晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物的联合治疗模式

晚期非小细胞肺癌的治疗方案包括化疗、针对驱动基因的靶向治疗以及以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，疗效仍待进一步提高，而联合治疗是当前研究热点。抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌中应用广泛，不仅能通过抑制肿瘤新生血管来抑制肿瘤的生长和转移，还能使血管正常化，调节肿瘤微环境，从而与其他抗肿瘤治疗方式协同增效，共同抑制肿瘤生长。这篇文章通过分析抗血管生成治疗与其他抗肿瘤治疗联合应用的机制，回顾关于大分子单克隆抗体、小分子抗血管生成靶向药物联合其他抗肿瘤方案的临床研究，汇总其疗效及安全性，为晚期非小细胞肺癌的治疗策略提供新的角度和思路。     

免疫检查点抑制剂在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的应用

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）极大地提高了无驱动基因突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存率。与野生型肿瘤相比，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变的肿瘤在程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）等免疫微环境特征上具有更大的异质性。ICIs是否适用于EGFR突变的NSCLC患者一直存在争议。临床研究显示免疫单药对于EGFR突变的NSCLC患者无显著疗效，ICIs联合化疗和抗血管生成药物则显示了良好的生存获益。本文就EGFR突变晚期NSCLC患者ICIs单药或联合治疗的临床研究及相关机制进行综述。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。本文围绕免疫治疗的机制、免疫治疗的重要临床试验、关键生物标志物以及免疫相关不良反应进行综述，介绍了近年来晚期非小细胞肺癌免疫治疗发展过程中取得的成就和面临的挑战，展望了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的未来前景。     

免疫检查点抑制剂治疗少见突变非小细胞肺癌疗效的研究进展

驱动基因的发现及针对驱动基因的靶向治疗已显著提高了肺癌患者的生存质量和时间，但目前对于BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的靶向药物的选择仍然较少。近年来免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得了一定的疗效，但因为少见驱动基因突变的肺癌患者本身样本量少，开展大规模临床随机对照试验尚存在一定的困难，目前此类患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效情况仍不明确。本文将对目前已掌握的免疫检查点抑制剂治疗BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的临床研究结果进行综述，以期在一定程度上为临床工作提供一些依据和参考。     

EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的抗PD-1/PD-L1治疗研究进展

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一线治疗方案，但1年-2年内会出现耐药，后续治疗效果差。程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂的出现极大地改变了肿瘤治疗的格局。然而，单药抗PD-1/PD-L1对EGFR突变的晚期NSCLC低应答或无应答，如何使EGFR突变的晚期NSCLC患者从抗PD-1/PD-L1治疗中获益是需要攻克的难关。本文主要就近5年来EGFR突变对NSCLC免疫状态影响的研究进展及相关的临床研究进行综述。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗相关外周血生物标志物研究进展

以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）为代表的免疫治疗改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗模式，标志物指导下的免疫治疗是精准治疗的关键。基于组织的程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）是临床上广泛接受的用于指导免疫治疗的生物标志物，然而组织标本不易获取且难以克服肿瘤的时空异质性。外周血标志物作为组织检测的补充，具有取材方便、无创等优势，同时可涵盖肿瘤和宿主免疫状态两方面的信息，在NSCLC免疫治疗疗效预测及治疗反应动态监测方面的价值日益凸显。本文总结NSCLC免疫检查点抑制剂治疗相关外周血生物标志物的研究进展，旨在为开发新型的生物标志物提供参考。     

免疫检查点抑制剂在驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌中的应用进展

随着肿瘤精准医学的发展，驱动基因阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者接受靶向治疗极大地改善了生存和预后，但不管是哪代靶向药物均不可避免的会经历耐药，患者会面临无靶可用的局面。免疫检查点抑制剂因其特有的长拖尾效应，能给部分晚期NSCLC患者带来长生存。越来越多的研究显示免疫治疗同样可为部分驱动基因阳性NSCLC患者带来获益，但免疫治疗介入的时机、治疗方案的选择以及预测生物标记物等问题仍不十分明确，值得进一步探讨。     

小分子抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌是世界上发病率最高的癌症之一，且尚无二线进展后的标准治疗方案，而肿瘤血管生成目前已被确定为恶性肿瘤的重要治疗靶点，小分子多靶点血管激酶抑制剂可通过抑制血管生成相关信号通路，抑制肿瘤血管的生成。目前已开展多项小分子抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的临床试验，且已有部分血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, VEGFR-TKIs）获批治疗晚期非小细胞肺癌，本文基于国内外多项小分子抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的发展现状，归纳了多个VEGFR-TKIs及成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor, FGFR）-TKI单药或联合[包括分别与化疗、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）-TKIs、免疫治疗、放疗等联合）]治疗非小细胞肺癌的疗效与安全性研究，同时探讨了VEGFR-TKIs可能存在的耐药机制及疗效预测指标等，并对未来抗血管治疗非小细胞肺癌的发展趋势以及存在的潜在问题进行展望，同时为肺癌后续的精准治疗及个体化治疗提供新的思路。     

双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌中的一线应用

近年来，程序性死亡受体1（programmed death protein-1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂单药、PD-1抑制剂联合化疗日益广泛地用于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一线治疗，但PD-L1低表达的患者治疗反应和生存获益有限，现有治疗方案尚不能完全满足真实世界患者的临床需求。因此，研究者们仍在探索新的有效或者高效的治疗方案，以求进一步提高NSCLC不同人群的疗效和生存预后。双免疫联合治疗，如PD-1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂联合在多种肿瘤中均显示出可观的长期生存获益，在NSCLC中亦显示出广阔的应用前景。除探索不同的新兴联合方案外，如何通过生物标志物准确识别最佳获益人群、如何通过多学科协作有效管理联合方案的安全性，也是双免疫联合治疗受关注的重点。本文就双免疫联合治疗的作用机制、研究进展、疗效预测标志物及未来探索方向等作一综述。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗超进展的研究进展

超进展(hyperprogressive disease, HPD)是一种由免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗导致的进展模式。它表现为肿瘤爆发式生长和极差的患者预后。目前各研究中HPD的定义不尽相同。虽然已经发现HPD与多种临床病理特点和基因类型有关，但目前仍没有可以准确预测它的肿瘤标志物，而且潜在的机制也尚在研究中。本文着眼于晚期非小细胞肺癌，对HPD的研究现状进行综述，以期给采用ICIs药物治疗患者的临床医生提供有益的参考。     

晚期肺神经内分泌肿瘤免疫检查点抑制剂治疗进展

肺神经内分泌肿瘤（pulmonary neuroendocrine tumors, PNETs）是一种源于肺神经内分泌细胞的上皮性肿瘤，约占原发性肺肿瘤的20%，包括典型类癌、非典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。这四类PNETs之间的形态学和临床特征具有较大的异质性。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已在多种实体瘤中被证实具有很强的抗肿瘤活性。晚期PNETs治疗方案在过去十年内已有了很大的发展，但ICIs在PNETs领域的应用才刚刚起步。本文主要阐述目前PNETs中ICIs临床试验和研究的格局以及免疫检查点抑制剂治疗相关标志物的现状。     

DNA损伤修复系统与肺癌的药物治疗

DNA损伤修复（DNA damage repair, DDR）系统在维持“基因组稳定性”方面发挥重要作用。DNA损伤的累积及DDR功能减弱，都会促进肿瘤发生、发展，同时也给肿瘤的药物治疗提供机会和靶点。在肺癌治疗中，很多抗肿瘤药物发挥作用都与DNA损伤和修复密切相关。从导致DNA损伤的经典化疗药物、新型抗体偶联药物，到抑制DNA修复的靶向药物，以及免疫检查点抑制剂，这些药物在发挥抗肿瘤活性过程中，都直接或间接涉及DNA损伤及修复。本文综述了DNA损伤和修复在上述药物发挥抗肿瘤活性中的作用，并汇总了上述各类药物在肺癌治疗中的应用现状及临床探索，以期通过DNA损伤和修复为切入点，摸索更精准和有效的肺癌治疗策略。     

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗生物标志物研究进展

外科手术是早中期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的主要治疗手段。NSCLC的辅助治疗和新辅助治疗在预防疾病复发和控制远处转移具有重要意义。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为新的药物治疗手段已经在晚期NSCLC患者中带来长期生存获益，并在NSCLC新辅助治疗人群中显示出较高的降期率和病理缓解率。但是如何早期识别、鉴定NSCLC ICIs新辅助治疗的获益人群是当前面临的巨大挑战之一。目前，NSCLC ICIs新辅助的标志物研究尚无定论。因此，我们总结了目前已经披露的新辅助免疫治疗临床试验及相关的生物标记物的研究进展。     

免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的应用与临床试验进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种神经内分泌型肿瘤，病情进展快、恶性程度高、易复发、预后极差。在过去的30余年中，SCLC的临床治疗策略以化疗和放疗为主，但疗效并不显著；当前SCLC的免疫治疗逐渐进入临床，并取得了一定的进展。肿瘤的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）等，目前以免疫检查点抑制剂的应用最为广泛。本文总结了免疫检查点抑制剂的原理和相关药物，汇总了它们在SCLC治疗中的国内外临床试验进展，综述了该疗法使用的生物标志物，并探讨了其未来发展方向。     

肺癌免疫治疗耐药机制及应对策略

近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了令人瞩目的突破，为肺癌患者带来长久的生存获益。但是随着临床应用的逐渐广泛，在一线接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，约30%-50%表现为短暂获益或不获益，提示免疫耐药的存在。目前研究表明免疫耐药是一个综合的、动态的过程，其机制受到肿瘤细胞、免疫微环境及宿主本身等多方面的影响。随着免疫耐药机制的深入研究、免疫治疗新靶点的发现及免疫联合治疗的发展，免疫耐药后的治疗策略成为当今时代下的重要思考方向。本文将着重探讨以上问题，希望为筛选优势人群、扩大受益群体提供线索和思路。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的研究进展

免疫治疗是目前抗肿瘤治疗的主要策略之一，其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是研究应用最为广泛的一类药物。ICIs耐药由多种细胞因子及免疫细胞介导，机制复杂，是造成癌症患者免疫治疗失败的主要原因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACi）作为一类表观遗传调控药物，在调控细胞周期、增殖分化及活性中发挥重要作用。近年来，研究发现HDACi不仅能够调节细胞生物学特征，还与肿瘤ICIs耐药的改善密切相关。因此，HDACi提高ICIs疗效的相关机制研究对肿瘤免疫治疗具有重要意义。本文将对HDACi联合ICIs治疗恶性肿瘤及相关机制的研究进展做一综述。     

恶性胸膜间皮瘤免疫检查点抑制剂的研究进展

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）是一种侵袭性强、生存率低且缺乏有效治疗选择的恶性肿瘤。培美曲塞联合顺铂作为晚期MPM唯一的一线治疗方案长达20年之久。长期以来，免疫疗法被认为是MPM的一种潜在治疗方法，主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）、免疫毒素治疗、抗癌疫苗、过继性细胞治疗等。本篇综述重点总结了MPM中ICIs的研究进展，初步分析了MPM肿瘤异质性对ICIs治疗的影响，描述了以生物标志物为导向的免疫治疗是实现MPM个体化治疗的新愿景。     

PD-1单抗导致免疫检查点抑制剂相关肺炎1例——吡非尼酮治疗的安全性和有效性

背景与目的免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）是严重的免疫检查点抑制剂副反应，急性期治疗手段已有共识，但急性期之后的肺间质纤维化治疗手段仍是临床需要解决的问题。方法回顾性分析了青岛市中心医院立体定向放疗科收治的1例细胞程序性死亡受体1（programmed cell death1, PD-1）单抗导致免疫检查点抑制剂相关肺炎的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的诊断、治疗过程，并文献复习。结果患者男性，70岁，初始诊断：左肺低分化鳞癌T3N3M0 Ⅲc期纵隔淋巴结转移表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）/原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）/RAF阴性PD-L1（22C3）阴性。一线化疗进展后纳武利尤单抗单药二线治疗过程中确诊为免疫检查点抑制剂相关肺炎3级。初始大剂量糖皮质激素冲击治疗后患者肺部计算机断层扫描（computed tomography, CT）影像学和临床症状部分缓解，随后给予吡非尼酮口服（300 mg tid）11个月余，治疗过程中患者CT影像学和临床症状明显好转，除1级恶心外无其他不良反应。期间吡非尼酮与化疗、安罗替尼联合应用安全性好。结论本病例报道为目前吡非尼酮治疗CIP的第1例报道，为CIP治疗的临床实践和临床研究提出了新的思路。     

抗体偶联药物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌重要的病理类型之一，且晚期患者预后较差，内科治疗仍是其主要治疗手段。抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADCs）是一类非常有潜力的新型抗肿瘤药物，由单克隆抗体和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，在肺癌等实体瘤中应用前景广阔。本文对现阶段ADCs在晚期NSCLC中的作用机制和研究进展进行综述。     

非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物的研究进展

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是其最常见的病理类型。近年来，免疫治疗给NSCLC的治疗带来划时代的变革，尤其是针对程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），目前已被批准用于转移性NSCLC或部分局部晚期NSCLC患者的一线治疗和二线治疗。然而，仅15%-30%晚期NSCLC患者可以从免疫治疗中获得持续缓解和长期生存，如何探寻良好的生物标志物来有效地预测免疫治疗的疗效是当前面临的巨大挑战之一。本文对NSCLC免疫治疗疗效预测生物标志物的研究进展进行综述。