2016—2020年广东省结核病耐药监测结果分析

目的 了解2016—2020年广东省结核病患者耐药情况及趋势,为全省耐药结核病的防控提供科学依据。方法 收集2016年1月1日至2020年12月31日广东省32个耐药监测点所有活动性肺结核患者作为研究对象,共纳入92851例。收集研究对象临床信息,对研究对象的痰标本进行涂片和分离培养,培阳菌株进行菌群鉴定,共获得结核分枝杆菌(MTB)分离株30362株。采用比例法对MTB分离株开展9种抗结核药品[异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、氧氟沙星(Ofx)、卷曲霉素(Cm)、丙硫异烟胺(Pto)、对氨基水杨酸钠(PAS)]的药物敏感性试验(简称“药敏试验”),并分析菌株的耐药情况。 结果 30362株菌株的总耐药率为26.75%(8121/30362),耐多药率为3.34%(1014/30362),单耐药率为15.88%(4820/30362),多耐药率为7.53%(2286/30362)。菌株对9种抗结核药品的任一耐药率由高至低依次为Sm(14.59%,4430/30362)>INH(9.25%,2810/30362)>RFP(6.22%,1887/30362)>EMB(5.72%,1737/30362)>Ofx(3.03%,920/30362)>Pto(3.00%,912/30362)>PAS(2.25%,684/30362)>Cm(2.00%,606/30362)>Km(1.63%,494/30362),差异有统计学意义(χ²=8889.800,P<0.01)。菌株中27783株分离自初治患者,2579株分离自复治患者,复治患者的耐药率[35.32%(911/2579)]和耐多药率[10.35%(267/2579)]均明显高于初治患者[耐药率为25.95%(7210/27783),耐多药率为2.69%(747/27783)],差异均有统计学意义(χ²=105.800,P<0.01;χ²=265.700,P<0.01)。5年间初治患者的耐多药率呈上升趋势[2016年为2.76%(152/5502),2020年为3.19%(166/5203)],复治患者的耐药率呈下降趋势[2016年为38.85%(169/435),2020年为35.02%(173/494)],差异均有统计学意义(χ_趋势²值分别为6.584和6.334,P值分别为0.010和0.012)。珠三角地区来源菌株的耐药率和耐多药率[分别为27.35%(4540/16597)和3.59%(596/16597)]均高于粤东西北地区来源菌株[耐药率为26.02%(3581/13765);耐多药率为3.04%(418/13765)],差异均有统计学意义(χ²值分别为6.886和3.879,P值分别为0.009和0.049)。结论 广东省耐药结核病流行形势依然严峻,利福平耐药、初治患者耐药及流动人口结核病耐药等问题需重点关注。     

2011—2020年广东省佛山市利福平耐药结核病流行特征分析

目的: 通过结核病常规监测数据分析佛山市利福平耐药结核病流行特征,为制定利福平耐药结核病防控策略提供参考依据。方法: 对佛山市2011—2020年《结核病信息管理系统》中登记的普通肺结核患者、耐药可疑者和耐药患者病案进行清洗和整合,建立耐药结核病特征分析综合数据库。通过对各年份不同来源病原学阳性肺结核患者的耐药筛查情况、菌型鉴定结果和耐药检出情况进行分析,比较不同年份的变化趋势。结果: 佛山市2011—2020年登记病原学阳性肺结核患者中,病原学阳性率由2011年34.0%(1629/4788)增加至2020年56.7%(1505/2655),年均递增率为5.8%。耐药筛查率总体呈现逐年上升的趋势,至2020年本年登记病原学阳性患者耐药筛查率达到100.0%(1505/1505)。2011—2020年期间本年登记初治患者、复治患者和往年登记患者利福平耐药率分别为1.9%(95%CI:1.7%~2.1%)、18.9%(95%CI:17.6%~20.3%)和24.4%(95%CI:23.1%~25.8%);本年登记初治患者利福平耐药率一直维持在比较低的水平,复治患者利福平耐药率由2019年的14.6%(13/89)下降到2020年的2.9%(2/69)。结论: 佛山市常规结核病监测数据能够反映本市的利福平耐药结核病疫情现状,往年登记肺结核患者是下一步耐药结核病防控的重点。     

2001 至 2005年澳门地区耐药结核病的流行趋势分析

目的分析中国澳门地区2001至2005年结核病的耐药情况。方法选取近5年澳门地区新发结核病患者及复治结核病患者结核分枝杆菌分离株进行4种抗结核药物（异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇）的耐药性测定。结果1460株结核分枝杆菌的总耐药率为16．2％（236株），其中初始和获得性耐药率分别为15．0（203／1357）和32．0（33／103）；耐多药率为3．2％（47／1460），其中初始和获得性耐多药率分别为2．3％（31／1357）和15．5％（16／103）；4种抗结核药物的耐药率由高到低依次为异烟肼（11．5％）、链霉素（9．5％）、利福平（3．6％）、乙胺丁醇（2．5％）；耐1种、2种、3种和4种药物的初始耐药率分别为9．9％、2．9％、1．0％和1．2％，获得性耐药率分别为12．6％、3．9％、8．7％和6．8％。近5年新发和复治患者的耐药率没有上升趋势（χ2值分别为0．27和0．03，P均〉0．05）；不同性别和年龄组间初始耐药率的差异无统计学意义（χ2=5．7，P〉0．05）。结论本次流行病学调查结果与1996至1999年澳门地区结核病流行病学调查资料比较，获得性耐药率和获得性耐多药率显著下降，差异有统计学意义（χ2值分别为6．04和7．47，P均〈0．05），但初始耐药率和获得性耐药率高于2004年第3次全球多国耐药监察结果，仍处于高耐药水平，尤其是耐多药率较高的问题，应引起重视。     

2016—2022年安徽省结核病耐药监测结果分析

目的:分析2016—2022年安徽省4个国家级结核病耐药监测点分离的结核分枝杆菌的耐药谱变化趋势,从而掌握安徽省结核病和耐药结核病的流行和防控效果。方法:连续纳入2016—2022年4个耐药监测点的病原学阳性肺结核患者3073例,采集患者的基本信息并收集痰标本进行分离培养,培阳菌株进行菌种鉴定,共获得结核分枝杆菌2336株,采用比例法对结核分枝杆菌开展6种抗结核药物[异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)、氧氟沙星(Ofx)和卡那霉素(Km)]的药物敏感性试验。结果:2336株结核分枝杆菌菌株中,有1893株(81.04%)对6种抗结核药物全部敏感,443株对至少1种或更多抗结核药物耐药,耐药率为18.96%(443/2336),其中初治为16.80%(348/2071),复治为35.85%(95/265),耐多药菌株98株(4.20%)。在6种抗结核药物中,抗结核药物单耐药率由高到低分别为：INH(10.55%,236/2336)、Sm(8.18%,183/2336)、Ofx(6.53%,146/2336)、RFP(5.95%,133/2336)、EM...     

我国结核病耐药状况：2018年全国结核病耐药监测数据分析

目的:分析我国2018年结核病耐药流行状况,为结核病治疗和防控政策的制定提供参考。方法:沿用2007—2008年全国结核病耐药性基线调查抽取的70个调查点作为监测点,以2018年新诊断的涂阳肺结核患者为研究对象,采用统一的信息表收集研究对象的社会人口学特征、病史和治疗用药史等信息;同时,在监测点采集可疑肺结核患者的痰标本并进行涂片和培养,阳性分离菌株送至省、市级疾病预防控制中心或结核病防治机构进行菌种鉴定和药物敏感性试验(简称“药敏试验”)。考虑复杂抽样设计和抽样权重,采用SAS 9.4 survey procedures相关程序计算加权耐药率,以logistic回归评估耐药率的变化。结果:3820例新涂阳和643例复治涂阳患者纳入本研究。新涂阳患者、复治涂阳患者的利福平耐药率分别为5.08%(95%CI:4.39%～5.77%)和23.31%(95%CI:20.14%～26.48%);新涂阳患者、复治涂阳患者的耐多药率分别为3.52%(95%CI:2.94%～4.11%)和18.01%(95%CI:15.36%～20.67%)。与基线调查相比,新涂阳患者[OR(95%CI)值为0.7...     

2016—2019年福建省结核病耐药监测结果分析

目的 了解2016—2019年福建省结核病耐药监测点分离的MTB的耐药情况,分析耐药变化趋势,为结核病防控工作提供依据。方法 收集2016—2019年全省9个耐药监测点培养阳性的分枝杆菌临床分离株,采用对硝基苯甲酸/噻吩-2-羧酸肼(PNB/TCH)生长试验法进行菌种初步鉴定。对MTB菌株进行异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)、卡那霉素(Km)、氧氟沙星(Ofx)、卷曲霉素(Cm)、丙硫异烟胺(Pto)、对氨基水杨酸(PAS)共9种抗结核药品的敏感性试验,描述耐药谱和耐药水平。 结果 1434株MTB菌株中有1261株分离自初治患者,173株分离自复治患者。总耐药率为19.04%(273/1434),单耐药率为11.65%(167/1434),多耐药率为3.56%(51/1434),耐多药率为3.84%(55/1434)。复治患者的总耐药率(28.90%,50/173)和耐多药率(12.14%,21/173)均明显高于初治患者[总耐药率为17.68%(223/1261),耐多药率为2.70%(34/1261)],差异均有统计学意义(χ²=12.419,P=0.000;χ²=36.775,P=0.000)。耐药谱有42种,耐药菌株对9种抗结核药品的任一耐药率依次为:Sm(9.90%,142/1434)>INH(8.30%,119/1434)>RFP(5.93%,85/1434)>Ofx(3.63%,52/1434)>EMB(2.30%,33/1434)>Km(0.98%,14/1434)>Cm(0.77%,11/1434)、PAS(0.77%,11/1434)>Pto(0.63%,9/1434)。2016—2019各年度的总耐药率分别为17.69%(66/373)、22.34%(63/282)、20.31%(78/384)、16.71%(66/395),差异无统计学意义({\chi }_{\mathrm{趋势}}^2=0.248,P=0.619)。结论 福建省耐药处于较低水平,耐药呈复杂性和多样性,应重视患者的耐药筛查,加强耐药患者的治疗管理。     

河南省WHO结核病耐药监测报告

目的 １９９６年４月－１２月河南省作为ＷＨＯ全球耐药监测网第一个中国成员，在全省３０个点进行了结核病耐药监测，以提供结核病控制参考资料。方法 按ＷＨＯ＝ＩＵＡＴＬＤ耐药监测指南实施。随机整群抽样３０个监测点，用抗结核药史〈１月及≥１月的涂阴肺结核顺序入选前对经史复核，Ｌ－Ｊ培养基培养，比例法作药敏ＳＨＲＥ４药接受南韩ＳＲＬ空及资料分析用ＷＨＯＳＤＲＴＢ软件分析。Ｘ＾２检验等统计学处理。结果 入选１     

甘肃省临夏州、甘南州、定西市结核病耐药监测结果分析

目的了解甘肃省临夏回族自治州、甘南藏族自治州、定西市结核分枝杆菌的耐药现状及耐多药情况,为甘肃省少数民族及贫困地区结核病防治提供科学依据。方法依据(WHO/ IUATLD)结核病耐药监测指南,将调查地区1年连续新发涂阳病人和同期新登记的复治涂阳病人作为监测病例,对成功分离的909例结核分枝杆菌菌株,用绝对浓度间接法进行药物敏感性实验。结果总耐药率26.0%,初始耐药率21.0%,获得性耐药率50.0%;耐多药率10.1%,其中初始耐多药率为7%,获得性耐多药率为24.1%;耐利福平菌株中有70.8%是耐多药（MDR-TB）菌株。结论甘肃省少数民族结核分枝杆菌的耐药的发生率较高,耐药现状应引起卫生主管部门及各级结核病防治机构的重视。     

河南省WHO结核病耐药监测报告

目的 1996 年4 月～12 月河南省作为 W H O 全球耐药监测网第一个中国成员,在全省30 个点进行了结核病耐药监测,以提供结核病控制参考资料?方法 按 W H O/ I U A T L D 耐药监测指南实施?随机整群抽样30 个监测点,用抗结核药史< 1 月及≥1 月的涂阴肺结核顺序入选前对用药史复核, L J 培养基培养,比例法作药敏 S H R E4 药接受南韩 S R L 质控及达标,资料分析用 W H O S D R T B 软件分析?χ2 检验等统计学处理?结果 入选1372 例,无用药史( 含用药< 1 月)916 例,有用药史( 用药≥1 月)456 例;初始耐药率43.1 % ,获得性耐药率68.2 % ,综合耐药率51.4 % ?各药初耐率 S? H? R? E 依次为32.5 % ,31.0 % ,20.7 % ,10.3 % ,获耐率相应为52.2 % ,49.5 % ,48.3 % ,20.4 % ?耐药率初耐16.5 % ,获耐37.1 % ,含无用药史组,初耐率与初多耐率为35.9 % ?11.1 % ,用药< 1 月组分别为66.1 % ,25.3 % ,≥1 月组分别为68.3 % ,38.7 % ?     

2014—2018年湖南省耐药监测点结核分枝杆菌耐药监测结果分析

目的 了解2014—2018年湖南省结核病耐药监测点分离的结核分枝杆菌的耐药谱,分析耐药变化趋势。方法 菌株分离自2014—2018年湖南省5个国家结核病耐药监测点登记的痰涂片阳性肺结核连续病例,共获得结核分枝杆菌复合群菌株1463株。对结核分枝杆菌复合群菌株进行异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(Sm)、卡那霉素(Km)和氧氟沙星(Ofx)共6种抗结核药品的药物敏感性试验(简称“药敏试验”),描述菌株的耐药谱并分析耐药特征变化情况。结果 1463株结核分枝杆菌复合群菌株中,1244株(85.0%)分离自初治肺结核患者,219株(15.0%)分离自复治肺结核患者。有252株至少对1种及以上药品耐药,总耐药率为17.2%(252/1463)。单耐药率为9.0%(131/1463),耐多药率为5.1%(74/1463),多耐药率为3.2%(47/1463),耐药谱由30种不同耐药类型构成。耐药菌株对6种抗结核药品的任何耐药率从高到低依次为INH(9.9%,145/1463)、Sm(8.2%,120/1463)、RFP(7.0%,103/1463)、Ofx(5.2%,76/1463)、EMB(2.3%,34/1463)和Km(0.8%,12/1463);各药品耐药率比较,差异有统计学意义(χ²=318.838,P=0.001)。2014—2018年各年度分离菌株对RFP耐药比率分别为48.4%(15/31)、45.3%(34/75)、40.0%(20/50)、46.3%(19/41)、27.3%(15/55),呈下降趋势,差异有统计学意义( {\chi }_{\mathrm{趋势}}^2 =7.028,P=0.008);耐药率分别为15.7%(31/198)、20.2%(75/371)、21.5%(50/233)、17.3%(41/237)和13.0%(55/424),呈下降趋势,差异有统计学意义( {\chi }_{\mathrm{趋势}}^2 =3.850,P<0.05)。分离自复治患者的菌株耐药率(28.8%,63/219)和耐多药率(12.8%,28/219)均明显高于分离自初治患者的菌株[耐药率为15.2%(189/1244);耐多药率为3.7%(46/1244)],差异均有统计学意义(χ²=24.065,P<0.01;χ²=32.024,P<0.01)。结论 湖南省结核病耐药监测点分离的结核分枝杆菌复合群菌株耐药处于中等水平且耐药率整体上呈逐年下降趋势。复治结核病患者的耐药率和耐多药率均高于初治患者。     

Pattern of drug resistance among patients of pulmonary tuberculosis

BackgroundDrug resistant tuberculosis (DR-TB), particularly multidrug resistance (MDR-TB) and extensive drug resistance (XDR-TB) pose a serious threat to public health. This study aimed to identify drug resistance in pulmonary tuberculosis patients and to see their association with diabetes, human immunodeficiency virus (HIV), previous history of tuberculosis (TB) and family history of TB.MethodSputum specimens obtained from 11,874 pulmonary tuberculosis patients were subjected to smear microscopy, cartridge based nucleic acid amplification test (CBNAAT) and liquid culture (LC). Smear positive isolates were subjected to first line Line probe assay (FL-LPA) for isoniazid and rifampicin resistance. FL- LPA positive isolates were subjected to second line Line probe assay (SL-LPA) for fluoroquinolones and second line injectable drug resistance.ResultOut of 11,874 microbiologically confirmed cases of pulmonary tuberculosis, 976 (8.2%) had a drug resistant tuberculosis. Five patterns of drug resistance were identified monoisoniazid; 394 (3.32%), rifampicin; 461 (3.88%) (monorifampicin; 383 (3.22%)), multidrug; 73 (0.61), extensivedrug; 11 (0.09) and others; 37 (0.31). Previous history of tuberculosis was significantly associated with rifampicin resistance and MDR-TB. Family history of tuberculosis contact was strongly associated with rifampicin resistance, MDR-TB and XDR-TB.ConclusionThere has been an increasing trend in drug resistance in the recent years, particularly in retreatment cases. This study highlights the pattern of drug resistance and need to detect resistance among all tuberculosis cases, in order to interrupt transmission and control this emerging epidemic.     

上海市首次复治肺结核患者的耐药性分析

目的 了解上海市首次复治肺结核患者的耐药情况,为制定复治化疗方案提供科学依据.方法 回顾性分析2002年1月至2004年12月上海市疾病预防控制中心登记的痰结核杆菌培养阳性的上海市首次复治肺结核病例,全部培养阳性菌株进行菌种鉴定及5种抗结核药物（异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠）的耐药性测试.结果 首次复治肺结核患者的总耐药率为39.6%,男、女患者的耐药率分别为38.5%和44.4%,青年组、中年组和老年组的耐药率分别为50.0%、41.6%和34.6%.标准初治失败组和标准初治复发组的总耐药率（70.0%和47.5%）、耐药≥3种的发生率（70.0%和18.3%）均显著高于非标准初治复发组（28.2%和6.4%）.标准初治失败组的耐多药率（70.0%）显著高于标准初治复发组（16.7%）和非标准初治复发组（7.3%）.非标准初治复发组中初治用药1～5个月者的耐药率（13.0%）显著低于用药≥12个月者（55.0%）,初治用药≤2种的耐药率（24.4%）略低于用药≥3种者（30.8%）.结论 不同复治类型的首次复治肺结核病例的耐药率因用药史不同而各异,提示现行的标准复治化疗方案对其中部分患者可能无效.     

结核病耐药监测研究报告初步评价

目的　对河南、山东、浙江和广东 4省开展的结核病耐药监测工作的标准化和可比性进行初步评价。方法 按照WHO IUATLD全球耐药监测指南中的有关标准,对 4省公开发表的研究报告的有关内容逐项分析。结果 4省的研究在样本量估算、实验室技术指标、耐药的定义以及耐药的研究对象等方面存在较明显的差异。结论 4省的结核病耐药监测没有做到统一标准和统一方法,不利于比较和考评,实际意义下降。尽快建立地区性或全国性统一抽样、选例、试验和分析方法的结核病耐药监测系统已势在必行。     

郑州市1992～1996年结核分支杆菌原发耐药性观察

目的　了解郑州市1992～1996年结核分支杆菌原发耐药性。方法 采用绝对浓度法进行6种抗结核药物的耐受性测定。结果 总原发耐药率、耐RFP率分别由1992年的41.5%、19.5%降至1996年的29.6%、11.1%。结论 1992～1996年郑州市结核分支杆菌原发耐药率和耐RFP率呈下降趋势。     

广西壮族自治区涂阳肺结核患者的耐药性分析

目的 通过对广西壮族自治区（简称“广西”）涂阳肺结核患者耐药性的监测,了解该地区肺结核患者耐药谱构成,阐明其对不同药物的耐药分布和规律。 方法 对广西30家结核病防治机构门诊收集的1765例涂阳肺结核患者的痰标本进行痰培养,对鉴定为结核分枝杆菌复合群的1545株菌株进行药敏试验,根据药敏结果分析患者耐药谱组成特点及其意义。 结果 初治涂阳患者组对一线药物任一耐药率高低顺位依次为异烟肼7.93%（94/1186）、链霉素6.24%（74/1186）、利福平3.20%（38/1186）和乙胺丁醇1.85%（22/1186）;复治患者组对一线药物任一耐药率依次为异烟肼25.91%（93/359）、利福平25.07%（90/359）、乙胺丁醇13.65%（49/359）和链霉素11.98%（43/359）,两组比较差异有统计学意义（χ²=43.174,P＜0.01）。共发现25种耐药谱组合,耐多药患者耐一线药组合中,初治组以HRS（8例）、HRE（5例）和HR（5例）组合为主;复治组以HRE（17例）和HR（15例）组合为主。除耐一线药物外,初、复治患者都有耐二线药物的患者,其中初治患者耐卡那霉素1例、耐氧氟沙星12例;复治患者耐卡那霉素6例、耐氧氟沙星31例。 结论 广西初治、复治患者任一耐一线药率高低排序不同;广西结核病患者耐药谱组合形式多样,初治患者以HRS、HRE和HR组合为主,复治患者以HRE和HR组合为主。     

北京市西城区新发肺结核病人起始耐药性监测

目的报道1984～1995年北京市西城区新发肺结核病人起始耐药性的监测结果?方法全部新发肺结核病人痰培养阳性标本由北京市结核病防治所中心实验室作药敏测定?结果平均起始耐药率为14.5%,所耐药物以链霉素(11.0%)及异菸肼(9.8%)为主,47.9%的耐药病人耐一药,耐利福平和异菸肼二药的病人的耐药率为1.6%?起始耐药率与病人年龄及病变严重程度有关(P<0.01),与性别及空洞有无似无关(P>0.05)?结论对一个地区新发肺结核病人的起始耐药趋势进行监测是结核病控制工作的一项重要内容,可作为评价该地区结核病控制工作的重要指标之一?     

广东省WHO结核病耐药监测研究

objective Based on the Guidelines for Surveillance of Drug Resistance in Tuberculosis of WHO/IUATLD set up a system for surveillance of drug resisitance of pulmonay tuberculosis.To obtain the result on ini-tial and acquired drug resistance rate of pulmonary tuberculosis in Guangdong province of China.Methods 40 counties were selected randomly in 113 counties of Guangdong province.39 cases of the new smear positive of pul-monary tuberculosis were intaken continuously in every county,including retreatment smear positive,Identify type of strains of culture positive and test drug resistance of the four kinds of antituberulosis drugs.Result Total drug resistance rate is 19.6%.Initial resistance rate was 18%.acquired drug resistance was 33.7%.Conclusion By strict training,all staff have grasped the drug resistance monitor system, based on the Guidelines for Surveillance of Drug Resistance in Tuberculosis of WHO/IUATLD. The result proved the drug resistance level in Guangdong is higher than that of developped countries.So national TB control program should be strengthen.     

我国不同年龄组结核分枝杆菌耐药状况综合分析

目的　分析近年来不同年龄组结核分枝杆菌耐药情况,为进一步制定结核病控制策略提供科学依据。方法 采取系统综述的方法对1996—2007年不同年龄组结核病分枝杆菌耐药情况进行综合分析。结果 10年来的文献系统分析表明青年组、中年组、老年组初始耐药率分别为28.0%、31.8%和28.9%,青年组、中年组之间有显著性差异(P<0.05),青年组与老年组及中年组与老年组无显著性差异(P>0.05);青年组、中年组、老年组获得性耐药率分别为70.1%、66.1%和57.0%,各年龄组有显著性差异(P<0.05)。初始耐药频度从高到低青年组、中年组均依次为S、R、H、E,老年组为H、S、R、E;获得性耐药顺序各年龄组均为H、R、S、E,其中青年组耐H率最高达71.0%。初始耐多药率以中年组4.2%最高,青年组与中年组及中年与老年组有显著性差异(P<0.05);获得性耐多药以青年组45.2%为最高,显著高于中年组(35.2%)及老年组(19.7%),各年龄组之间有显著性差异(P<0.05)。不同年龄组随用药时间的增加发生耐药率的速度不一,有显著性差异(P<0.05);既往用药1～3、4～6、>6个月者耐药率分别为44.5%、66.8%、83.1%,有显著性差异(P<0.05),在各年龄组中青年组发生耐药的速度最快。结论 不同年龄组无论初始耐药还是获得性耐药均有所不同,有一定的特殊性,对阐明耐药形成的原因具有重要意义,建议对高耐药年龄组的结核病患者给予重点关注。