核苷类似物治疗慢性乙型肝炎研究进展

由于乙型肝炎病毒(HBV)缓慢的病毒清除动力学和自发的基因变异性,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗在临床上仍然还是一种挑战.此文就核苷类似物治疗的进展作一综述.     

核苷类似物治疗慢性乙型肝炎 HBsAg 和HBeAg 定量检测的临床意义

目的：探讨在核苷类似物治疗慢性乙型肝炎过程中 HBsAg 和 HBeAg 定量检测的临床意义。方法60例慢性乙型肝炎患者给予恩替卡韦片抗病毒治疗,并在治疗前和治疗的12周、24周、48周,监测 HBsAg 定量、HBeAg定量,观察其变化过程与抗病毒治疗的关系。结果60例患者在48周时55例为完全应答,在治疗过程中完全应答组比部分应答组 HBsAg 和 HBeAg 定量下降明显,但差异无统计学意义（P＞0．05）。完全应答组在48周时的 HBsAg 和HBeAg 定量与治疗前平均水平比较显著下降（P＜0．05）,而部分应答组与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0．05）。结论在慢性乙型肝炎患者应用核苷类似物抗病毒治疗过程中动态监测 HBsAg 和 HBeAg 定量变化有一定的临床意义。     

江苏徐州地区核苷类似物疗效不佳的慢性乙型肝炎621例血清乙型肝炎病毒耐药突变分析

目的 探讨江苏徐州地区经核苷类似物治疗疗效不佳的慢性乙型肝炎患者HBV耐药基因突变分布特征.方法 收集2010年8月～2013年5月在我院就诊的门诊及住院慢性乙型肝炎患者血清标本621份,均为经核苷类似物治疗3个月以上且血清HBV DNA阳性者,采用核酸扩增技术结合荧光标记探针杂交方法对乙型肝炎病毒DNA进行定量检测,其产物通过测序分析进行耐药突变的检测,率的比较采用x2检验.结果 621例患者HBV耐药总变异检出率为75.8％（471/621）,其中拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦分别为88.9％ （144/162）、53.7％（108/201）、89.0％（47/53）和88.0％ （22/25）,服用过2种或者2种以上抗病毒药物者为83.3％（150/180）,以上5组间变异率总检出率比较差异有统计学意义（P＜0.05）,其中阿德福韦酯组与其他各组分别比较差异均有统计学意义（P＜0.05）,其他各组两两比较差异均无统计学意义（P＜0.05）.耐药变异病例数构成比服用过2种或者2种以上抗病毒药物者（31.8％）最高,拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦分别为30.6％、22.9％、10.0％和4.7％,以上5组构成比比较总差异有统计学意义（P＜0.05）.除拉米夫定组与服用过2种或者2种以上抗病毒药物组之间差异无统计学意义（P＞0.05）,其他各组两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）.比较各位点变异率,所检测的25个位点的总差异有统计学意义（P＜0.05）,204位点耐药突变率最高（243例次,39.1％）,其次是180位点（184例次,29.6％）、181位点（123例次,19.8％）,这3个位点两两比较或者分别与其他各位点比较差异均有统计学意义（P＜0.05）.结论 204位点、180位点、181位点耐药突变检出率高,恩替卡韦及替比夫定经治患者较少进行HBV耐药突变检测.     

核苷／核苷酸类似物可作为治疗慢性乙型肝炎的一线药物

HBV的治疗目的是降低病毒复制，改善症状，控制炎症，减缓发展为肝硬化和肝细胞癌，延长生存时间。核苷类似物可达到这些目标并应用于不适合干扰素治疗的人群。而且对患和医生都比较方便，不良反应低于干扰素。     

新一代核苷类似物治疗乙型肝炎的研究进展（下）

本文介绍 1 998年 1 1月召开的美国和国际肝病学会年会 (美国芝加哥 )和 1 998年 9月世界胃肠病学大会 (奥地利维也纳 )的有关资料 ,上半部分资料已于本刊第 8期刊出 ,下面刊登下半部分资料 ,请读者留意。     

乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎患者采用核苷(酸)类似物治疗停药的研究进展

强效、低耐药核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]的应用已明显改善了慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者的预后,但是目前对乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)阴性CHB患者采用NAs治疗的停药问题尚存在较大争议。近年来...     

核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的因素分析

目的评估长期使用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的相关危险因素。方法应用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者751例,观察6年肝癌的发生情况及其影响因素。结果在长期接受核苷类似物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中,肝癌发生率为5.19％;大于60岁患者肝癌发生率为11.64％,显著高于50～60岁组患者的5.36％和小于50岁组患者的1.48％（P〈0.05）;男性患者肝癌发生率为6.54％,显著高于女性患者的2.67％（P〈0.05）;合并肝硬化患者肝癌发生率为8.61％,显著高于慢性乙型肝炎患者的3.55％（P〈0.05）;未使用护肝药物患者的肝癌发生率为7.50％,显著高于使用护肝药物患者的3.82％（P〈0.05）;HBV DNA≤1×104copies/ml患者肝癌发生率为7.00％,明显高于HBV DNA≤1×102copies/ml患者的3.68％（P〈0.05）;ALT反复波动患者肝癌发生率为8.76％,显著高于ALT未反复波动患者的4.40％（P〈0.05）;对治疗依从性好患者的肝癌发生率为3.81％,明显低于依从性差患者的7.55％（P〈0.05）。结论慢性乙型肝炎患者长期进行核苷类似物抗病毒治疗可降低但不能消除肝癌发生的危险,高龄、男性、合并肝硬化、未使用护肝药、HBV DNA低水平复制、ALT反复波动和对治疗依从性差是肝癌发生的危险因素。     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展

全世界乙型肝炎病毒(HBV)携带者约3.5亿人。根据国内1992-1994年全国血清流行病学调查,HBsAg携带率达9.75％,约1.2亿人。慢性乙型肝炎患者约为3000万,其中10％～20％可发展为肝硬化,1％～5％可演变为肝癌。母亲携带的HBV可通过垂直传播方式传给婴儿,其中90％以上可成为慢性HBsAg携带者。 目前慢性乙型肝炎的治疗,采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合疗法,抗病毒治疗是其中最主     

新一代核苷类似物治疗乙型肝炎的研究进展（上）

早在80年代,曾应用一些核苷类似物如阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫(ＡＺＴ)和氟碘阿糖尿苷(ＦＩＡＵ)等治疗慢性乙型肝炎,因疗效不佳,不良反应较大,未能通过美国ＦＤＡ的注册,现在国外已不再用于治疗乙型肝炎(ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ,ＨＢ)。近几年来开发了多种核苷类药物,用于治疗慢性ＨＢ(表1)。现将于1998年11月召开的美国和国际肝病学会年会(美国芝加哥)和1998年9月世界胃肠病学大会(奥地利维也纳)介绍的有关资料作一介绍。表1　抗ＨＢＶ核苷类药物药物名称临床试验拉米夫定(Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ)Ⅲ期泛昔洛韦(Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ)Ⅲ期…     

慢性乙型肝炎的治疗

２０００年６月 ３日在日本福冈举行的亚太肝病学会－国际肝病学会的联合学术大会上,由５个工作小组向大会提交了作为亚太地区“共识”的５个报告。现将其中关于慢性乙型肝炎治疗的报告及建议摘要的译文发表,供大家参考。对其内容有何意见,请告诉本刊。我国将于２０００年９月于西安召开全国第十次病毒性肝炎学术会议,届时将对全国病毒性肝炎防治方案（１９９５年,北京）进行再次修订,定稿后,本刊将及时正式发表,供读者参考应用。     

慢性乙型肝炎核苷类似物治疗过程中耐药性的产生及防治

核苷类似物是新近发展起来的抗乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）药物，其抑制ＨＢＶ复制作用迅速但不持久，故需长期用药以保持疗效。在长期用药过程中部分病人出现耐药性，研究表明此耐药性的产生与多聚酶基因变异有关。目前发现Ｐ基因变异主要见于拉米夫定和泛昔洛韦治疗的患者，变异是多位点的，但相对集中于Ｐ基因酪氨酸－蛋氨酸－天门冬氨酸－天门冬氨酸（ＹＭＤＤ）区域。通过联合用药有望防止耐药性的产生。     

核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病毒血清学应答时间的探讨

目的：观察核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病毒学及血清学的变化,探讨核苷类似物停用的时间及其安全性。方法95例慢性乙型肝炎患者,口服核苷类似物6年,出现 HBV DNA反弹的患者,根据测耐药位点,换用或联合核苷类似物,定期检查生化学指标、乙肝两对半定量、HBV DNA定量变化。结果6年中拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、LAM＋ADV和ETV＋ADV组的 HBV DNA阴转时间分别为（9．3±2．7）、（12．7±2．9）、（4．5±2．1）、（8．9±2．6）、（4．8±1．9）、（3．8±0．9）月,ADV 组时间最长,低于其他组,差异具有统计学意义（P＜0．05）;随着 HBeAg载量的增高,HBeAg阴转时间和血清转换时间延长（P＜0．05）。结论对高病毒载量的慢性乙型肝炎患者核苷类似物使用应在6年以上,此类患者治疗达标后应适当延长疗程,巩固疗效。     

核苷(酸)类似物抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响

我国是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的高流行区,大样本的调查显示我国慢性HBV感染者高达1.2亿人之多.由于持续HBV感染及复制激发的免疫应答失调是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者病情进展的根本原因,要阻止疾病进展,应进行有效的抗病毒治疗.核苷(酸)类似物是目前公认有效的抗HBV的药物之一,被广泛应用于临床,主要通过抑制DNA聚合酶的复制从而发挥抗HBV作用.其在有效抗病毒治疗的同时对机体细胞免疫功能有何影响.本文就近年来此方面的研究进展进行综述.     

中国慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的耐药现况

目前我国已批准了4种结构不同的核苷（酸）类似物用于慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗病毒治疗,分别是胞嘧啶核苷类似物拉米夫定（LAM）、腺嘌呤核苷磷酸酯类似物阿德福韦酯（ADV）、鸟嘌呤核苷类似物恩替卡韦（ETV）和胸腺嘧啶核苷类似物替比夫定（LdT）[1]。这些药物在乙型肝炎病毒（HBV） DNA逆转录酶的作用下,掺入HBV DNA链,终止DNA     

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎停药患者随访观察

目的观察在停止核苷类药物（NUCs）治疗后,CHB患者的病情复发情况。方法收集接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者79例,其中HBeAg阳性患者47例,HBeAg阴性患者32例。接受拉米夫定（LAM）治疗者33例、阿德福韦酯（ADV）治疗者27例、恩替卡韦（ETV）治疗者19例。观察停药48 w患者生物化学和病毒学指标的反弹情况。结果在79例接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者,在停药48 w时HBV DNA转阳43例（54.4%）。在HBeAg阳性患者,HBV DNA转阳26例（55.3%）,在HBeAg阴性患者,HBV DNA转阳17例（53.1%）,两组间差异无统计学意义（P〉0.05）;接受LAM、ADV和ETV治疗患者在停药后血清HBV DNA转阳发生率无统计学差异（P〉0.05）;在48 w时ALT再次升高36例（45.6%）。在HBeAg阳性患者,ALT再次升高20例（42.6%）,在HBeAg阴性患者,ALT再次升高16例（50.0%）,两组间差异无统计学意义（P〉0.05）。接受LAM、ADV和ETV治疗的患者血清ALT再次升高发生率的差异无统计学意义（P〉0.05）。结论接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者,不管应用现有的何种药物,在停药后仍有较高的复发率,对这些患者的再治疗问题值得研究。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者病毒耐药位点研究现状

核苷(酸)类似物(NAs)药物治疗仍是临床上最重要的抗乙型肝炎病毒(HBV)手段,但长期应用会出现耐药或应答不佳导致治疗失败。目前,我国已批准上市的NAs药物共5种:拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(TDF)和替诺福韦(TDF)[1]。2016年10月11日,美国FDA批准替诺福艾拉酚胺(TAF)治疗成人慢性乙型肝炎(CHB),临床试验已证明其在TDF1/10的剂量时,便有相当的抗病毒效果,而对肾功能和骨骼改变相比TDF有更好的安全性[2]。     

乙肝病毒核苷类似物耐药位点分析

目的:建立巢式PCR结合测序检测乙型肝炎病毒(HBV)耐药位点的方法,确定患者的HBV基因型和耐药突变情况。方法:采用特异性引物进行巢式PCR扩增HBV DNA,产物测序后,利用MEGA 3.1对测序结果进行分析判断有无耐药突变的产生。结果:100例乙肝病毒载量阳性患者共检出48例有耐药突变,其中概率最高的是rt204位点的YVDD 15例、YIDD 13例;拉米夫定组的耐药概率明显高于对照组;耐药组的ALT和HBV DNA水平明显高于非耐药组。结论:传统的核苷类似物如拉米夫定会产生耐药,耐药一旦发生肝功能和HBV DNA会明显升高,巢式PCR结合测序法可对患者体内的HBV耐药突变位点进行有效检测,有利于指导临床用药。     

乙型肝炎病毒对核苷(酸)类似物耐药的现状

乙肝疫苗的广泛应用对慢性乙型肝炎的控制起到根本性的作用,但对大量的慢性乙型肝炎患者而言,抗病毒治疗是改善患者预后、提高生活质量的主要措施.     

恩替卡韦治疗核苷类似物初治慢性乙型肝炎患者研究进展

我国属HBV感染高流行区，自1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理以来，一般人群的HBsAg阳性率已经有所下降，但未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率仍然高达9．51％。因为HBV是慢性HBV感染者发生肝硬化、肝癌的主要因素，所以，近年美国、欧洲、亚太地区和中华医学会肝病学分会和感染病学分会发布的慢性乙型肝炎治疗指南或共识均提出了抗病毒治疗的重要性。     

核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒的安全性回顾

核苷（酸）类似物是一类口服抗乙型肝炎病毒的药物,多数患者从其治疗中获益,其安全性亦不可忽视。此文就此类药物不良反应的临床表现、发生机制和影响因素作一综述。