利拉利汀的合成工艺研究

目的研究利拉利汀的合成工艺。方法以甲基脲为原料,经环合、亚硝化、还原、环合、溴代、取代6步反应得到关键中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(8);再以邻氨基苯乙酮为起始原料,经缩合、环合、还原反应得到中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(11);中间体8与中间体11经亲核取代反应得到中间体12,继而与(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶发生取代反应、脱Boc保护基得到目标产物(1),其结构经1H-NM R、M S确证。结果与结论该合成路线,总收率达21.9%(以甲基脲计),原料价廉易得,反应条件温和,后处理简单,为工业化生产奠定了基础。     

利拉萘酯乳膏中杂质的分析、合成和结构鉴定

目的研究利拉萘酯乳膏中杂质的结构和产生原因。方法采用LC/MS与定向合成的方式获得杂质粗品,再通过硅胶柱层析法进行分离纯化获得纯品。采用MS、^1H-NMR、^13C-NMR对杂质进行结构鉴定。结果该杂质为N-（6-甲氧基-2-吡啶基）-N-甲基氨基甲酸-（5,6,7,8-四氢）-2-萘酯,为利拉萘酯氧化降解产物。结论本研究为利拉萘酯乳膏质量评价提供了依据。     

2型糖尿病治疗新药-利拉利汀的临床应用评价

目的:拟对利拉利汀(linagliptin)进行临床应用评价。方法:查阅筛选国内外最新的研究文章或综述,对利拉利汀的药理学,药动学特征,药效学,耐受性包括药物相互作用等做一综述。结果:利拉利汀单用或联合用药后均能够降低糖化血红蛋白水平,降低空腹血糖及餐后血糖。较之其他已上市二肽基肽酶抑制剂,利拉利汀的优势在于较高的肾脏安全性,接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能以及剂量调整。利拉利汀单用,与二甲双胍或噻唑烷二酮类联用发生低血糖的风险较低,但与促胰岛素分泌剂联用时易诱发低血糖事件。此外,有研究指出利拉利汀不宜与CYP3A4以及P-gp酶诱导剂同时服用以免降低疗效。结论:利拉利汀作为新上市的二肽基肽酶-4抑制剂,能有效控制2型糖尿病患者体内血糖和糖化血红蛋白浓度,且肾脏安全性较高,在肾损伤患者中也无需调整剂量,具有较高的安全性和较好的应用前景。     

利伐沙班降解杂质的合成

目的 为了加强对Xa因子抑制剂类抗凝药利伐沙班原料药的质量控制,合成了利伐沙班的3个降解杂质。方法 利伐沙班(1)经开环反应得到杂质A;杂质A经水解反应得到杂质B;杂质A经取代反应得到杂质C。结果 合成的3种降解杂质的结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证,纯度经HPLC检测均达到97.1%以上。结论 3个杂质可作为利伐沙班原料药质量控制的杂质对照品。     

利拉萘酯的合成

用5,6,7,8-四氢-2-萘酚与硫光气反应得到的硫代氯甲酸5,6,7,8-四氢-2-萘酯和2-甲氧基-6-甲胺基吡啶在异丙醇-水中于室温反应2h得到抗真菌药物利拉萘酯,总收率70%.     

沙丁胺醇中两种杂质的合成

目的 为加强对沙丁胺醇药物的质量控制,合成了欧洲药典中沙丁胺醇的两个杂质。方法 分别以4-羟基苯乙酮和3-甲基-4-羟基苯乙酮为起始原料,经溴化、N-苄基叔丁基胺取代,再用H2/Pd-C脱去苄基,最后用NaBH4还原合成目标化合物。结果与结论 目标化合物结构经1H-NMR、MS确证,可以作为沙丁胺醇药物质量控制的杂质对照品。本实验反应条件温和,原料易得,操作简单,收率高。     

利拉利汀

利拉利汀(linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.)开发的口服降糖药物,于2011年5月2日经美国 FDA 批准上市,商品名为 Tradjenta 。本品为片剂,与饮食和锻炼结合用于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。利拉利汀的中文化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮;英文化学名称：8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butynyl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione;分子式：C₂₅H₂₈N₈O₂;分子量：472.54;CAS登记号：668270-12-0。     

甲氨蝶呤中3种杂质的合成

目的:合成甲氨蝶呤原料药中3种主要杂质.方法:以对甲氨基苯甲酸、2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐与1,1,3-三溴丙酮为原料,环化合成杂质E,再水解合成杂质D,甲氨蝶呤水解获得杂质C.结果:所合成3种杂质的结构经氢谱(1H-NMR)和质谱(MS)确证,纯度经HPLC检测可达98.7%以上.结论:合成了甲氨蝶呤中的3种杂...     

利拉萘酯的合成方法改进

目的对利拉萘酯的合成方法进行改进。方法以吡啶为原料,通过光氯气化、缩合、取代、对接等反应得到利拉萘酯。结果得到了目标化舍物利拉萘酯,其熔点、红外光谱、NMR均与文献报道一致。结论此工艺稳定可行,原料易得、操作简单,适于利拉萘酯的开发与生产。     

基于UPLC-Q-TOF-MS/MS技术分析利拉萘酯中主要杂质

目的采用液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱法(HPLC-Q-TOF-MS)分析利拉萘酯原料中主要杂质并对其结构进行鉴定。方法色谱柱为Agilent Extend C18(2.1×100 mm,1.8μm),流动相为0.1%甲酸水(A)-乙腈(B),梯度洗脱,体积流量为0.4m L/min;离子源:ESI离子源;扫描模式:正离子扫描。结果根据各降解杂质的二级质谱图以及高分辨数据,利拉萘酯原料中主要存在6个有关物质,主要来源于原料中间体和降解产物。结论建立的方法能有效地分离主成分利拉萘酯与有关物质,为利拉萘酯原料药的质量控制、工艺优化及贮存提供参考。     

抗2型糖尿病药Linagliptin

Linagliptin是由勃林格殷格翰（BI）公司开发的gliptins类二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，该类药物，包括默克公司于2006年获准上市的首个gliptins类药物sitagliptin（Januvia）、百时美施贵宝公司在欧美上市的saxagliptin（Onglyza）、诺华公司仅在欧盟上市的vildagliptin（Galvus）以及武田公司已在日本获准、并正在美国申请上市的alogliptin（Nesina），具有大致相似的功效，但linagliptin的主要优势在于其与其他DPP-4抑制剂不同，主要经粪便排泄，其经口给药后，经肾排泄的量仅为用药量的约5％，即使静脉注射给药，也只有30．8％经肾排泄，因此其使用者无需定期检查肾功能和相应调整用药剂量，所有用药者可统一固定剂量，更便于开处方。     

利格列汀对糖尿病Wistar大鼠心脏保护作用的研究

糖尿病性心肌损害(DCM)是糖尿病的一个重要的心血管并发症,然而其发病机制未完全阐明.本文目的研究利格列汀对糖尿病大鼠心肌细胞的影响及其作用机制.用二维超声评价各组大鼠不同时间点的心肌功能;HE染色观察心肌损伤及炎症情况;采用天狼星红染色,光镜下观察心肌纤维化程度;TUNEL染色观察心肌细胞凋亡程度;采用逆转录聚合酶链...     

HPLC法测定利格列汀原料药的有关物质

目的：采用HPLC法测定利格列汀原料药的有关物质。方法采用C18（150mm ×4．6mm,5μm）色谱柱,流动相A为0．1％磷酸;流动相B为乙腈,梯度洗脱;流速为1mL? min －1,检测波长为225nm。结果利格列汀及其已知杂质（杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E）的线性范围分别为0．05～1．2μg? mL －1;平均回收率分别为97．5％、100．2％、103．6％、97．6％和99．0％。结论本法简便、准确、可靠、适合于利格列汀原料药有关物质测定。     

Synthesis of Isomeric and Potent Impurities of the Triazole-Based Antifungal Drug Voriconazole

We describe the synthesis of two positional isomers and a desfluoro impurity of Voriconazole starting with Friedel–Crafts acylation of mono- and difluorobenzene. These isomers are the crucial components in determining the quality of Voriconazole during its manufacturing from the key raw material, 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-1-one. All the prepared impurities were characterized by IR, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, and mass spectral data.     

酒石酸唑吡坦片中2种杂质的合成

摘 要 目的：设计合成酒石酸唑吡坦片中杂质Ⅰ。方法: 以唑吡坦及1 溴代乙酸乙酯为起始原料,经一锅法合成得到酒石酸唑吡坦片中的杂质Ⅰ（4 （二甲胺基） 3 （6 甲基 2 对甲苯基咪唑并[1,2 a]吡啶 3 基） 4 氧代丁酸）,同时杂质Ⅱ（2 羟基 N,N 二甲基 2 （6 甲基 2 对甲苯基咪唑并[1,2 a]吡啶 3 基）乙酰胺）作为副产物被合成得到。结果: 成功获得酒石酸唑吡坦的两个新杂质,纯度分别为95.3%及97.2%,并经质谱和核磁共振(MS,1H NMR)进行结构确证。结论: 首次合成了杂质Ⅰ及杂质Ⅱ,可为酒石酸唑吡坦质量控制和工艺优化提供参考依据。     

氟马西尼的有关物质B的合成(英文)

我们以7-甲氧基-4-甲基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2,5-(1H,4H)–二酮为原料,经脱甲基、苄基保护、环合和脱苄基反应合成了氟马西尼有关物质B。氟马西尼有关物质B结构经氢谱、碳谱和高分辨质谱确证,总收率为29.3%。该发现有助于合成工艺的优化和氟马西尼的质量控制。     

布洛芬原料药及部分杂质的细胞毒性研究

摘 要 目的：评价布洛芬原料药及6种杂质的细胞毒性。方法: 不同浓度的布洛芬原料药及6种杂质作用于小鼠成纤维细胞（L929）72 h后,显微镜观察细胞毒性。结果: 在布洛芬原料药中,杂质B的细胞毒性最弱,为轻微毒性;杂质N、D、J、V细胞毒性均呈中度毒性,杂质E的细胞毒性呈现重度细胞毒性。结论:在该原料药中,同等浓度条件下,杂质E的毒性最强,应对其在布洛芬制剂中的含量进行严格地控制。     

Synthesis and Characterization of Impurities in the Production Process of Lopinavir

Lopinavir is an antiretroviral drug used for the inhibition of HIV protease. Four related substances of lopinavir were observed during the manufacturing process of lopinavir in the laboratory and they were identified. The present work describes the origin, synthesis, characterization, and control of these related substances.     

Impurities of tazarotene: isolation and structural characterisation

Two impurities showing structures 5 and 6 were isolated and characterised by means of NMR analysis, during the optimisation of a synthetic procedure to tazarotene. Impurity 5, i.e. ethyl 6-((4,4-dimethyl-4H-thiochromen-6-yl)ethynyl)nicotinate, was a by-product of the reduction of the intermediate sulfoxide 7 with PCl(3). Impurity 6, i.e. 1,4-bis(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)buta-1,3-diyne, was due to a side reaction of the Sonogashira coupling.