硫唑嘌呤致NUDT15基因突变患者白细胞减少1例

<正>1病例资料患者,女性,28岁,40 kg,因腹痛伴呕吐1月余,再发6 d于2018年5月8日入住本院查体:24h尿蛋白定量1.155 g/24 h,补体C3 0.55 g·L~(-1),补体C4 0.12 g·L~(-1),抗SSA(+),抗核抗体(ANA)核颗粒型(1∶320),抗环瓜氨酸抗体(CCP)46.07U·mL~(-1),尿蛋白(±)g·L~(-1)。确诊为系统性红斑狼疮,予甲泼尼龙(40 mg,ivgtt,qd)、来氟米特片     

NUDT15基因多态性与巯嘌呤类药物所致白细胞减少的研究进展

硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）和6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）被广泛用于炎症性肠病、急性淋巴细胞白血病的治疗,但以白细胞减少为主的不良反应一直是困扰临床安全用药的难题。研究发现个体间的基因差异与该不良反应密切相关,美国食品药品监督管理局早在2005年就推荐服药前进行巯嘌呤类药物代谢相关的巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）的基因型检测以评估白细胞减少不良反应的发生,但该位点不能很好地预防亚洲人群中该不良反应的频发。新近研究提示NUDT15基因位点与亚洲人群的白细胞减少更密切,本文将综述NUDT15位点与亚洲人群服用AZA/6-MP后出现的白细胞减少之间的相关性研究。     

NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C基因多态性与汉族人群服用硫唑嘌呤致白细胞减少关联性研究

目的：探讨NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C基因多态性与汉族人群服用硫唑嘌呤致白细胞减少的关联性。方法：选取2017年5月-2018年5月在福建医科大学附属第一医院就诊,接受硫唑嘌呤治疗2周以上的汉族患者,PCR-RFLP法检测患者NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C基因型,HPLC法测定患者红细胞内6-硫鸟嘌呤核苷酸谷浓度。根据白细胞值分组,结合临床资料,分析2种基因多态性与硫唑嘌呤致白细胞减少的相关性。结果：共纳入患者129例,白细胞减少组15例（11.6%）,白细胞正常组114例（88.4%）,2组在性别、年龄、日剂量、是否联合使用美沙拉秦或柳氮磺吡啶、沙利度胺、英夫利西及TPMT*3C基因多态性等均无显著性差异（P>0.05）。白细胞减少组53.3%（8/15）携带NUDT15 c.415>T突变基因,与白细胞正常组14.9%（17/114）差异有显著性（P=0.000 372）。携带该等位基因突变型患者出现白细胞减少风险高于携带野生型患者（OR=6.2,95%CI：2.5~15.4,P=0.000 054）,更易发生Ⅲ度以上严重的白细胞减少（P=0.000 022）。同一剂量范围野生型患者与突变型患者的6-硫鸟嘌呤核苷酸谷浓度并没有显著性差异（P>0.05）。NUDT15 c.415>T预测白细胞减少特异度为85.1%,敏感度为53.3%,ROC曲线AUC为0.69。结论：NUDT15c.415C>T基因多态性检测对降低汉族人群服用硫唑嘌呤致白细胞减少的风险具有较好的临床价值。     

NUDT15基因多态性与巯嘌呤类药物所致白细胞减少相关性的Meta分析

目的 系统评价NUDT15基因多态性与巯嘌呤类药物所致白细胞减少的相关性。方法 计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献、PubMed、Embase数据库获取相关文献,检索时限从建库至2023年6月。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale, NOS）对纳入文献进行质量评价,采用Stata14.0软件进行Meta分析。结果 最终纳入17篇文献,共4 057例患者,其中1 017例患者使用巯嘌呤类药物后产生不同程度的白细胞减少或中性粒细胞减少。Meta分析结果显示,在NUDT15基因多态性下,各分组整体效应均具有统计学意义（P <0.001）：用药8周内所致白细胞减少情况中,等位基因模型[OR=0.15,95%CI(0.10,0.22),P <0.001]、显性基因模型[OR=0.13,95%CI(0.08,0.20),P <0.001]、杂合基因模型[OR=0.04,95%CI(0.01,0.19),P <0.001]与白细胞减少具有显著相关性;用药超过8周所致白细胞减少情况中,等位基因...     

硫唑嘌呤致TPMT基因杂合突变型患者全血细胞减少1例

患者中年女性,因间断眼睑下垂、咀嚼及吞咽困难、四肢无力18年,加重4月入北京医院,诊断为重症肌无力。入院后予溴吡斯的明、硫唑嘌呤治疗。硫唑嘌呤采用逐渐加量至足量的方式给药。在使用第5天后开始出现白细胞下降,低至2.8×10~9/L。硫唑嘌呤甲基转移酶基因检测结果显示,为TPMT*1*3C杂合突变型,属易发生骨髓抑制的人群。临床药师建议,该患者在硫唑嘌呤逐渐加量期间出现全血细胞减少,且基因检测结果提示存在突变,易发生骨髓抑制,应停用硫唑嘌呤,换用其他治疗方案。临床接受建议,停用硫唑嘌呤,使用糖皮质激素进行免疫抑制治疗。     

亚洲炎症性肠病患者中NUDT15 R139C基因多态性与巯嘌呤类药物诱导的白细胞减少的Meta分析

目的：系统评价亚洲炎症性肠病患者中NUDT15 R139C基因多态性与巯嘌呤类药物诱导的白细胞减少的关系。方法：计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI和万方等数据库中NUDT15 R139C基因多态性与巯嘌呤诱导的白细胞减少的相关研究,检索时间均为建库至2018年6月。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的质量,采用Revman 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入8个研究,3 676例炎症性肠病患者,Meta分析结果表明：NUDT15 R139C纯合突变与杂合突变者发生白细胞减少的风险显著高于野生型患者,差异有显著性（[TT&CC：OR=73.24,95% CI（32.81,163.47）,P<0.000 01;TC&CC：OR=5.99,95% CI（4.97,7.22）,P<0.000 01;TT+TC&CC：OR=7.33 95% CI（6.12,8.78）,P<0.000 01]）;此外还发现,NUDT15 R139C纯合突变与杂合突变者发生早期白细胞减少的风险[TT&CC：OR=56.90,95% CI（25.40,127.49）,P<0.000 01;TC&CC：OR=2.20,95% CI（1.42,3.41）,P=0.000 2;TT+TC&CC：OR=6.19,95% CI（2.76,13.85）,P=0.002]、严重白细胞减少的风险[TT&CC：OR=34.32,95% CI（16.74,70.37）,P<0.000 01;TC&CC：OR=2.50,95% CI（1.54,4.05）,P=0.000 2;TT+TC&CC：OR=4.87 95% CI（3.13,7.59）,P<0.000 01]均较野生型患者高,差异有显著性。结论：在炎症性肠病患者中,NUDT15 R139C基因突变患者使用巯嘌呤药物发生白细胞减少、早期白细胞减少、严重白细胞减少的风险显著高于野生型,临床上NUDT 15R139C基因型的测定可对巯嘌呤类药物个体化治疗提供有力的帮助。     

核苷酸焦磷酸酶15基因多态性检测用于预测硫唑嘌呤相关白细胞减少的快速卫生技术评估

目的 评价核苷酸焦磷酸酶15(NUDT15)基因多态性检测预测硫唑嘌呤相关白细胞减少(TIL)的准确性、敏感性、特异性和经济性,为临床决策提供循证依据。方法 系统检索PubMed、Cochrane图书馆、中国国家知识基础设施(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)等数据库以及多个卫生技术评估(HTA)机构官网,纳入有关TIL的基因多态性检测的HTA报告、系统评价或Meta分析以及经济学研究,并对这些证据进行质量评估。对准确性、敏感性、特异性结果进行定量描述,对经济学评价结果进行定性描述。结果 共纳入文献9篇,其中Meta分析文献7篇、经济学文献2篇。在东亚、南亚以及美洲,rs116855232突变率高,纳入的研究中该位点的突变率11.07%～40.52%。与对照组比较,rs116855232突变组(TT/TC)发生白细胞减少的风险大大高于非突变组。2项研究报道了NUDT15基因多态性检测预测TIL的敏感性和特异性,得出了近似的敏感性分别为0.432,0.413,特异性分别为0.917,0.89。在经济性方面NUDT15联合硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)相比单独筛查TPM...     

贵州地区急性淋巴细胞白血病儿童TPMT、NUDT15基因多态性与6-MP耐受性分析

目的 观察贵州地区ALL儿童TPMT、NUDT15基因多态性,探讨其与6-MP耐受性的关系。方法 收集贵阳市儿童医院血液科住院的贵州地区ALL儿童。Sanger法检测患者NUDT15c.415C>T和TPMT*2、TPMT*3A、TPMT*3B、TPMT*3C基因型。所有ALL儿童均按CCLG-2008方案化疗,每周1次监测血常规及肝肾功能。根据2016新编WHO化疗药物毒性反应分度标准,出现Ⅲ～Ⅳ度与6-MP相关的毒性反应,称为6-MP不耐受(除外感染、其他药物影响)。分析TPMT、NUDT15基因多态性与6-MP不耐受的相关性。结果 共纳入患者60例,检测到TPMT突变(中间代谢型)3例(5%),正常代谢型57例(95%)。NUDT15基因CT型12例(20%),TT型1例(1.7%),CC型(野生型) 47例(78.3%)。NUDT15基因突变率21.7%(13/60)显著高于TPMT基因突变率5%(3/60),差异有统计学意义(P=0.007)。TPMT突变型3例均发生6-MP不耐受(100%),NUDT15突变型13例中11例发生6-MP不耐受(84.6%)。结论 TP...     

临床药师参与视神经脊髓炎患者使用硫唑嘌呤致白细胞减少治疗的病例分析

临床药师参与视神经脊髓炎患者使用硫唑嘌呤致白细胞下降的治疗。通过分析患者用药,建议测定硫唑嘌呤活性代谢产物6-巯嘌呤核苷酸(6-TGN)谷浓度,对硫唑嘌呤剂量进行调整,加用升白药利可君片,并对患者进行用药宣教。临床医师采纳,患者白细胞恢复正常,保证了药物治疗的安全性和有效性。     

新疆地区急性淋巴细胞白血病患儿核苷酸焦磷酸酶分析

目的:分析核苷酸焦磷酸酶 15(NUDT15)基因多态性在新疆维吾尔族、汉族、哈萨克族及蒙古族急性淋巴细胞白血病 (ALL)患儿中的分布情况。 方法:筛选患有 ALL 的新疆地区多民族患儿入组,收集入组患儿临床基线资料。 采集患儿外周静脉 血并提取白细胞,采用荧光染色原位杂交法测定 NUDT15 基因型。 采用 χ2 分析比较我国新疆地区不同民族 ALL 患儿 NUDT15 基因多态性差异。 结果:共纳入 207 例患儿,其中 46. 9%为男性,年龄 1~17(7. 0±4. 0)岁,包括维吾尔族 108 例,汉族 44 例,哈 萨克族 37 例,蒙古族 18 例。 中国新疆哈萨克族与汉族患儿 NUDT15 c. 415C>T TT 基因型频率显著高于维吾尔族患儿(P = 0. 020)。 哈萨克族与汉族患儿 T 等位基因型频率显著高于维吾尔族与蒙古族患儿( P = 0. 008)。 结论:ALL 患儿 NUDT15 c. 415C>T 基因多态性分布在新疆地区不同民族间存在显著差异。     

NUDT15c.415C>T和TPMT*3C基因多态性检测方法的比较与临床应用

目的 建立准确、快速、经济的方法,检测NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C基因多态性,探讨临床应用价值。方法 收集2017年5月-2018年5月期间福建汉族患者服用硫唑嘌呤2周以上的血清样本,提取DNA或白细胞后分别采用PCR-RFLP法、PCR-Sanger测序法和荧光定量PCR法对NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C进行基因多态性分型,比较这3种方法的准确性、简便性及经济性。根据白细胞值分组,结合临床资料,探讨基因多态性等因素与硫唑嘌呤致白细胞减少的相关性。结果 共纳入129例患者,其中硫唑嘌呤致白细胞减少15例（11.6%）。3种方法的基因多态性检测结果一致,TPMT*3C未发现突变纯合子。携带NUDT15c.415C>T突变等位基因者服用硫唑嘌呤致白细胞减少的风险高于携带野生等位基因者（OR=6.2,95%CI：2.5~15.4,P=0.000 054）,而携带TPMT*3C突变等位基因者与野生等位基因者出现白细胞减少比例并无显著性差异（P=0.393）。NUDT15c.415C>T基因多态性预测白细胞减少敏感度为53.3%,特异度为85.1%,ROC曲线AUC为0.69。结论 3种方法都可用于临床检测NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C基因多态性。PCR-RFLP法不需要专用试剂盒,也不需要昂贵的仪器设备,成本较低,过程简单,易于操作,特别适合条件有限的单位开展工作。福建汉族患者在服用硫唑嘌呤前进行NUDT15c.415C>T基因多态性检测比TPMT*3C更具临床价值。     

NUDT15 is a key genetic factor for prediction of hematotoxicity in pediatric patients who received a standard low dosage regimen of 6-mercaptopurine

6-Mercaptopurine (6-MP) is commonly used for treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL). The incidence of hematotoxicity caused by this drug is quite high in Asians even using a standard low dosage regimen. The present study was aimed to elucidate the impact of thiopurine S-methyltransferase (TPMT), a nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15 (NUDT15), inosine triphosphatase (ITPA) and ATP Binding Cassette Subfamily C Member 4 (ABCC4) polymorphisms on hematotoxicity in pediatric patients who received a standard low starting dose of 6-MP. One hundred and sixty-nine pediatric patients were enrolled and their genotypes were determined. Patients who carried NUDT15¹3 and NUDT15¹2 genotypes were at a 10–15 fold higher risk of severe neutropenia than those of the wild-type during the early months of the maintenance phase. Risk of neutropenia was not significantly increased in patients with other NUDT15 variants as well as in patients with TPMT, ITPA or ABCC4 variants. These results suggest that NUDT15 polymorphisms particularly, NUDT15¹3 and NUDT15¹2, play major roles in 6-MP-induced severe hematotoxicity even when using a standard low dosage of 6-MP and genotyping of these variants is necessary in order to obtain precise tolerance doses and avoid severe hematotoxicity in pediatric patients.     

风湿免疫病合并妊娠肝酶升高患者的用药选择和药学监护

临床药师参与2例风湿免疫合并妊娠肝酶升高患者的药学监护,建议选择妊娠安全性较好的丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝等。患者病情好转,肝功能得到恢复。     

134例自身免疫性肝病患者自身抗体的分析

目的：探讨自身免疫性肝脏疾病的自身抗体特征，以提高对该病的认识。方法：在134例患者中,原发性胆汁性肝硬化（PBC）73例，自身免疫性肝炎（AIH）43例，原发性硬化性胆管炎（PSC）4例，乙型病毒性肝炎（HBV）3例，丙型病毒性肝炎（HCV）6例，非甲-戊型病毒肝炎（Non A-E）5例。采用间接免疫荧光法、免疫印迹法等分别检测抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗肝肾微粒体抗体Ⅰ型（LKM-1）、抗可溶性肝抗原，肝胰抗原（SLA／LP）和AMA-M2亚型等。结果：6例LKM-1阳性，6例SLA／LP阳性，分别见于AIH、AIH／PBC重叠综合征和HCV患者。PBC患者AMA和AMA-M2阳性率为94．5％，ANA阳性率为90.4％，以胞浆型为主（32／66）。AIH患者的ANA阳性率为90．7％，以核膜型为主（19／39）。非甲～戊组，2例AMA和AMA—M2阳性，1例SMA阳性。结论：检测自身抗体有助于该病的诊断，临床不能忽视肝功能异常的患者，诊断时应考虑可能患有自身免疫性肝病。     

甲状腺相关性眼病患者血清IL-6和IL-15水平及其与病情活动度的相关性研究

目的 观察甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)患者血清白介素-6(interleukin-6,IL-6)和IL-15水平变化及其与病情活动度的相关性.方法 通过对2013年10月-2015年10月诊断为TAO的56例患者进行回顾性分析,并依照临床TAO临床活动评分标准,将TAO组的患者分为活动期组和非活动期组;同时选取50例健康人为健康组.并分析各组血清IL-6和IL-15水平变化,探讨其与病情活动度的相关性.结果 TAO组血清IL-6和IL-15水平明显高于健康组(P ＜0.001).活动期组血清IL-6和IL-15水平明显高于非活动期组(P＜0.001).IL-6和IL-15与病情活动度均有相关性(r=0.712和0.503,P均＜0.001).结论 TAO患者血清中IL-6和IL-15水平变化与TAO的发生、发展相关,可作为临床诊断和评估TAO病情严重度的重要指标.     

Wilson病基因突变的检测和分析

目的:研究Wilson病(WD)基因突变的类型和发生情况,探讨WD基因诊断的意义和方法。方法:采用变性高效液相色谱(DHPLC)及单链构象多态性(SSCP)方法结合DNA序列分析对12个无亲缘家系13例患者及22位亲属进行ATP7B基因外显子5、8、12突变的检测。结果:35例DNA标本确认6种基因突变,其中包括3种错义突变(R778L,D756N,R952K),1种缺失突变(2790del3),2种同义突变(2310C→G,2850G→C)。在13例患者中,发现6例R778L突变,2例D756N突变,R952K和2790del3各1例,均为杂合型突变,涉及10个等位基因,本组检出率为38.5%(10/26)。结论:PCR-SSCP,DHPLC是WD基因突变筛查较为敏感而特异的方法,且二者各具特点。经检索2790del3是ATP7B基因新突变类型。R778L是中国人最常见的突变类型。