肺内肿瘤（P < 0.05）。淋巴结、骨、脑、软组织和胸膜转移瘤的PD-L1表达率为40.00%-66.67%，TPS评分与肺内肿瘤无显著差异。组织学和样本类型分析显示，腺癌类型和手术切除的肺外样本PD-L1表达评分显著高于同类型肺内肿瘤。临床病理参数分析显示，PD-L1阳性表达和高表达均与患者男性、吸烟史以及表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）野生型显著相关。结论肺外转移性NSCLC样本的PD-L1表达评分高于肺内肿瘤，且不同部位组织样本的PD-L1表达阳性率存在差异。肺外转移性肿瘤与肺内肿瘤的PD-L1检测差异可能与不同转移部位、组织学和样本类型相关。     

非小细胞肺癌脑转移治疗的研究进展

肺癌是全世界癌症相关死亡的首要原因，肺癌最常见的病理类型是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），NSCLC引起的脑转移发病率一直呈上升趋势。脑转移严重影响患者的认知功能、生存时间及生活质量，预后极差，自然病程约1个月-3个月。经过治疗后中位生存时间也仅有3个月-6个月，1年生存率为14%，2年生存率仅为7.6%。脑转移的部位、数量、大小与其症状及生存期相关，有中枢神经系统症状的患者预后更差。脑转移瘤治疗的目标是优化总体生存率和生活质量，并优先保留神经认知功能。目前，NSCLC脑转移的主要治疗方式包括放疗、手术、化疗、分子靶向、免疫治疗。临床上要根据患者的异质性（临床特点、病理类型、组织分型等），对患者最佳的治疗方式进行多学科的评估。本文旨在对当前治疗方法的研究进展进行综述。     

EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者后线接受免疫治疗的疗效分析

背景与目的免疫检查点抑制剂单药治疗在驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中疗效甚微。研究表明，部分驱动基因阳性患者靶向治疗耐药后对免疫联合治疗仍有效。国内研究甚少。本研究旨在分析人表皮生长因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突变NSCLC患者后线接受免疫治疗的疗效，评价真实世界免疫联合化疗在EGFR突变晚期患者后线治疗中的价值。方法收集2018年6月-2020年11月在首都医科大学附属北京胸科医院确诊的EGFR突变的初治晚期肺腺癌患者共27例，均在靶向治疗进展后接受了程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）检查点抑制剂联合化疗以及抗血管生成药物治疗。结果27例晚期NSCLC患者中，未合并T790M突变的有19例（70.4%），合并T790M点突变的有8例（29.6%）。总客观缓解率为40.7%。Kaplan-Meier生存分析显示，不同EGFR突变类型之间接受含PD-1单抗治疗的无进展生存期（progression-free survival, PFS）均无统计学差异（χ²=4.15, P=0.23）。未合并T790M突变的患者PFS较合并T790M突变的患者显著延长（9.2个月vs 3.3个月，χ²=2.81，P=0.041），两者总生存时间未见统计学差异（12.2个月vs 7.3个月，χ²=3.22，P=0.062）。未合并T790M的客观缓解率明显优于合并T790M的患者（52.63% vs 12.5%, P=0.045）。结论EGFR突变患者人群能从后线免疫联合治疗中获益，但合并T790M突变的患者后线接受免疫联合治疗疗效差。因此，这部分患者的后续治疗和全程化管理需要探索更优的治疗策略来提高获益。     

PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌患者单纯免疫治疗与免疫联合化疗疗效比较

背景与目的以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为代表的免疫治疗越来越广泛地应用于肺癌治疗。然而，对于程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）高表达，即肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50%的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，采用单纯免疫治疗还是免疫联合化疗在临床上仍存争议。本研究旨在评估PD-L1高表达的晚期NSCLC患者接受单纯免疫治疗与免疫联合化疗的疗效。方法本研究回顾性分析了49例PD-L1高表达晚期NSCLC患者的临床资料。PD-L1表达采用22C3抗体行免疫组化染色，按TPS判读PD-L1表达水平。比较不同临床特征分组患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存时间（progression free survival, PFS）。结果免疫单药与免疫联合化疗组的ORR分别为47.1%（8/17）和43.8%（14/32），差异无统计学意义（P=0.825）。免疫单药与免疫联合化疗组的中位PFS分别为8.0个月和6.8个月，差异无统计学意义（P=0.502）。并对本组PD-L1高表达患者免疫治疗的预测因素进行了分析，结果显示，一线免疫治疗ORR（12/19, 63.2%）显著优于二线及以上免疫治疗（10/30, 33.3%），差异有统计学意义（P=0.041），二者间PFS无差异。年龄、性别、吸烟史、功能状态评分（performance status, PS）、病理类型、肿瘤大小、肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis, TNM）分期与ORR和PFS不相关。结论PD-L1高表达的晚期NSCLC患者接受免疫单药和免疫联合化疗的疗效相近。PD-L1高表达患者一线免疫治疗的ORR更佳。对此类人群的最佳治疗方案有待于前瞻性临床研究进一步探索。     

驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。大部分NSCLC患者伴有“驱动基因突变”，针对突变基因的靶向治疗可取得较好的疗效，但仍有部分患者在治疗后会出现进展或复发，预后较差。已有的研究表明，免疫检查点抑制剂可改善晚期NSCLC的预后，延长患者生存期。但对于具有不同免疫微环境和分子特性的NSCLC患者，免疫治疗的效果差异较大。其中免疫治疗在驱动基因阳性的NSCLC患者中的地位存在比较大的争议。本文对驱动基因阳性NSCLC的免疫特点及免疫治疗在驱动基因阳性患者中的应用前景和挑战进行综述。     

非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物的研究进展

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是其最常见的病理类型。近年来，免疫治疗给NSCLC的治疗带来划时代的变革，尤其是针对程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），目前已被批准用于转移性NSCLC或部分局部晚期NSCLC患者的一线治疗和二线治疗。然而，仅15%-30%晚期NSCLC患者可以从免疫治疗中获得持续缓解和长期生存，如何探寻良好的生物标志物来有效地预测免疫治疗的疗效是当前面临的巨大挑战之一。本文对NSCLC免疫治疗疗效预测生物标志物的研究进展进行综述。