奥贝胆酸关键双键杂质的合成研究

目的 研究奥贝胆酸关键双键杂质的合成方法.方法 以鹅去氧胆酸甲酯为起始原料,通过上TMS保护剂、羟醛缩合、水解和还原反应等步骤得到奥贝胆酸双键杂质——(Z)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(A-1).结果 与结论 经1H NMR、13C NMR和HRMS确证了化合物的结构,纯度达97.2％(示差检测器)....     

1-(4-甲苯基)-3-(5-吲哚基)-5-(4-氯苯基)甲臢的制备

报道了以吲哚-5-甲醛为原料的标题化合物的合成方法,总收率达42%.其结构经IR,1H NMR和MS得到确证.     

拉替拉韦的合成工艺改进

目的 改进HIV整合酶抑制剂拉替拉韦的合成工艺.方法 以2-甲基-2-氨基丙腈盐酸盐为原料,经氯甲酸苄酯保护、胺肟化、迈克尔加成并克莱森重排闭环、N-甲基化、酯基酰胺化、羟基保护、钯碳甲酸体系氢化还原脱保护、和5-甲基呕恶二唑甲酰氯进行酰化反应后,不经处理直接水解脱保护得到拉替拉韦.结果 目标化合物和关键中间体结构均经过1H NMR、13C NMR和MS确证.总收率为19.45%.结论 本合成工艺操作简便、安全,易于生产出符合原料药质量标准的产品.     

氮杂环卡宾催化下合成(4-硝基)苯甲酸苄酯及其衍生物

目的 研究(4-硝基)苯甲酸苄酯的合成.方法 在氮杂环卡宾条件下,以四氢呋喃为溶剂,N,N-二异丙基乙胺为碱,以苄溴与对硝基苯甲醛为原料反应制备(4-硝基)苯甲酸苄酯.结果 目标化合物总收率为97％,结构经1H NMR和13C NMR分析确认.结论 提供一条目标化合物新合成方法,探索了酸碱条件、反应温度等对目标化合物的...     

R-莫达非尼的合成及条件优化

目的 合成R-莫达非尼,并对合成条件进行优化.方法 以二苯甲醇为原料,与2-巯基乙酸反应合成2.二苯甲基硫代乙酸,再经成酯保护、H_2O_2氧化、脱保护、拆分,最后氨化合成R-莫达非尼.结果 合成了目标化合物,结构经旋光仪、~(13)C NMR、~1H NMR、IR分析确证,总收率为10.1%.结论 合成思路和路线切实可行.     

替比培南酯有关物质的合成

为了完善与强化对替比培南酯原料药的质量控制,建立替比培南酯原料药的质量标准,从替比培南酯的合成路线入手,分析并合成其中可能存在的5种有关物质:P1、P2、P6、P8、P9,并经¹H NMR和MS确证。纯度经HPLC确证在95%以上。合成的有关物质可以作为替比培南酯药物质量控制的杂质对照品,该合成方法条件温和、原料易得、操作简单。     

丁酸氯维地平成品中杂质的合成与结构鉴定

摘 要: 目的 研究丁酸氯维地平主要杂质的结构和产生的原因。方法 以3-羟基丙腈为起始原料,经过酯化、缩合、水解、取代反应制备目标化合物。用液-质联用法推导该杂质结构。结果 按照设计路线,合成出丁酸氯维地平主要杂质。结论 经1H-NMR确证目标化合物结构为4-(2,3-二氯苯基)-1-4-二氢-2-6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸双(1-氧代丁氧基)甲酯。     

阿瑞匹坦有关物质的合成

目的 根据阿瑞匹坦的合成工艺及美国药典(USP)、欧洲药典(EP)质量标准,合成4个有关物质:1b、1c、1d、1e.方法 以3,5-双(三氟甲基)苯乙酮为原料经手性还原、缩合、格氏反应、催化氢化和取代反应得到杂质1b、1c、1d;以(R)-α-甲基苄胺为原料,经酯化、还原、缩合等7步化学反应得到有关物质1e.结果 合成的化合物经过LC-MS、NMR确证结构,经HPLC检测纯度≥95%.结论 1b~1e作为阿瑞匹坦质量研究的杂质对照品,为阿瑞匹坦质量标准的建立奠定了基础.     

氯吡格雷关键中间体S-（＋）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成研究

目的研究氯吡格雷的中间体（S）-（＋）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成。方法以（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯等为原料,经中和、亲核取代反应合成目标化合物,考察溶剂、缚酸剂、原料比对产率的影响。结果目标化合物经。H—NMR,^13C—NMR确证化学结构,确定了最佳实验条件为原料比（氨基酸酯：磺酸酯）为2：1、溶剂为乙腈、缚酸剂为磷酸氢二钾,产率达到80％,纯度高达99％。结论本研究为（S）-（＋）-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的工业化生产提供了较为合理的工艺路线,也为氯吡格雷生产提供了合格的原料。     

富马酸泰诺福韦酯新合成路线

对富马酸泰诺福韦酯的新合成路线进行研究。以R-环氧氯丙烷为起始原料,通过常压氢化制得R-1-氯-2-丙醇（ 7）,化合物7 与多聚甲醛和氯化氢气体反应得R-1-氯-2-氯甲基丙烷（ 6）,化合物6 与亚磷酸三乙酯反应得R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯（ 5 ）,化合物 5 与腺嘌呤缩合后再经脱酯反应得到关键中间体R-9-(2-膦酸甲氧基丙基)-腺嘌呤（ 3 ,泰诺福韦）。化合物 3 经酯化、成盐得到最终产物富马酸泰诺福韦酯。合成富马酸泰诺福韦酯的总收率为8.4%,其结构经MS、¹H NMR和IR确证。     

Identification,synthesis and characterization of an unknown process related impurity in eslicarbazepine acetate active pharmaceutical ingredient by LC/ESI–IT/MS, 1H, 13C and 1H–1H COSY NMR

A new impurity was detected during high performance liquid chromatographic (HPLC) analysis of eslicarbazepine acetate active pharmaceutical ingredient. The structure of unknown impurity was postulated based on liquid chromatography mass spectrometry using electrospray ionization and ion trap analyzer (LC/ESI–IT/MS) analysis. Proposed structure of impurity was unambiguously confirmed by synthesis followed by characterization using ¹H, ¹³C nuclear magnetic resonance spectrometry (NMR), ¹H–¹H correlation spectroscopy (COSY) and infrared spectroscopy (IR). Based on the spectroscopic and spectrometric data, unknown impurity was characterized as 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-10-yl propionate.     

托非索泮的合成工艺

对托非索泮(1)的合成工艺进行了研究。以异丁香酚甲醚(2)为起始原料,依次通过聚合、氧化得到3-［2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基］-戊-2-酮(3)(收率56%),再与水合肼反应(收率87%)得到托非索泮(1),总收率48%。中间体和目标产物经¹H NMR、¹³C NMR、ESI-MS表征。所研制的合成工艺路线具有原料稳定易得、反应条件温和、工艺过程简便易控以及产率较高等优点,预期能满足工业化生产的要求。     

阿普斯特的合成工艺改进

改进阿普斯特（APST）合成中的氢化还原反应工艺。以3-硝基邻苯二甲酸酐（4）和（S）-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺］-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（7）为起始原料,经过胺化反应得到（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（8）,再以甲酸铵作为氢源,氢氧化钯碳为催化剂,将化合物8还原成（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮（9）,最后与醋酐完成乙酰化反应得到APST。目标产物结构经比旋度、¹H NMR、¹³C NMR、MS和元素分析等确证,胺化、还原和乙酰化3步反应总收率提高至67.0%。改进后的还原工艺,避开了氢化加压特种反应,降低了安全风险和生产成本,适合工业化生产,具有较高的商业价值。     

黄绵马酸AB的合成

黄绵马酸AB是香鳞毛蕨中具有多种生物活性的双环型间苯三酚衍生物。对黄绵马酸AB采用逆合成分析法进行结构分析,利用拼合原理设计合成了黄绵马酸AB。以间苯三酚为原料,经维尔斯迈尔-哈克反应、还原反应和酰基化反应合成2-甲基-4-丁酰基间苯三酚,经酰基化反应、烷基化反应和脱酰基反应合成绵马酸片段,最后以N,N-二甲基亚甲基碘化铵活化反应得到黄绵马酸AB。中间体和黄绵马酸AB经MS、1H NMR和13C NMR进行结构确证,目标产物总收率达14. 7%,设计的黄绵马酸AB合成路线原料易得且操作简便。     

HPLC标准曲线法测定氟康唑杂质校正因子的测量不确定度评定

通过对HPLC标准曲线法测定氟康唑杂质校正因子的实验过程进行不确定度评定，探索影响杂质校正因子测定准确性的主要共性因素，为提高测定结果的准确性提供研究思路。首先分别建立了氟康唑及其杂质A、B、C、D、F、I相应的拟合直线，计算各杂质及其对应主成分的拟合直线斜率之比作为该杂质的校正因子。接着以GUM法为基础，根据已经建立的校正因子测定过程的不确定度评定方案，分别计算得到标准曲线法测定各杂质校正因子的不确定度。氟康唑杂质A、B、C、D、F、I校正因子分别为1.068±0.046、0.102±0.005、0.0582±0.003、1.382±0.121、0.802±0.067和1.383±0.119，其中包含因子k=2。最后计算各不确定度分量的贡献率，氟康唑杂质A、B、C、D、F、I校正因子测定的相对合成标准不确定度urel(f)中主成分和杂质的线性方程斜率不确定度urel(K)贡献率之和占比均大于85%；在线性方程斜率不确定度urel(K)中，12组数据中的8组溶液浓度不确定度贡献率占比在80%以上，其中由对照品含量在溶液浓度中引入的不确定度贡献率约为80%。由此可见，标准曲线法测定杂质校...     

一种查耳酮类化合物的合成方法

建立一种以取代苯乙酮和取代苯甲醛为原料,采用多聚磷酸/浓硫酸体系催化合成查耳酮类化合物的方法,并对反应条件进行优化。结果表明,最优反应条件为多聚磷酸5 equiv.、浓硫酸20 equiv.,1,4-二氧六环作溶剂,90℃氮气保护下反应2 h。在优化的反应条件下,以较好的得率合成了12个查耳酮类化合物。所有化合物结构通过IR、HRMS、1H NMR和13C NMR进行表征。     

A Novel Technique for the Preparation of ~（125）I-5-trimethylstannyl-1-（2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabino-furanosyl） Urail and Its Biodistribution Pattern in Kunming Mice

In this study, a novel technique for the preparation of 125I-5-trimethylstannyl-1-(2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl) urail (FIAU) was developed, 125I-FIAU biodistribution profile was detected in Kunming mice and the possibility of using FTAU radio-labeling for reporter gene imaging was explored. 5-trimethylstannyl-1-(2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl) urail (FTAU) was labeled with radioiodine (125I). A rotary evaporation method was used to remove excess methanol. The reactant was purified through a Sep-Pak C18 reversal phase column. The radiochemical purity and in vivo stability were determined using silica gel thin layer chromatography (TLC). The biodistribution of 125I-FIAU in Kunming mice was also detected. The results showed that 125I-FIAU could be radiolabeled effectively with FTAU, with mean labeling rate being (81±0.38)% (n =5). The mean radiochemical purity of (98.01±0.40)% (n=5) was achieved after a reversal phase Sep-park column purification. 125I-FIAU was stable when incubated in normal human serum or in saline at 37°C, with a radiochemical purity >96% during a 0.5-24 h time period. Biological experiments exhibited rapid clearance of 125I-FIAU from the blood pool. 125I-FIAU was mostly excreted by kidneys. 125I-FIAU in myocardium dropped conspicuously after 8 h and there was hardly retention at 24 h. We were led to concluded that the new method of radioiodinization of FTAU for the preparation of 125I-FIAU is easy, highly effective and stable in vivo. The biodistribution of 125I-FIAU in Kunming mice showed it can serve as an imaging probe for myocardial reporter genes.     

Nuclear magnetic resonance based structure of the protoberberine alkaloid coralyne and its self-association by spectroscopy techniques

Coralyne is an important alkaloid due to its anti-cancer and other medicinal properties. It targets DNA in cells and acts as human topoisomerase-I poison, telomerase inhibitor and nucleic acid intercalator. It has high tendency to undergo self-association, which is a matter of concern for therapeutic applications. The understanding of its interaction with DNA requires precise knowledge of chemical shifts in Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectra besides self-association. The present study is the first report of a complete assignment of all ¹H/¹³C resonances in NMR spectra of coralyne in DMSO-d₆ using one dimensional ¹H/¹³C and two dimensional NMR experiments. The chemical shift of all proton and several ¹³C resonances have also been obtained in D₂O and ethanol-d₆. The same has been calculated using Density Functional Theory (DFT). NMR spectra of coralyne show upfield shift of 0.6–1.2 ppm in aromatic ring protons suggesting stacking interactions. Apart from 11 intra molecular NOE cross peaks in 2D ¹H–¹H ROESY spectra, 3 short distance NOE correlations, H6–10OCH₃, H5–10OCH₃ and H12–16CH₃, give direct independent evidence of the formation of a stacked dimer. The absorbance, fluorescence, circular dichroism and fluorescence lifetime experiments conducted in the present investigations corroborate results obtained by NMR.     

阿利克仑的合成

对肾素抑制剂阿利克仑的合成工艺进行研究。采用化学拆分法分别制备了合成阿利克仑的手性片段化合物1和2,再经5步汇聚式合成得到目标产物阿利克仑,总收率15.6%。中间体和目标产物经熔点、NMR、ESI-MS表征。所采用的工艺路线光学纯度可控,收率较好,操作简便,无需特殊试剂和复杂的分离纯化过程,具备一定的工业化生产潜力。     

左奥硝唑氯化钠注射液中杂质的分离、结构鉴定及构型分析

目的 对左奥硝唑氯化钠注射液中的主要杂质进行结构分析.方法 采用高效液相色谱-四级杆/飞行时间质谱联用(HPLC-QTOF-MS)技术对其中最大杂质进行解析推断,再利用制备高效液相色谱仪从左旋奥硝唑氯化钠注射液中分离制备目标物质,并通过核磁技术进行结构确证.结果 确证了左奥硝唑氯化钠注射液的1个主要杂质的结构为S-(-)-3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1,2-丙二醇,是左奥硝唑氯化钠注射液高温灭菌过程中产生的降解产物.结论 本研究为左奥硝唑氯化钠注射液的杂质分析、质量控制提供依据.