基于中医药超分子“气析”理论探讨抗新型冠状病毒药物的研究策略

当前2019新型冠状病毒(2019-novel coronavirus,2019-nCoV)肆虐中国,控制疫情蔓延成为头等大事。由于没有特异性的药物进行治疗,给疫情控制造成了极大的困难,因此研究出特效药物迫在眉捷。抗2019-nCoV药物研究总体上遵循3种模式,即疫苗、化学药和中药。由于疫苗、化学药物研究耗时太长,难解燃眉之急,并且冠状病毒的RNA和RNA之间重组率非常高,病毒出现变异正是由于这种高重组率,花巨大精力研究出来的疫苗和药物可能会错过疫情,且对下一代新型冠状病毒感染的治疗效果不确定,使防疫工作变得更加艰巨。用中医药理论遣药组方治疗疫病确有疗效,但将其开发成成分清晰、作用机制明确的特效药物,是亟需解决的问题。因此,对2019-nCoV及其药物研究进行综述,分析利弊,并运用中医药超分子"气析"理论阐明这一药物研究的窘境,提出基于生物超分子"印迹模板"的"气析"作用进行抗2019-nCoV药物的研究策略,一方面可快速研究出抗2019-nCoV药物,解决目前疫情蔓延之势,另一方面创立一种中西医兼融的抗病毒药物研究模式,化被动为主动。     

中医药超分子“气析”理论的“智能”属性阐释及其与人工智能联合应用

以大数据为基础的人工智能使数据的获取、储存与处理更方便,为加快中医药的发展提供了保障,但尚未与中医药理论实现有机融合。笔者在前期中医药超分子"气析"理论研究的基础上,结合当前人工智能发展的趋势,分析中医药超分子"印迹模板"作用的生物"智能"属性,以期为中药药物创新发展提供参考。人体与中药都是自然界生物演化成的巨复超分子体,按"印迹模板"逐级管控"社会分子",形成经络脏腑,相互作用产生中医药原创性理论,其中"印迹模板"的自识别、自组装、自组织和自复制体现"智能"作用属性:人体通过"印迹模板"自识别和感传中药成分,以"印迹模板"的形式贮存记忆信息库于经络脏腑之中,再通过"印迹模板"的比对与分析以指导"分子社会"间的自组装、自组织和自复制,合成生物机器,产生生物功能,修复或壮大生物超分子体,呈现最基本的"智能"属性。这提示中医药的理、法、方、药理论是生物"智能"作用的"弱"体现形式,而人体的大脑功能是生物"智能"作用的"强"体现形式。由于超分子"印迹模板"智能作用贯穿自然界始终,这说明能表征人体大脑强"智能"体现形式的人工智能也将能融于自然界各个环节,提示药物创新模式的"智能"功能化发展方向...     

基于超分子“气析”理论构建中药制剂靶向性评价方法及实验验证

目的 构建基于超分子“气析”理论的中药制剂的靶向性评价方法,并对柴胡影响片仔癀的肝靶向性进行研究。方法 采用分子连接性指数分析主要归肝经的药材、片仔癀中的各成分“印迹模板”特征及肝靶向趋势;利用中药多成分“印迹模板”自主作用特征,结合靶区动力学和总量统计矩原理建立中药制剂的靶向性评价方法,并对片仔癀组、柴胡组、片仔癀+柴胡组、空白组4组作用的肝癌大鼠进行实验验证。结果 扣除主要归肝经药材分子连接性指数平均值后,片仔癀组与柴胡组的分子连接性指数相似度0.376 8,片仔癀+柴胡组与柴胡组的分子连接性指数相似度0.988 2,预测柴胡可增强片仔癀的肝靶向性。建立中药复方靶向性的评价体系,包括相对总量摄取率（RUE_T）,相对总量浓度（RC_T）,相对“印迹”趋势（RIT_T）及相对“印迹”方差（RIV_T）;各组织中肝脏的RUE_T和RC_T均为最大（RUE_T=1.88>1,RC_T=2.30>1）,其他组织这2个参数则均<1,说明片仔癀结合柴胡后能增加其在肝脏的分布,肝靶向性增强;除血浆外,其他组织的RIT_T及RIV_T均在1.0附近波动,说明靶向修饰不改变片仔癀的“印迹”作用趋势,对成分种类也无明显影响。结论 在超分子“气析”理论指导下,可建立以分子连接性指数和总量统计矩参数表征中药制剂多成分“印迹”作用的靶向性评价参数体系,实现对中药制剂靶向性的评价,柴胡的加入可增加片仔癀的肝靶向性。     

基于外泌体的精准信使靶向性和中医药超分子“气析”理论的中医药现代化实验研究思路与策略探索

外泌体是由生物体内各种细胞主动分泌的脂质双分子层膜性囊泡，似纳米粒，具有信使靶向性，与中医药超分子“气析”理论结合可构建中医药现代化实验研究思路与策略。外泌体由各细胞分泌，膜内含核酸、蛋白质、脂质及小分子代谢物质等，亲本能精准协调各细胞间的功能，浓缩传递亲本细胞的功能信息，是体现细胞功能的简洁形式；同时荷载了中医药超分子“气析”理论的“印迹模板”，若对其包裹的基因-蛋白质-脂质-小分子间的“印迹模板”运载规律进行研究，可建立起中医药理论现代化实验研究思路和策略，揭示机体经络脏腑功能。笔者首先对外泌体的现状，包括发现、分泌、特点、功能、归属、摄取、研究方法、应用现状进行综述，阐述其精准信使靶向性的运载工具天然属性，体现出了经络脏腑微观物质的运行规律；其次，探讨其作为中医药超分子“气析”理论的“印迹模板”重要载体，融合中医药超分子化学研究方法提出中医药经络脏腑与归经的微观物质基础、中药复方配伍、中药靶向制剂靶向性的实验研究思路与策略。     

基于超分子“气析”理论构建中药质量标志物的印迹性新评价体系

安全、有效、可控是药品的3大属性,建立适宜的中药质量评价体系是保证中药质量可控的基本条件,攸关中药临床安全有效使用、新药研发和中药产业发展的关键共性问题,备受中医药领域关注。中药所产生的整体疗效是按中医药理论依法遣药组方对证治疗的结果,因此,要构建适宜中药作用特征的质量评价体系就必须遵循中医药理论去解决"中药有效成分群构成比与药效变化不对等"的科学难题。从中药与人体在自然界生物演化的角度考虑,二者都是生物超分子体,中医药理论本质上是对人体与自然界"分子社会"交流管控规律的揭示,药材的生长、炮制、配伍组方和制剂制备而形成的中药成分群的构成比与药效动态变化规律受控于生物超分子"印迹模板"的印迹作用普遍规律,宜建立以反映"印迹模板"特征的质量标志物(quality marker,Q-Marker)印迹性为指标的质量评价方法。系统梳理单成分化学药和多成分中药质量评价方法的现状,提出建立以Q-Marker为核心的"个体测定,群体分析,印迹表征"的中药新型质量评价体系,解决中药质量控制的关键科学问题和技术难题。     

基于超分子“气析”理论定量整合与验证中药成分及靶点群

应用现代科学理论和技术探索中药及其复方作用机制,是实现中医药现代化研究的关键问题之一。中药及复方通过多成分作用于多靶点而产生综合药效,阐明其作用机制的核心就要解决成分与靶点网络拓扑的“静态”关联和“动态”整合验证的关键科学问题。目前,阐明中药及其复方作用机制的有效方法是通过网络药理学静态关联体外成分与靶点的拓扑网络,尽管也有对成分-靶点的验证研究,但多借鉴“单成分-单靶点”研究思路,建立一种符合中医药特色的定量整合和整体验证方法较为迫切。根据中医药超分子“气析”理论,中药与人体微观作用机制实际上是中药有效成分群和人体靶点群这2个超分子主客体基于“印迹模板”的“气析”作用,宏观上表现出药性与药效。基于此,笔者提出以超分子“气析”理论为指导,结合超分子化学、网络动力学、定量药理学等方法定量整合并验证网络药理学预测得到的以“印迹模板”为核心的成分与靶点群,寻找最优质量标志物,极大降低中药及其复方多成分-多靶点实验验证难度。     

超分子化学对中医药理论的特殊影响

该文归纳总结超分子化学研究的现状,分析中医药可能的超分子形式,结合中医药现代化所存在问题,旨在阐述超分子化学对诠释中医药基础理论的特殊作用。与传统的由原子间化学键构成化学相比,超分子化学是以多种弱分子间相互作用的非共价键化学,体现出分子间宏观作用的表观化学属性,可诠释中医药理论的微观物质基础。人体及中药成分可以自身或相互络合、复合、螯合、包合、中和,以自组装、自组织、自识别及自复制的形式形成超分子物质;中医的经络脏腑结构可能是基于细胞内外的超分子“印迹模板”特有分子空间的孔穴通道结构;机体内及中药成分与中医经络脏腑是通过超分子孔穴通道的“印迹模板”而产生相互作用。当小分子与经络脏腑产生印迹作用时,相当于人体在心脏搏血推动下,客体小分子物质在经络脏腑主体大分子的印迹模板通道按“气析”进行迁移,宏观表现出中医所述经络脏腑对小分子作用的各向异性,亦脏象;当中药成分与经络脏腑“印迹模板”通道产生作用时,宏观上表现出中药药性与药效规律。因此,中医药基础理论特殊的表达形式正是基于机体内各种分子群与经络脏腑孔穴的“印迹模板”能否匹配性地产生“气析”作用的规律宏观表达,宜用超分子化学进行诠释。中药作用的物质基础是基于包括单分子在内的超分子群混合物;中药复方配伍能显著性地改变这一“印迹模板”作用规律。在进行中医药基础理论研究时,应特别重视超分子的作用规律,这是中医药理论区别于基于单分子特征作用规律所建立的现代医学最为本质的地方。     

基于中医药超分子“气析”理论探讨新型冠状病毒致疫病的中医理论现代化研究策略

运用中医药超分子“气析”理论,结合新型冠状病毒感染的肺炎(COVID-19)的特点,回顾性分析中医治疗疫病理论产生与发展的历史源流、特点,提出实现现代化的关键科学问题,阐明其解决对策。中医疫病理论的产生和发展史实际上就是对戾气致病的生物超分子化学的科学认识史,由“非时之气”到戾气的病因探求,由六经辨证论治发展到卫气营血、三焦辨证论治,逐渐接近现代传染病学和免疫学理论体系,均具有中医药超分子“气析”理论的印迹。将严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2,戾气),人体与中药置于自然界生物演化的历程中,三者都是自然界中处于特定进化阶段的生物超分子体,均受到逐级生物超分子的“分子社会”按“印迹模板”管控;彼此进化、突变、适应、制约的规律一直未变。通过对隐藏在中医药疫病防治理法方药的超分子作用规律进行分析,探讨其现代化关键科学问题并提出解决策略,既可阐明中医药疫病防治的科学原理,研制出组分中药,加速疫情控制,还可带动中医药经络脏腑与证候物质基础、中药复方配伍规律等原创性关键前沿科学问题的解决。     

基于超分子化学的中药药性理论研究方法探讨(1)中药归经

在超分子化学对中医药基本理论特殊影响研究的基础上,进一步分析中药归经的历史沿革、中药生物体的自然本源,阐述中药成分群与人体经络脏腑的超分子"印迹模板"空穴通道结构自主作用的普遍规律:作为天然超分子 "印迹模板"聚集体的中药,进入人体后,必然寻找到与自身"印迹模板"相吻合的人体经络脏腑的超分子主体发生自识别、自组织、自组装与自复制作用,从而产生针对经络脏腑的特异性药效,宏观上表现出中药归经现象。这种作用规律可采用体外、体内实验方法进行研究,体外方法主要采用超分子化学结构分析、动力学与热力学参数测算方法;体内研究方法主要采用客体成分分布、谱效动力学参数、网络谱效动力学参数分析方法,其中穴药法能化简超分子主客体关系的研究。因此,中药归经是揭示自然界生物体主客体大小分子按"印迹模板"相互交流的普遍规律,是阐明中医药理论物质基础的第一道屏障,是实现中医药基础理论现代化的突破口,在中医药基础理论研究中占有非常重要地位。     

超分子“印迹模板”(药素)特征的中药药理学研究方法探索

该文在前文超分子化学对中医药理论特殊影响的基础上,进一步分析中药成分的自然本源,阐述中药与人体经络脏腑超分子"印迹模板"通道结构(证素)的"气析"作用,从自然界超分子"印迹模板"自主作用的普遍规律层面揭示中药"药素"属性,揭示别于西药药理学的中药药理学研究应遵循的方法。中药药理学研究受中医药基础理论指导,是由经络脏腑与中药成分群的超分子主客体"气析"作用关系决定的,在这种基于"分子社会"与经络脏腑通道的"印迹模板"能否匹配性地产生"气析"作用的宏观规律特殊表达过程中,超分子化学自主作用贯穿始终。中药药理学受中医药理论指导,是基于中医药理论,能用超分子化学诠释。基于经典的原子间的化学键形成的单分子化学结构构效关系奠定西药药理学,基于"分子社会"弱键的超分子"印迹模板"(药素)则构筑中药药理学大厦。中药药理学是在西药药理学基础上发展的针对"分子社会"间的超分子药理学,宜采用宏观数理定量表征和微观定性分析双重研究方法。     

基于超分子“印迹模板”理论探讨中药四性

在前期提出的超分子"印迹模板"理论基础上,分析总结了中药四性的历史沿革与研究现状,运用超分子化学理论对中药四性的产生进行了深入剖析:人体与中药为具有相同"印迹模板"的巨复超分子体系,不同类型(热、寒性)中药有效成分群(客体分子)与不同状态下人体(主体分子)以非共价键发生结合,通过释放(或吸收)能量,能够纠正人体由于受到外界寒邪/热邪侵袭而造成机体超分子自识别、自组织、自组装、自复制过程发生偏移的情况,使机体回归正常状态,宏观上表现为中药四性。基于此,提出了中药四性研究的体内、体外两类方法,体外方法包括物理内能法和主客体分离及制备超分子聚合物的方法;体内方法包括生物体热研究、动物行为学观测法、体表温度观测法。超分子"印迹模板"理论是研究中药四性的有效工具,而超分子化学理论与传统中医药理论的融合必将成为推动传统中医药走向现代化的强大助力。     

借超分子“印迹模板”的自主作用解开金(山)银花纷争

自2005年版《中国药典》将金(山)银花分列后,纷争便不断上演,且愈演愈烈。尽管《中国药典》将"双花"分列,却没有给出两者在中药药性、功效主治、用法用量的差异以及具体解决办法,难以使中药行业人员信服。众所周知,在漫长的中药入药史上,一药多种,一种多药的现象俯首可拾;到底能合能分应该由临床等效情况确定。透过2015年版《中国药典》,仍可看出金(山)银花之纷争仍未找到科学的解决办法,这可能欠缺对中医临床治病的"异病同治"、"同病异治"与"同证多方"、"一方多证"的用药规律全面分析;更没有深邃分析中药多成分与经络脏腑作用超分子"印迹模板"自主作用规律;也没有关注中药复方多成分的有效性与安全性评价技术的进步;仍然受到了"一药一构一效"唯成分论用药模式影响;再加上中药临床前与临床中的生物等效性研究方法贫匮,终使问题得不到解决。金(山)银花分合列之争表象是地域经济、药物有效性与安全性的生物等效性之争,实际上却是中医药学科临床辨证施治治病的原理之争;更确切地说是中西医治病用药的药物观念之争。该文将梳理金(山)银花研究现状,结合中医临床治病的整体辨证施治与遣药组方治病的"异病同治"、"同病异治"与"同证多方"、"一方多证"的规律;运用超分子"印迹模板"自主作用规律阐明金(山)银花的"异质等效"的中药药理特有规律;并提出金(山)银花生物等效性的研究方法,为解决金(山)花的分合问题,促进中药材产业的发展奠定基础。     

超分子“印迹模板”理论解析中药五味

中药五味理论是中医药学核心内容,表征中药成分群的特征性质,用于指导临床。但五味怎样表征众多成分群、药材划分五味的标准,以及五味归五脏等科学问题仍未解释清楚。分析总结了中药五味的历史沿革和研究现状,以超分子"印迹模板"理论解析中药五味:人与中药都是生物超分子体,中药作为天然超分子"印迹模板"聚集体,经口服或注射后必然寻找到与自身"印迹模板"相吻合的人体脏器的超分子主体,发生自识别、自组织、自组装与自复制作用,从而产生特异性的药效,宏观上表现出中药五味归五脏现象。因此,通过对中药五味体内外各成分群超分子"印迹模板"特征、作用规律及其网络药理学的定性定量研究,建立"中药成分群-味蕾超分子孔穴结构-经络脏腑孔穴"关联研究方法,宏观与微观相结合研究中药五味。超分子化学理论与中医药相结合,必将推动中医药的发展,实现中医药的现代化。     

湖南中医药大学药学院 中医药超分子“气析”理论创新研究团队

<正>湖南中医药大学药学院贺福元教授所带领的"中医药超分子"气析"理论创新研究团队"是以中药药剂学与中药炮制学国家中医药管理局重点学科、"双一流"药学培育学科、中药药性与药效国家中医药管理局三级重点实验室、中药成药性与制剂制备湖南省重点实验室为依托,整合了中药学、中药化学、中药药理学、中药药物动力学、中药制剂学、分析化学等多学科领域人才,在团队带头人贺福元教授和后备学科带头人刘红宇教授以及刘文龙、杨岩涛、石继连、刘平安、刘红宇、周晋等副教授带领下,立足中医药基础理论     

“中医药重大科学问题和工程技术难题(2019—2021年)”在国家科技布局中的应用北大核心CSCD

为研判未来科技发展趋势、前瞻谋划和布局前沿科技领域与方向,中华中医药学会自2019年以来连续3年启动面向行业征集“中医药领域重大前沿科学问题和工程技术难题”的咨询项目。截至目前共遴选出18项作为重大问题开展研究,并取得了一定的经验和成果,在国家、地方、科研机构各级科技规划部署,国家重大科技项目遴选培育以及创新基地建设等重要科技工作中均有应用体现,充分发挥了学会智库咨政建言作用。该文首次回顾了重大问题的遴选情况,系统梳理其在国家科技布局中的应用,并提出现有问题和改进建议。旨在为进一步完善重大问题遴选工作和研究方向提供新的思路,为中医药领域国家科技布局提供理论依据和决策支撑,促进科技创新推动中医药高质量发展。     

基于超分子“印迹模板”理论探讨中药升降浮沉

在前期提出超分子化学对中药四性理论特殊影响的基础上,进一步分析中药升降浮沉的历史沿革、研究概况,并运用超分子"印迹模板"理论对中药"升降浮沉"理论进行解析,提出对中药"升降浮沉"的评价方法。人体与中药均是印迹模板印迹作用的聚集体,在印迹模板作用规律下,不同类型的中药成分与人体的靶点通过"锁-钥"关系以非共价键结合,中药客体超分子通过键的作用可纠正人体主体超分子在自识别、自组织、自组装、自复制过程时发生的寒热、气机失调。人体具备抵抗外界病邪侵袭的能力,有赖于其气机"升降出入"的正常;中药具有"升降浮沉"的性能并能祛除病疾,有赖于其能调整人体气机紊乱,或顺应气机、祛邪外出以增强机体免疫的能力。基于此,在分析中药"升降浮沉"药理作用的基础上,探究其物质基础,并建立中药"升降浮沉"的评价方法,通过超分子印迹模板理论对中药升降浮沉进行剖析,揭示其科学内涵,推动中药药性理论不断创新。     

中药毒性的研究现状及其超分子“印迹模板”调控机制的探讨

基于前期提出的中医药超分子"印迹模板"自主作用规律，分析中药毒性的研究现状，结合超分子"气析"理论，阐述中药毒性的超分子"印迹模板"的调控机制：中药（客体超分子）可与人体（主体超分子）发生作用，中药成分群与机体内对应的孔穴通道进行识别，有毒中药的量效问题、减毒处理都与平衡常数及浓度密切相关，当具有相同（似）"印迹模板"药物的浓度相同时，毒性的大小取决于其与靶点作用的平衡常数。因此，提出了中药毒性的平衡常数研究思路，可用超分子印迹作用的平衡常数表征中药毒性，通过研究平衡常数的大小可判断成分产生毒性的主客体分子间作用程度，揭示毒性效应的主客体超分子间相互作用，促进中医药超分子体系及中药毒性的研究。     

基于超分子“印迹模板”理论的甘草增助溶特征研究

探讨不同"印迹模板"中药成分群对甘草超分子增助溶能力的影响,为解释中药成分群间的增助溶现象奠定理论基础。基于超分子"印迹模板"自主作用规律,用分子连接性指数(MCI)、油水分配系数(log P)表征中药成分"印迹模板"的亲水亲油能力,以浸膏得率表征甘草对单味中药或复方的增助溶作用,经MCI,log P,浸膏得率分析得出甘草对不同分子社会增助溶能力的影响。结果表明,单味中药材加甘草前后的MCI与log P的相关系数分别为0.942,0.916;加甘草后,大部分中药的浸膏得率增大,且单味中药材加甘草前后浸膏得率的变化值与log P的变化值、MCI的变化值的相关系数分别为0.837,0.405;8个复方的MCI与log P相关系数为0.937,且甘草对除防己黄芪汤外的其他7个复方中药均具有增助溶作用。这说明甘草的增助溶作用主要是通过"印迹模板"自主作用形成超分子而改变被增助溶成分的亲水亲油能力;中药成分的MCI与log P有高度的正相关性,可作为表征中药成分"印迹模板"特征的重要参数,用超分子"印迹模板"理论来探究中药增助溶作用切实可行,这将为单味药剂型改革奠定基础。     

基于“阳化气阴成形”理论探讨特发性肺纤维化的中医证治

特发性肺纤维化(IPF)以细胞外基质在肺间质内大量生成和沉积为主要病理特点,最终导致肺结构和功能丧失,危及生命。中医药治疗IPF具有独特优势,可缓解患者症状、提高生存质量、预防急性发作、延缓疾病进展。该文通过梳理“阳化气,阴成形”理论的内涵,探讨了肺阳虚在IPF发生机制中的重要作用,并提出了温阳益气、化痰祛瘀的中医治疗方法,以期恢复阴阳平衡状态,延缓病情进展。     

基于“形气神”理论探讨针灸诊疗中的相关要点

“形气神”理论属于中医核心思想之一,强调人体的正常生理活动是由人的形体、全身气机和精神情志所共同构成,三者之间相互关联和影响,构成不可拆分的整体。围绕医者、患者、针灸器具三方面对“形气神”诊疗观念进行分析思考,讨论了“形气神”对于针灸诊疗各个环节的重要性。只有整体把握,并保持各环节和谐统一,才能更好地发挥针灸疗效。注重中医药传统文化思想的传承,理解形气神一体生命观的内涵,对指导临床针灸工作具着积极作用。