ABC转运蛋白与肿瘤多药耐药

目的 :介绍ABC转运蛋白与肿瘤多药耐药的研究进展 ,阐述ABC转运蛋白高表达是多药耐药的重要机制之一。方法 :检索国内外大量文献资料进行汇总、综述。结果 :ABC转运蛋白是具有ATP结合区的单向底物外排泵。P -糖蛋白高表达是肿瘤细胞产生多药耐药的经典路径 ,多药耐药相关蛋白高表达能导致非P -糖蛋白介导的多药耐药。结论 :开发多药耐药蛋白抑制剂有广阔的应用价值 ,但注重其药理作用的同时还应对其潜在的毒副作用保持高度警惕     

多药耐药性相关ATP结合盒转运蛋白

ATP结合盒（ABC）转运蛋白超家族是一大类以ATP水解为动力的转运蛋白，在肿瘤细胞和正常组织都有分布，有多种重要功能。ABC转运蛋白家族中与多药耐药性相关的转运蛋白有P-糖蛋白、多药耐药性相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白。本文对这些多药耐药性ABC转运蛋白的生理、生化特性进行综述。     

以膜转运蛋白为靶点的胃癌多药耐药研究进展

胃癌是我国病死率最高的常见恶性肿瘤,肿瘤多药耐药（MDR）严重影响临床化疗的效果,而膜转运蛋白如P－糖蛋白（P－gp）、MDR相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药相关蛋白(LRP)的异常表达是引起肿瘤多药耐药的重要机制之一. 简述上述4种膜转运蛋白在胃癌中的异常表达、耐药机制、临床意义及其逆转药.     

ABC跨膜转运蛋白外排抑制剂促进药物肠吸收的研究进展

药物的肠吸收受肠道内的外排转运蛋白影响,其中ABC跨膜转运蛋白为目前已知的主要外排转运蛋白。近年开发的可直接抑制转运蛋白外排作用的外排抑制剂大多属于非离子表面活性剂和植物天然成分。本文综述这两类外排抑制剂的研究进展。     

药物的跨膜转运机制研究进展

机体的最基本单位为细胞,药物的体内动态就是其在体内一系列跨膜转运的综合效果,因此掌握药物跨膜转运的特点和机制非常重要。以往在研究药物的跨膜过程时,多通过其理化性质来分析其跨膜能力。药物的理化性质并不是决定其跨膜能力的唯一因素,生物膜上的蛋白质在其跨膜过程中也起到了重要的、甚至是决定性的作用。主要就细胞膜的结构特点、跨膜转运机制及膜上的主要蛋白进行综述。     

乳腺癌耐药蛋白的研究进展

乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP/ABCG2)属于ATP结合盒(Adenosine triphosphate-binding cassette,ABC)膜转运蛋白超家族。它们作为细胞膜上的药物排出泵,可以将一系列细胞毒药物转运至胞外,影响其抗肿瘤作用。在很多血液肿瘤和实体瘤中均检测到ABCG2表达,这意味着ABCG2在肿瘤的多药耐药上发挥重要作用。笔者综述了关于ABCG2的现有研究结果,对其与多药耐药的关系进行了总结。     

瓦他拉尼对乳腺癌耐药蛋白介导的肿瘤多药耐药的逆转研究

目的观察新型激酶抑制剂类抗癌药瓦他拉尼(vatalanib)逆转肿瘤细胞多药耐药(MDR)的效果,研究其对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)的作用,探讨其作用机制。方法应用MTS法或SRB法检测瓦他拉尼对耐药细胞与敏感细胞的细胞毒性和逆转MDR的效果;分别以罗丹明(Rh-123)、米托蒽醌(MX)、阿霉素(ADR)为P-gp、BCRP、MRP1的荧光底物,应用流式细胞术检测该药对P-gp、BCRP、MRP1外排功能的影响;应用Western blot检测该药对耐药细胞中BCRP蛋白表达水平的影响,并研究其对细胞增殖相关信号分子的影响;应用qRT-PCR检测其对耐药细胞中BCRP基因表达水平的影响;通过超速离心法制备BCRP转运蛋白的粗膜,检测瓦他拉尼对BCRP的ATPase活性的影响。结果无毒剂量的瓦他拉尼(5μmol·L-1)可有效逆转BCRP高表达的肿瘤细胞株HEK293/ABCG2对MX、ADR和托泊替康(TOPT)的耐药,而对P-gp高表达的肿瘤细胞株K562/A02和MRP1高表达的肿瘤细胞株HEK293/ABCC1的耐药无逆转作用。该药能够下调耐药肿瘤细胞的BCRP基因和蛋白的表达水平,并具有时间和剂量依赖效应,但对BCRP外排MX的功能无明显抑制作用。该药可以激活BCRP的ATPase活性,但并不改变BCRP的构象,对耐药和敏感细胞中AKT和ERK的表达及其磷酸化水平也均无明显影响。结论瓦他拉尼可有效、特异地逆转BCRP介导的肿瘤MDR,其机制可能是通过下调耐药肿瘤细胞中BCRP基因和蛋白的表达来达到逆转MDR的效果。     

人胎盘ATP结合盒转运蛋白对格列本脲胎盘转运的影响

目的研究成熟胎盘ATP结合盒转运蛋白对格列本脲胎盘透过率的影响。方法建立人胎盘体外循环灌注模型40例,分为4组(n=10),分别用格列本脲、格列本脲和维拉帕米(PGP抑制剂组)、格列本脲和尼卡地平(BCRP抑制剂组)、格列本脲和吲哚美辛(MRPs抑制剂组)循环灌注3 h,计算各组格列本脲的胎盘透过率和清除指数。结果 3 h循环结束后,4组格列本脲的平均胎盘透过率分别为(0.78±0.66)%、(2.17±0.90)%、(1.45±0.70)%、(3.65±2.10)%,与格列本脲组相比,加入抑制剂后各组格列本脲胎盘透过率均有增加(P<0.05),MRPs抑制剂组透过率高于PGP抑制剂组和BCRP抑制剂组(P<0.05);4组格列本脲相对透过率分别为(0.03±0.02)、(0.08±0.04)、(0.05±0.02)、(0.13±0.05),PGP抑制剂组和MRPs抑制剂组的清除指数均高于格列本脲组(P<0.05),且MRPs抑制剂组高于PGP抑制剂组(P<0.05)。结论 PGP、BCRP、MRPs抑制剂均不同程度地参与了格列本脲的胎盘转运,其中,MRPs抑制剂的影响可能更为显著。     

ABC转运蛋白家族介导的中药-化药相互作用研究进展

体内屏障及肿瘤细胞上的ABC转运蛋白家族是影响药物生物利用度、跨血脑屏障转运和多药耐药性等的重要因素.中药活性成分会对ABC转运蛋白的功能或表达产生影响,当与化学药物联用时,潜在的中药-化药相互作用会改变化学药物的疗效.本文介绍了ABC转运蛋白及其分布,综述了肠道屏障和血脑屏障上ABC转运蛋白介导的中药-化药相互作用、...     

多药转运蛋白参与难治性癫痼耐药机制的研究

癫痫是神经科仅次于脑血管意外的常见疾病,患病率达到5‰。在新确诊的癫痫患者中,50％以上的患者通过单药治疗,癫痼发作得到有效控制。另外近20％的患者接受2种抗癫痼药物联合治疗后,病情得到改善。大约有30％的患者,经过单药治疗以及多药联合治疗,     

三磷酸腺苷结合盒转运体A1基因多态性与下肢动脉粥样硬化的相关性

摘 要 目的：进行三磷酸腺苷结合盒转运体A1 (ATP binding cassette transporter A1, ABCA1)基因单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms, SNP)与下肢动脉粥样硬化 (lower extremity atherosclerotic disease, LEAD)的关联分析。方法: 收集福建省闽南地区630例体检者(314例LEAD者和316例正常者)的临床资料及外周血;采用Sequenom MassArray系统对该人群的ABCA1基因9个SNP位点进行检测。结果: 9个SNP位点中,rs2980083位点不符合Hardy Weinberg平衡,分析中舍去;rs2066714与rs2066715,rs1800976与rs2246293,rs2246293与rs2980083,rs1800976与rs2980083等4组位点之间存在明显的连锁不平衡（D′>0.9,r² >1/3）,对其构建的6种单倍型在两组的分布差异无统计学意义 (P>0.05);该8个SNP位点的基因型统计在病例对照分析中的分布频率未见显著差异 (P>0.05),基因logistic回归分析未显示有患病风险。结论:闽南汉族人群ABCA1基因rs10124755、rs2980083、rs1800976、rs4149341、rs2066714、rs2066715、rs2066716、rs2230808、rs2246293多态性可能与LEAD的遗传易感性无关。     

ABCG2在乳腺癌及癌旁组织中的表达及临床相关性研究

目的研究ATP结合盒转运体基因2（ABCG2）在乳腺癌及癌旁组织中的表达并探讨其与临床病理特征的相关性。方法收集经手术治疗并有明确病理诊断的初治乳腺浸润性导管癌患者的石蜡标本共112例,进行免疫组织化学检测ABCG2的表达情况,分析其与临床病理特征的相关性。结果 ABCG2在乳腺癌组织的表达高于癌旁组织,差异有统计学意义（P〈0.05）,在乳腺癌组中的表达率为51.8%,其表达情况与腋淋巴结转移、临床分期有关（P〈0.05）,与月经状况、年龄、脉管癌栓、肿瘤大小、雌激素受体、孕激素受体及HER2-2表达等无关（P〉0.05）。结论 ABCG2在乳腺癌组织的表达高于癌旁组织,ABCG2＋与乳腺癌细胞的生长、转移有关。     

MTT法测定卵巢癌患者单药与联合用药的体外敏感性

目的:采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法测定卵巢癌患者术后单药与联合用药体外敏感性,为临床个体化化疗方案的选择提供参考。方法:采用临床常用的20种化疗方案所用药物对18例卵巢癌患者的新鲜标本进行MTT法体外敏感性测定。结果:不同类型的卵巢癌及同一类型的不同个体对化疗药物的敏感性差异较大;联合用药较单一用药的平均抑制率高。结论:卵巢癌化疗敏感性个体差异大。MTT法是一种简便而快速的测定肿瘤体外药物敏感性的试验方法,可用于卵巢癌临床个体化化疗方案的选择。     

吉西他滨介导胰腺癌细胞三磷酸腺苷结合转运体G2质膜移位诱发耐药的研究

目的探讨三磷酸腺苷结合转运体G2(ABCG2)与胰腺癌采用吉西他滨化疗抵抗的相互关系。方法观察胰腺癌手术患者的癌和癌旁组织免疫组化及胰腺癌细胞系中ABCG2的表达,流式细胞术测定胰腺癌细胞系在吉西他滨刺激0、3、12、24、48、72 h后的ABCG2膜表达结果,选择高表达水平的PANC-1细胞株进行相关机制试验。观察吉西他滨作用0、15、30、45、120、180 min后P-AKT表达水平,及用PI3K/AKT抑制剂LY294002或AKT si RNA阻断AKT表达后ABCG2表达水平和生存率变化。免疫荧光共聚焦技术观察在对照、吉西他滨、LY294002和吉西他滨+LY294002 4种实验条件下细胞膜膜表面的ABCG2蛋白表达变化。结果 ABCG2蛋白表达量在胰腺癌组织中较癌旁组织明显增高,ABCG2+细胞在不同病理分化程度的胰腺癌细胞中均有表达。胰腺癌细胞系在吉西他滨刺激后总ABCG2水平无明显变化,而ABCG2+细胞数有明显增加。PANC-1在吉西他滨刺激后细胞总ABCG2蛋白表达无明显变化;p-AKT蛋白表达水平呈现增加趋势;ABCG2+细胞数明显增加,并呈时间相关性。LY294002或LY294002+吉西他滨处理细胞后ABCG2总蛋白表达无明显变化,si RNA-AKT2基因敲除或LY294002处理后,肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性明显增加。免疫荧光共聚焦表明吉西他滨调节胰腺癌PI3K/AKT信号分子,介导ABCG2质膜移位。结论吉西他滨活化PI3K/AKT信号分子,促进ABCG2质膜移位,抑制胰腺癌化疗敏感性。     

食管癌细胞对肿瘤化疗药物体外敏感性的测定

目的：测定食管癌细胞对肿瘤化疗药物的体外敏感性，寻找最佳化疗方案。方法：采用四氮唑盐（MTT）法，取18种化疗方案所用的药物对45例食管癌细胞进行体外敏感性测定。结果：不同个体的食管癌细胞对化疗药物的敏感性差异较大，联合用药较单一用药的平均抑制率高。结论：MTT法是一种简便而快速的测定肿瘤体外药物敏感性的试验方法，测定结果可用于食管癌临床个体化化疗方案的选择。     

Skp2和p27kip1在乳腺癌组织中的表达及其相关性的研究

目的:检测乳腺癌组织中Skp2和p27kip1 mRNA的表达,探讨其在乳腺癌发生、发展中的作用及其相关性。方法:采用半定量逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)检测40例乳腺癌组织,20例乳腺纤维腺瘤组织和20例正常乳腺组织中Skp2 mRNA和p27kip1 mRNA的表达,并分析其在乳腺癌组织中的表达水平与临床病理因素的关系。结果:乳腺癌组织中Skp2 mRNA表达较乳腺纤维腺瘤组织及正常乳腺组织明显增高(P0.05),在正常乳腺组织和乳腺纤维腺瘤组织中差异无统计学意义(P0.05);而p27kip1 mRNA表达较乳腺纤维腺瘤组织及正常乳腺组织明显降低(P0.05),在正常乳腺组织和乳腺纤维腺瘤组织中表达差异无统计学意义(P0.05)。乳腺癌组织中Skp2 mRNA表达水平与组织学分级、淋巴结转移程度呈正相关;p27kip1 mRNA表达水平与组织学分级、淋巴结转移程度呈负相关。2种基因表达均与患者年龄、绝经状况、肿瘤大小及病理学分期无关(P0.05)。乳腺癌组织中Skp2 mRNA与p27kip1 mRNA表达呈负相关。结论:乳腺癌组织Skp2和p27kip1参与了乳腺癌的发生、发展过程,两指标的联合检测可能有助于预测乳腺癌预后。     

乳腺癌中Survivin蛋白的表达与细胞凋亡的关系

目的探讨Survivin蛋白在乳腺癌中的表达及其与浸润、转移、细胞凋亡的关系。方法采用免疫组化S-P法检测12例正常乳腺、7例乳腺导管内癌、41例乳腺浸润性导管癌组织中Survivin蛋白的表达(其中24例有淋巴结转移,24例无淋巴结转移),并用TUNEL法测定细胞凋亡指数。结果正常乳腺、乳腺导管内癌、乳腺浸润性导管癌中Survivin蛋白表达的阳性率分别为25%(3/12)、57.14%(4/7)、70.73%(29/41)。在三种组织中Survivin蛋白的表达有上升趋势,但缺乏统计学意义(P>0.05)。Survivin蛋白的表达与乳腺癌的淋巴结转移有密切关系(P<0.05),与组织学类型、年龄无明显关系(P>0.05)。乳腺癌中Survivin蛋白的表达水平与癌细胞的凋亡指数成负相关(P<0.05)。结论Survivin参与乳腺癌的发生发展,Survivin蛋白的异常表达对细胞凋亡起一定抑制作用,其过度表达提示乳腺癌预后不良。Survivin蛋白表达在有淋巴结转移的乳腺癌中比无淋巴结者明显增高,有统计学意义(P<0.05)。     

Rolipram对THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇流出和ABCA1表达的影响

目的　以THP 1巨噬细胞源性泡沫细胞为研究对象 ,探讨磷酸二酯酶抑制剂rolipram对THP 1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1表达及细胞内胆固醇流出的影响。方法　用液体闪烁计数器检测细胞内胆固醇流出 ,运用逆转录 -多聚酶链反应和Westernblot印迹分别检测ABCA1mRNA与ABCA1蛋白的表达 ,采用低pH值EIA法测定细胞内cAMP水平。结果　实验显示PDE4抑制剂rolipram能引起THP 1巨噬细胞源性泡沫细胞cAMP水平、ABCA1表达和apoA 1介导的胆固醇流出成平衡增加 ,而细胞内总胆固醇、游离胆固醇与胆固醇酯明显减少。结论　PDE4抑制剂rolipram增加THP 1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1表达及细胞内胆固醇流出 ,这为防治动脉粥样硬化发生发展提供一个新的策略     

61例乳腺癌患者肿瘤细胞药敏分析及其对临床的指导作用

目的:研究人乳腺癌患者肿瘤细胞对25种化疗药的体外敏感性,反映不同患者对化疗药敏感性的个性差异。方法:对人乳腺癌细胞进行体外培养,采用MTT法进行药物敏感试验。结果:61例肿瘤患者间药物敏感性存在着明显的个体差异。对乳腺癌细胞的敏感率及抑制率较高的主要有表阿霉素、多西他赛、紫杉醇、异环磷酰胺、多柔比星。按照药物作用机制的不同将25种药物分类分析后发现,紫杉醇类药物敏感率以及抑制率是最高的,其次是烷化剂类。结论:测定肿瘤细胞药物敏感性,对临床了解化疗药敏感性的个体差异具有重要的参考价值。     

TPX2蛋白在乳腺癌组织中的表达及意义

目的探讨TPX2蛋白在乳腺癌中的表达及意义。方法用免疫组织化学法检测乳腺癌组织和正常乳腺组织中的TPX2表达情况。结果TPX2在乳腺癌细胞中的阳性表达率为77.5%,在正常乳腺组织中的表达为0,两组差异有统计学意义(P<0.05)。结论TPX2蛋白在乳腺癌中的表达明显高于正常的乳腺组织,其过表达可能对乳腺癌细胞增殖起促进作用。