琥珀酸曲格列汀有关物质的合成

目的为了更好地对琥珀酸曲格列汀的原料药进行质量控制,合成琥珀酸曲格列汀的有关物质。方法以1-甲基巴比妥酸为起始原料,经氯代、取代反应得到有关物质A,A再经缩合,取代制得有关物质B,B再经一步反应得到有关物质C。结果与结论有关物质A、B、C的结构经1H-NMR和MS谱确证,本文首次报道了有关物质B和C的合成路线,该路线反应条件温和、操作简单。合成的有关物质可以作为琥珀酸曲格列汀原料药质量控制的对照品。     

利伐沙班降解杂质的合成

目的 为了加强对Xa因子抑制剂类抗凝药利伐沙班原料药的质量控制,合成了利伐沙班的3个降解杂质。方法 利伐沙班(1)经开环反应得到杂质A;杂质A经水解反应得到杂质B;杂质A经取代反应得到杂质C。结果 合成的3种降解杂质的结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证,纯度经HPLC检测均达到97.1%以上。结论 3个杂质可作为利伐沙班原料药质量控制的杂质对照品。     

对羟基苯乙酮衍生物的合成及其调节血脂活性研究

目的设计合成一系列对羟基苯乙酮衍生物,并测定其体内调节血脂活性。方法α-溴代对羟基苯乙酮分子中的溴原子被不同亲核试剂取代得到目标化合物A1～A4;α-溴代对羟基苯乙酮经Delepine反应、酰化反应得到目标化合物A5～A8;化合物A5～A7经氢氧化钠水解得到目标化合物A9～A11;1-叔丁氧基哌嗪与新戊酰氯缩合后,经三氟乙酸脱保护,再与α-溴代对羟基苯乙酮反应生成目标化合物A12。以对羟基苯乙酮、辛伐他汀、吉非罗齐为阳性对照药物,考察所合成化合物的调节血脂活性。结果与结论共合成了12个化合物,其中8个化合物为未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证。活性测试结果表明,化合物A5、A8的活性与阳性药相当,具有显著的同时降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的活性,并且具有一定的升高高密度脂蛋白胆固醇的作用。     

枸橼酸托法替布有关物质的合成

目的 合成枸橼酸托法替布制备工艺中产生的5种有关物质,为其质量研究提供对照品。方法 以N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7)为原料,与甲醛经甲基化反应得到有关物质A;以化合物7为原料,与不同的羧基底物经酰胺缩合反应得到有关物质B和C;以化合物7为原料,经过氧化、还原反应得到有关物质D;以托法替布(9)为原料,经过氧化反应得到有关物质E。结果与结论有关物质A～E的结构均经¹H-NMR、ESI-MS谱确证,其纯度均大于95%(HPLC法),可用于枸橼酸托法替布的质量研究。     

利拉利汀的合成工艺研究

目的研究利拉利汀的合成工艺。方法以甲基脲为原料,经环合、亚硝化、还原、环合、溴代、取代6步反应得到关键中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(8);再以邻氨基苯乙酮为起始原料,经缩合、环合、还原反应得到中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(11);中间体8与中间体11经亲核取代反应得到中间体12,继而与(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶发生取代反应、脱Boc保护基得到目标产物(1),其结构经1H-NM R、M S确证。结果与结论该合成路线,总收率达21.9%(以甲基脲计),原料价廉易得,反应条件温和,后处理简单,为工业化生产奠定了基础。     

HPLC法测定利格列汀原料药的有关物质

目的：采用HPLC法测定利格列汀原料药的有关物质。方法采用C18（150mm ×4．6mm,5μm）色谱柱,流动相A为0．1％磷酸;流动相B为乙腈,梯度洗脱;流速为1mL? min －1,检测波长为225nm。结果利格列汀及其已知杂质（杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E）的线性范围分别为0．05～1．2μg? mL －1;平均回收率分别为97．5％、100．2％、103．6％、97．6％和99．0％。结论本法简便、准确、可靠、适合于利格列汀原料药有关物质测定。     

《中国药房》杂志2006年第3期国家级继续医学教育试题

1.新药项目投资风险主要包括哪些方面A.技术开发风险B.生产风险C.市场风险D.资金风险E.金融风险2.麻黄主产于我国哪些省区A.河北B.山西C.内蒙古D.甘肃E.辽宁3.麻黄具有哪些药理作用A.镇咳B.平喘C.抗炎D.利尿E.降压4.氟西汀是第几代抗抑郁药A.第1代抗抑郁药B.第2代抗抑郁药C.第3代抗抑郁药D.第4代抗抑郁药E.第5代抗抑郁药5.美国FDA是哪一年批准氟西汀上市的A.1986年B.1987年C.1988年D.1989年E.1990年6.美洛培南对哪些细菌有很好的抗菌活性A.革兰阳性菌B.革兰阴性菌C.厌氧菌D.真菌7.经什么结构修饰所得的肝靶向前体药物与其母体…     

正交实验设计优化光敏剂紫红素-18的合成工艺

目的优化光敏剂紫红素-18（1）的合成工艺。方法以脱镁叶绿酸a（2）为原料,经空气氧化及碱开环制得化合物1;选择影响其合成产率的反应时间（A）、氢氧化钾溶液浓度（B）、反应溶剂（C）和化合物2与氢氧化钾的质量投料比（D）为考察因素,每个因素各取三个水平,采用L9（34）正交试验法优化目标物1的最佳合成工艺。结果合成目标物1的最优反应条件为B1C2A2D2,反应工艺收率从34.4%提高到45.6%。结论新工艺提高了收率、缩短了反应时间、消除了毒性溶剂,适合工业化生产     

利拉萘酯的合成方法改进

目的对利拉萘酯的合成方法进行改进。方法以吡啶为原料,通过光氯气化、缩合、取代、对接等反应得到利拉萘酯。结果得到了目标化舍物利拉萘酯,其熔点、红外光谱、NMR均与文献报道一致。结论此工艺稳定可行,原料易得、操作简单,适于利拉萘酯的开发与生产。     

刊授医学继续教育测验题上期(2003-3)答案

一、《β受体阻滞剂在慢性心衰中的应用》 :1 E2 D　 3 A　 4 E　 5 B　 6 D　 7 A　 8 D　 9 D　10 D　 11 E　 12 B　 13 B　 14 D　 15 D　 16 A　17 B　 18 B　 19 A　 2 0 C二、《治疗药物监测与个体化用药》 :1 D 2 C3 B　 4 E　 5 B　 6 D　 7 C　 8 E　 9 D　 10 E　11 D　 12 A　 13 D　 14 C　 15 D　 16 C　 17 E　18 A　 19 C　 2 0 E三、《我国全科医学教育体系概述》 :1 E 2 A3 D　 4 C　 5 D　 6 A　 7 C　 8 B　 9 A　 10 B　11 E　 12 B　 13 A　 14 E　 15 C　 16 E…     

复方二氧化钛乳膏基质处方的筛选

摘 要 目的：筛选最佳的复方二氧化钛乳膏基质处方。方法: 拟定5种不同处方的基质与水杨酸苯酯、二氧化钛进行配伍,制备复方二氧化钛乳膏,并考察乳膏的性状和稳定性。结果: 5种非离子型乳化剂均能制备出复方二氧化钛乳膏,处方A制得的乳膏偏稠厚,处方B、C、D、E制得的乳膏细腻、有光泽、易涂布。 5种乳膏离心后均未发生分层现象,且耐低温。在高温试验中,处方A和B制得的乳膏呈失水粗糙状;处方D制得的乳膏与室温放置的同类样品比较,无明显性状改变;处方C和E制得的乳膏稠度下降,成流动液体状。放置12个月,处方D制得乳膏的性状和含量没有发生明显变化。结论:处方D制得的复方二氧化钛乳膏细腻、易涂布,稳定性好,具备临床应用价值。     

N-苯基哌嗪的合成

目的：研究N－苯基哌嗪的合成方法。方法：以苯胺、二乙醇胺等为超始原料,采用两条路线：路线A是通过溴化、缩合、中和等反应来合成目标产物,路线B采用“一锅煮”方法制备所需的化合物。结果：路线A的收率为27．8％,路线B的收率为47．2％,含量均在96％以上,^1H－NMR谱表明结果正确。结论：路线B的工艺流程简单,三废少且易处理,该路线适合于工业化生产。     

Effect of gamma-oryzanol on cytochrome P450 activities in human liver microsomes

The effects of gamma-oryzanol, a drug mainly used for the treatment of hyperlipidaemia, on several cytochrome P450 (CYP) specific reactions in human liver microsomes were investigated to predict drug interactions with gamma-oryzanol in vivo from in vitro data. The following eight CYP catalytic reactions were used in this study: CYP1A1/2-mediated 7-ethoxyresorufin O-deethylation, CYP2A6-mediated coumarin 7-hydroxylation, CYP2B6-mediated 7-benzyloxyresorufin O-debenzylation, CYP2C8/9-mediated tolbutamide methylhydroxylation, CYP2C19-mediated S-mephenytoin 4'-hydroxylation, CYP2D6-mediated bufuralol 1'-hydroxylation, CYP2E1-mediated chlorzoxazone 6-hydroxylation, and CYP3A4-mediated testosterone 6beta-hydroxylation. gamma-Oryzanol had little inhibitory effects on CYP activities, indicating that this compound would not be expected to cause clinically significant interactions with other CYP-metabolized drugs at expected therapeutic concentrations.     

以加替沙星为基础的三联疗法根除幽门螺杆菌感染的疗效和费用分析

目的:观察以加替沙星为基础的多种三联疗法根除幽门螺杆菌(Hp)的疗效、不良反应和药品费用,以探讨临床较佳的根除Hp的方案。方法:采用分组对照的研究方法,并应用药物经济学方法分析各方案的费用效果(C/E)比。初次根除Hp共175例分为:A组为加替沙星200mg,bid,甲硝唑0.4g,bid,兰索拉唑30mg,bid;B组为加替沙星400mg,qd,甲硝唑0.4g,bid,兰索拉唑30mg,bid;C组为加替沙星400mg,qd,甲硝唑0.4g,bid,雷贝拉唑10mg,qd;D组为克拉霉素0.5g,bid,甲硝唑0.4g,bid,兰索拉唑30mg,bid。E组为再次根除Hp共17例,方案同A组。疗程为7d。结果:A,B,C,D组的Hp根除率分别为90%,91%,92%,84%,A,B,C和D组间无显著差异(P>0.05)。E组根除率为82%。不良反应总发生率为25%,A+E组与C或D组组间有非常显著差异(P<0.01),B组与C组间无显著差异(P>0.05)。A,B,C,D,E组的C/E分别为3.44,3.40,2.76,4.41,3.77,应用加替沙星组总的C/E为3.34。结论:加替沙星能有效地根除Hp,不良反应少。根除Hp及费用以A,B两组方案较优,C组方案最优。     

抗肿瘤天然产物ainsliatrimer A前体化合物的合成

目的 合成ainsliatrimer A重要的前体化合物.方法 以5-(叔丁基二甲硅氧基)戊-1-醇为原料,通过亲核取代、Wittig反应、羰基加成等关键反应,制备抗肿瘤天然产物ainsliatrimer A的前体化合物.结果与讨论 通过7步反应合成了ainsliatrimer A全合成中的重要前体化合物,总收率为27.1％,可为ainsliatrimer A和ainsliatrimer B的全合成研究奠定基础.     

Effect of probucol on cytochrome P450 activities in human liver microsomes

The effects of probucol, a cholesterol-lowering agent, on several cytochrome P450 (CYP) isoform-specific reactions in human liver microsomes were investigated to predict drug interactions with probucol in vivo from in vitro data. The following eight CYP catalytic reactions were used in this study: CYP1A1/2-mediated 7-ethoxyresorufin O-deethylation, CYP2A6-mediated coumarin 7-hydroxylation, CYP2B6-mediated 7-benzyloxyresorufin O-debenzylation, CYP2C8/9-mediated tolbutamide methylhydroxylation, CYP2C19-mediated S-mephenytoin 4'-hydroxylation, CYP2D6-mediated bufuralol 1'-hydroxylation, CYP2E1-mediated chlorzoxazone 6-hydroxylation, and CYP3A4-mediated testosterone 6beta-hydroxylation. Probucol had neither stimulatory nor inhibitory effects on CYP1Al/2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4 activities at concentrations up to 300 microM, indicating that probucol, at the expected therapeutic concentrations, would not be predicted to cause clinically significant interactions with other CYP-metabolized drugs.     

Assessment of the pharmacokinetic interaction between the novel DPP-4 inhibitor linagliptin and a sulfonylurea, glyburide, in healthy subjects

The aim of this study was to investigate the effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin on the pharmacokinetics of glyburide (a CYP2C9 and CYP3A4 substrate) and vice versa. This randomized, open-label, three-period, two-way crossover study examined the effects of co-administration of multiple oral doses of linagliptin (5 mg/day × 6 days) and single doses of glyburide (1.75 mg/day × 1 day) on the relative bioavailability of either compound in healthy subjects (n = 20, age 18-55 years). Coadministration of glyburide did not alter the steady-state pharmacokinetics of linagliptin. Geometric mean ratios (GMRs) [90% CI] for (linagliptin + glyburide)/linagliptin AUC(τ,ss) and C(max,ss) were 101.7% [97.7-105.8%] and 100.8% [89.0-114.3%], respectively. For glyburide, there was a slight reduction in exposure of ～14% when coadministered with linagliptin (GMRs [90% CI] for (glyburide + linagliptin)/glyburide AUC(0-∞) and C(max) were 85.7% [79.8-92.1%] and 86.2% [79.6-93.3%], respectively). However, this was not seen as clinically relevant due to the absence of a reliable dose-response relationship and the known large pharmacokinetic interindividual variability of glyburide. These results further support the assumption that linagliptin is not a clinically relevant inhibitor of CYP2C9 or CYP3A4 in vivo. Coadministration of linagliptin and glyburide had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of linagliptin or glyburide. Both agents were well tolerated and can be administered together without the need for dosage adjustments.     

Inhibition of human drug metabolizing cytochrome P450 by buprenorphine

The effects of buprenorphine, a powerful mixed agonist/antagonist analgesic, on several cytochrome P450 (CYP) isoform specific reactions in human liver microsomes were investigated to predict drug interaction of buprenorphine in vivo from in vitro data. The following eight CYP-catalytic reactions were used in this study: CYPlA1/2-mediated 7-ethoxyresorufin O-deethylation, CYP2A6-mediated coumarin 7-hydroxylation, CYP2B6-mediated 7-benzyloxyresorufin O-debenzylation, CYP2C8/9-mediated tolbutamide methylhydroxylation, CYP2C19-mediated S-mephenytoin 4-hydroxylation, CYP2D6-mediated bufuralol 1'-hydroxylation, CYP2E1-mediated chlorzoxazone 6-hydroxylation, and CYP3A4-mediated testosterone 6beta-hydroxylation. Buprenorphine strongly inhibited the CYP3A4- and CYP2D6-catalyzed reactions with Ki values of 14.7 microM and 21.4 microM, respectively. The analgesic also weakly inhibited specific reactions catalyzed by CYP1A1/2 (Ki=132 microM), CYP2B6 (Ki=133 microM), CYP2C19 (Ki=146 microM), CYP2C8/9 (IC50>300 microM), and CYP2E1 (IC50>300 microM), but not CYP2A6 mediated pathway. In consideration of the Ki values obtained in this study and the therapeutic concentration of buprenorphine in human plasma, buprenorphine would not be predicted to cause clinically significant interactions with other CYP-metabolized drugs.     

二氢卟吩F甲醚的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性

光动力疗法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ,ＰＤＴ）始于７０年代,现已发展成为新的肿瘤法定疗法。其治疗基础为：当一定波长的光辐照浓集光敏剂的肿瘤组织时,由敏化剂诱发光动力效应,导致肿瘤组织坏死而达到治疗目的［１］。目前,国内外临床应用的光敏剂如血卟啉衍生物（ｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ,ＨｐＤ）、光敏素ＩＩ（ｐｈｏｔｏｆｒｉｎＩＩ）和癌光啉（ＰＳＤ００７）等均为组成不定的复杂卟啉混合物,它们在红光区（λ＞６００ｎｍ）的吸收系数小而导致光动力反应深度不能满足浸润较深…