阿托伐他汀大鼠体内药动学及肠肝循环研究

目的建立测定大鼠血浆、胆汁中阿托伐他汀的浓度的LC-MS方法,研究其在大鼠体内的药动学和肠肝循环情况.方法测定大鼠静脉注射和灌胃给予阿托伐他汀后血浆中的药物浓度,对灌胃给药的吸收程度进行研究;测定大鼠给药后12 h胆汁中的药物浓度,计算其累积排泄率;运用大鼠肠肝循环模型研究阿托伐他汀在大鼠体内从胆汁重吸收的药动学过程,经3P87程序计算药动学参数.结果大鼠静脉注射和灌胃给予阿托伐他汀后体内药动学过程均符合二房室一级吸收模型,灌胃给药的绝对生物利用度为10.2%,两种途径给药后12 h的胆汁累积排泄率分别是(7.3±1.4)%和(3.3±0.02)%.大鼠肠肝循环模型表明,胆汁供体组大鼠的AUC和胆汁受体组大鼠的AUC分别是(26 383.0±9 870.5)ng/mL·min和(2 636.8±1 815.0)ng/mL·min.结论阿托伐他汀在大鼠体内口服吸收程度较低,静脉注射给药后存在肠肝循环现象.     

杠柳毒苷在大鼠体内排泄的初步研究*

[目的]研究杠柳毒苷在大鼠体内的排泄情况.[方法]建立了液-液萃取后用高效液相色谱测定大鼠尿液、粪便和胆汁中杠柳毒苷含量的方法,并对大鼠静注及灌胃杠柳毒苷后的排泄情况进行分析.[结果]大鼠按12mg/kg剂量灌胃给予杠柳毒苷后,72 h尿中杠柳毒苷和其代谢物的累积排泄量占给药剂量的0.44%,粪中杠柳毒苷和其水解代谢物的累积排泄量占给药剂量的12.39%;按0.74 mg/kg剂量尾静脉注射给予杠柳毒苷后,72 h尿中杠柳毒苷及其代谢物的累积排泄量占给药剂量的6.24%,粪中杠柳毒苷及其水解代谢物的累积排泄量占给药剂量的7.33%;按0.74 mg/kg剂量尾静脉注射给予杠柳毒苷后,21 h内累积经胆汁排泄的杠柳毒苷占给药总量的76.13%.[结论]杠柳毒苷原形药物主要经胆汁排泄,但从尿液和粪便排泄则很少,尿液中可能存在结合代谢物,粪便中主要以肠菌代谢物(杠柳次苷)的形式排泄.     

醋氯芬酸在大鼠体内的药代动力学

采用ＨＰＬＣ法研究醋氯芬酸在大鼠体内的药代动力学。醋氯芬酸在大鼠体内的吸收较为迅速，给药后约１０ｍｉｎ达到血药浓度峰值，其药－时曲线符合一级吸收的二室模型，分布半衰期仅为４ｍｉｎ左右，消除半衰期约为５０ｍｉｎ。三种剂量下的ＡＵＣ分别为４２．１、９０．３、１８１．８μｇｍｉｎ／ｍｌ，剂量与ＡＵＣ具有良好的线性关系，提示醋氯芬酸在大鼠体内的处置属于线性动力学，其动力学参数呈剂量非依赖性。大鼠按１０ｍｇ／ｋｇ剂量灌服醋氯芬酸后，心、胃、肠和肌肉组织内的浓度较高。醋氯芬酸在大鼠粪、尿和胆汁中的排泄较少。大鼠按１０ｍｇ／ｋｇ剂量灌服醋氯芬酸后，其２４ｈ内累积尿排泄百分率仅为０．０９０％±０．０１８％；其２４ｈ内累积粪便排泄百分率仅为０．２２％±０．０７％；其１２ｈ内累积胆汁排泄百分率仅为０．３３％±０．０９％。     

和厚朴酚在大鼠体内的药代动力学研究

目的:研究和厚朴酚在大鼠体内药代动力学变化规律.方法:采用HPLC法测定大鼠静脉注射给药后的体内血浆中和厚朴酚的浓度,并用3P87程序处理数据.结果:静脉注射和厚朴酚后,药-时曲线符合三室开放模型,具有体内分布快、血药浓度下降迅速等特点.结论:为和厚朴酚的剂型设计和药效学研究提供了重要依据.     

牡荆素在大鼠体内的药代动力学

目的:研究牡荆素在大鼠体内的药代动力学。方法:大鼠静注牡荆素后,采用HPLC法测定大鼠血浆、组织、粪便、胆汁及尿液中的牡荆素。色谱系统:C18柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-10mmol/L磷酸氢二钾溶液(22∶78,含10mmol/L四丁基溴化铵,pH7.8),检测波长340nm。结果:血浆样品中,牡荆素的线性范围为0.2～25.0μg/mL(r=0.9996);各浓度的提取回收率均大于80%;最低定量限为0.2μg/mL。牡荆素在大鼠体内的平均t1/2约为25min。AUC与给药剂量呈现良好的线性相关性。静脉注射给药后牡荆素广泛分布于各组织,其中肝和肾组织中浓度最高。牡荆素主要通过肝脏和肾脏代谢排泄,在大鼠尿、粪和胆汁中的总排泄量约为给药量的30%。牡荆素平均血浆蛋白结合率为64.8%。结论:静注给药后,牡荆素迅速从大鼠体内消除,并可在体内广泛分布,有约30%的以原型形式从胆汁和尿液排泄。     

藤黄酸在大鼠体内的药代动力学

目的:研究藤黄酸在大鼠体内的药代动力学.方法:大鼠静注单剂量藤黄酸后,采用HPLC法测定大鼠血浆、组织、粪便、胆汁及尿液中的藤黄酸.结果:藤黄酸在大鼠体内的平均消除半衰期仅为15 min.AUC与剂量呈现良好的线性相关性,提示藤黄酸在大鼠体内的处置属于线性动力学.静注给药后藤黄酸主要分布于肝、肺、脾、肾、胃、肠和心脏.静注给药后藤黄酸主要通过胆汁排泄,给药后16 h内藤黄酸在胆汁中的平均累积排泄百分率为36.5%;粪便中仅有少量的藤黄酸排出,其平均累积排泄百分率为1.04%;尿液中未检测到藤黄酸.在大鼠的胆汁中检测到藤黄酸的4个代谢物.藤黄酸平均血浆蛋白结合率为31.1%.结论:静注给药后,藤黄酸迅速从大鼠体内消除,并可在体内广泛分布和代谢,主要以原型和代谢物的形式从胆汁排泄.     

盐酸克林沙星在大鼠体内药代动力学的研究

目的 :了解盐酸克林沙星 (clinafloxacin ,CF)在大鼠体内的吸收、分布、排泄过程。方法 :用高效液相色谱 紫外可见分光光度法 ,给大鼠灌胃 5、10、2 0mg·kg-1CF后 ,测定在不同时间各组织和体液中CF含量。结果和结论 :CF在大鼠体内药代动力学为一室模型 ,t1/2 为 2 .0 3～ 2 .17h ,达峰时间tmax为 1.0h ,Cmax和曲线下积分面积AUC均随剂量的升高线性增大。给药后CF在组织中广泛分布 ,但几乎不存在于脑和脂肪组织。尿、粪及胆汁中原形药物总排出量约为给药量的2 2 .1% ,其中给药 72h从尿排泄的原形药累积量相当于给药量的 2 0 .6%。在 0 .2～ 5 .0mg·L-1浓度范围内 ,CF血浆蛋白结合率为 90 .2 %～ 97.0 %。     

果糖1,6二磷酸镁在大鼠体内的药代动力学研究

280只大鼠随机分组,分别静脉滴注不同剂量的果糖1,6二磷酸镁(FDP-Mg),在给定时间点采血,酶法测定FDP血药浓度,原子吸收分光光度法测定Mg2+血药浓度,旨在研究FDP-Mg在大鼠体内的主要动力学特征.结果发现大鼠尾静脉滴注FDP-Mg三种剂量后,Mg2+的血药浓度-时间曲线符合二室开放模型,其T1/2α为12.0～16.9min,T1/2β为103.59～118.46 min,分布容积Vd为1.61～1.78 L/kg,各剂量组间主要动力学参数CL、T1/2el、Vss AUC/X0经t检验差异无显著性(P＞0.05),显示非剂量依赖性特征.FDP的血浆消除半衰期T1/2el为8～10 min,MRT为19～22 min,CL为(0.011～0.031)L@kg-1@min-1.在125～500 mg/kg范围内,FDP呈线性消除,各剂量间主要动力学参数统计学差异无显著性.FDP和Mg2+的药代动力学特征差异较大,提示FDP-Mg经静脉注射进入生物体后,可解离为FDP、Mg2+两部分,二者分别按照各自的药代动力学特征从体内消除.     

羟基红花黄色素A在大鼠体内的药代动力学

目的：研究羟基红花黄色素A在大鼠体内的药代动力学.方法：羟基红花黄色素A大鼠尾静脉注射给药和灌胃给药，HPLC测定血浆中药物的含量，3P97计算药代动力学参数；大鼠胆管插管收集给药后24h胆汁；代谢笼收集大鼠给药后24h尿样和粪便。结果：静脉注射给药符合二室开放模型，胆汁累积排泄量为1．32％，尿中24h累积排泄率为88．6％，粪便中没有检测到药物。灌胃给药绝对生物利用度是1．2％；胆汁累积排泄量为0．062％；尿中24h累积排泄率为2．9％；粪便24h累积排泄率为48％。结论：羟基红花黄色素A大鼠口服吸收较差，有胆汁外排效应；血中药物以肾排泄为主。     

甲基斑蝥胺灌胃和静脉注射给药的药代动力学研究

目的:研究甲基斑蝥胺(-Nmethylcantharidimide,NMC)灌胃和静脉注射给药后在大鼠体内的药代动力学以及在小鼠肝肾组织的分布。方法:大鼠灌胃和静脉注射NMC后,用RP-HPLC法测定不同时间血浆中的药物浓度,并采用3P97计算药代动力学参数。小鼠灌胃和静脉注射NMC后,同法测定不同时间肝、肾组织中的药物浓度。结果:灌胃和静脉注射后,以梯形法计算AUC0~∞分别为(81±10)μg.h/mL和(143±19)μg.h/mL,拟合血药浓度数据为单室模型。各时间点NMC在肝脏中的浓度灌胃给药均大于静脉注射,而肾脏中的浓度除最后一个时间点(3 h)外,灌胃给药均低于静脉注射给药。结论:NMC的血浓数据拟合为单室模型,灌胃给药的绝对生物利用度为57%,但在增加肝癌疗效和降低肾毒性方面可能优于静脉注射给药。     

1,6-二磷酸果糖对充血性心力衰竭病人血浆脑钠素的影响

目的 探讨1，6-二磷酸果糖（FDP）对充血性心力衰竭（CHF）病人血浆脑钠素（BNP）的影响。方法 将65例CHF患者随机分为A组（32例）和B组（33例），A组采用常规抗心衰药物治疗，B组在常规治疗的基础上加用FDP10g静滴，每日一次，疗程14do应用放射免疫法对两组治疗前后血浆BNP进行检测分析。结果 A,B两组CHF患者抗心衰药物治疗后BNP水平较治疗前显著降低（P〈0．01），但B组较A组降低更明显，并且差异有显著性（P〈0．05）。结论 FDP能降低CHF病人血浆BNP水平。     

1,6二磷酸果糖对异丙肾上腺素所致大鼠脑损伤的保护作用

目的研究口服1,6二磷酸果糖(1,6-Fructose-diphosphate,FDP)对大剂量异丙肾上腺素所致大鼠脑组织损伤的保护作用,并探讨其保护作用机制.方法将Wistar大鼠随机分为3组,每组8只:(1)ISO组:给大鼠皮下注射异丙肾上腺素[isoproterenol,ISO,5 mg/(kg·d)],连续7 d;(2)FDP组:除注射异丙肾上腺素外,同时给予FDP灌胃[10 ml/(kg·d)],连续21 d;(3)对照组:给予等容积生理盐水皮下注射及灌胃.测定脑组织匀浆丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性和总抗氧化能力(T-AOC),用光镜、电镜观察脑组织形态学改变.结果ISO组、FDP组MDA含量均高于对照组,SOD活性均低于对照组,且脑组织有损害,海马神经元密度均较对照组降低,均P＜0.01;但FDP组与ISO组比较,MDA含量低于ISO组,SOD活性和T-AOC均高于ISO组,均P＜0.01;FDP组T-AOC与对照组接近,P＞0.05,对脑组织的病理损害也较ISO组明显减轻.结论FDP可预防、治疗慢性心肌缺血坏死所致的缺血性脑组织损伤.FDP的神经保护机制可能与其抗氧化应激、抗自由基、增加细胞内能量、膜稳定等作用有关.     

异丙酚静脉输注与颈内动脉输注对体外循环大鼠脑内氨基酸含量的影响

目的比较异丙酚颈内动脉输注与静脉内输注对中低温体外循环大鼠脑内氨基酸含量和外周循环的影响.方法建立大鼠CPB模型,随机分成5组,假手术对照组(SC),体外循环组(CPB)组,CPB+propofol 2 mg/kg·h)静脉给药组(P2v组),CPB+propofol 2 mg/(kg·h)颈内动脉给药组(P2A组).结果病理检查显示,P10v组和P2A组病理损伤轻于CPB组;对脑内Glu,Asp和Gly具有抑制作用,对GABA具有促进作用.上述指标P2v组与CPB组没有差异.P10v组出现HR增快,MAP下降,而2mg/(kg·h)的异丙酚无明显的循环抑制.结论异丙酚颈内动脉连续输注具有脑保护作用,且剂量小,对循环的抑制轻微.为异丙酚脑保护研究提供新的探索.     

穴位注射不同补泻手法对心气虚证模型大鼠心功能的影响

[目的]观察不同补泻手法的穴位注射对心气虚证模型大鼠心功能和血清SOD的影响。[方法]采用控食、负重强迫游泳及灌服大剂量心得安溶液等复合因素建立SD大鼠心气虚证模型。动物随机分为空白对照组（空白组）、模型对照组（模型组）、足三里穴注补法组（穴补组）、足三里穴注泻法组（穴泻组）。治疗组每穴注射参芪扶正注射液0.20ml,每日1次,连续治疗10天。治疗后,测定心功能相关血流动力学指标及血清SOD活性值。[结果]（1）模型组大鼠血清SOD活性明显低于空白组（P〈0.01）;治疗10天后两治疗组与模型组相比差异有统计学意义（P〈0.05或P〈0.01）;穴补组的血清SOD活性值大于穴泻组（P〈0.01）。（2）模型组大鼠的心功能明显下降,两治疗组的心功能相关指标相应地出现了明显的变化和差异。穴补组的最大心室内压、左心室收缩压、＋dp/dtmax、平均心室内压、心率、-dp/dtmax等指标均大于穴泻组的相应指标值（P〈0.01）。[结论]不同补泻手法的穴位注射对疾病的治疗都具有影响,足三里穴注补法治疗心气虚证模型大鼠的效应明显优于足三里穴注泻法。     

小檗碱对L-甲状腺素诱发大鼠心肌肥厚的保护作用

【目的】研究小檗碱对皮下注射L-甲状腺素所致心肌肥厚模型大鼠心血管功能的影响。【方法】SD大鼠皮下注射L-甲状腺素制备心肌肥厚模型，小檗碱分别按5、10、20mg／kg灌胃给药，连续2周。期间监测动物血压；给药6周后，经左心室插管测量心功能；取心肌组织和血清测定NO含量。【结果】小檗碱5、10、20mg／kg均可显著降低L-甲状腺素模型大鼠的血压；小檗碱10mg／kg可减慢心率（HR），降低左心室最大收缩压（LVSP），升高左心室舒张末期压力（LVEDP），降低最大收缩速率（＋dp／dtmax）；降低组织胶原含量（P〈0．05）；增加NO含量（P〈0．001）；抑制乙酰胆碱酯酶活力（P〈0．01）。【结论】小檗碱对L-甲状腺素诱导的心肌肥厚模型大鼠的血压升高及心功能障碍有保护作用。     

丹红注射液减轻DPPH所致离体心脏功能损伤的作用研究

[目的]在大鼠离体心脏灌流系统上观察丹红注射液对二苯基三硝基苯肼(DPPH)自由基所致心功能损伤的保护作用。[方法]大鼠离体心脏采用Langendorff灌流,基础平衡30 min后进行各组预给药10 min后,用含0.25μmol/L DPPH的K-H液灌流心脏10 min,造成心脏功能损伤,最后用K-H液灌流10 min进行恢复。记录灌注压(PP)、左心室舒张压(LVEDP)、左心室收缩压(LVSP)、心率(HR)、左心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)、左心室内压最大下降速率(-dp/dtmax),并计算心率压力乘积(RPP)。[结果]丹红注射液灌注10min可以显著降低灌注压,扩张冠状动脉。DPPH自由基损伤后RPP、+dp/dtmax显著降低,-dp/dtmax显著升高。用含丹红注射液的K-H液预处理10min,丹红2.5μL/mL组、丹红5μL/mL组可以减轻DPPH自由基导致的心脏功能损伤。[结论]在离体心脏模型中丹红注射液能扩张冠状动脉,减轻外源性自由基对心脏功能的损伤。     

养心康对心肌肥大型心力衰竭大鼠血浆ET、CGRP含量的影响

目的：探讨心肌肥大型心力衰竭大鼠血浆内皮素（ET）和降钙素基因相关肽（CGRP）水平的变化及养心康（由人参、麦冬、毛 冬青等组成）的作用机理。方法：大鼠皮下注射异丙肾上腺素共13d以制备心肌肥大型心力衰竭模型，采用放射免疫分析法观察各组动物血浆ET、CGRP水平的变化。结果：模型组大鼠血浆ET含量比正常对照组显著升高（P＜0．01），CGRP含量则比正常对照组显著降低（P＜0．01），而养心康能降低ET（P＜0．01）和升高CGRP含量（P＜0．01），其大剂量组的疗效接近地高辛。结论：ET、CGRP是参与心力衰竭发病的重要体液因素，二者之间的失衡是心力衰竭发生、发展的重要原因。而养心康的作用机理与纠正失衡的ET／CGRP比值有关。     

R-α-甲基组胺改善异氟烷导致的发育期大鼠神经元凋亡及记忆损害

目的 探讨Rα-甲基组胺(RAMH)对异氟烷导致的发育期大鼠神经元凋亡及记忆损害的保护作用.方法 将28只6～7 d SD大鼠随机均分为4组:对照(CON)组腹腔注射5％葡萄糖(0.1 mL/10 g);异氟烷暴露模型(ISO)组腹腔注射5％葡萄糖(0.1 mL/10 9)后,吸入1.6％的异氟烷持续6 h;RAMH组腹腔注射RAMH(10 mg/kg);异氟烷暴露联合RAMH处理(RAMH+ ISO)组,腹腔注射RAMH(10 mg/kg) 30 min后吸入1.6％的异氟烷持续6h.应用水迷宫实验观察大鼠学习记忆能力,免疫荧光技术检测大鼠海马神经细胞凋亡,蛋白质印迹法检测大鼠海马中p53蛋白表达.结果 在水迷宫实验中,ISO组大鼠在目标象限的时间短于CON组(n=7,P＜0.01);RAMH+ ISO组大鼠在目标象限的时间长于ISO组(n=7,P＜0.05).与CON组相比,ISO组大鼠海马神经细胞凋亡增加(n=5,P＜0.01);而RAMH+ ISO组凋亡细胞数量少于ISO组(n=5,P＜0.01).与CON组相比,ISO组大鼠海马中p53蛋白表达增加(n=6,P＜0.01);而RAMH+ISO组p53蛋白表达低于ISO组(n=6,P＜0.01).结论 RAMH可减轻异氟烷引起的发育期大鼠海马神经元凋亡及记忆损害.     

1,6-二磷酸果糖对阿霉素心肌损伤防治作用的实验研究

将Wistar雄性大鼠随机分为2组，每组10只，阿霉素（ADR）组：经腹腔注射ADR每次2．5mg／kg，3次／周，用药2周；ADR＋1，6-二磷酸果糖（FDP）组：ADR用药方法同ADR组，并经腹腔注射FDP每次600mg／kg，3次／周，用药6周，实验的最初两周FDP在ADR前20min投药。6周实验结束后，分别测定两组大鼠血清丙二醛（MDA）、肌酸磷酸激酶（CK）及其同工酶（CK－MB）和谷草转氨酶（GOT）的含量，进行心肌的病理形态学观察。结果显示，ADR＋FDP组的心肌病变程度明显轻于ADR组，ADR＋FDP组的血清CK－MB、GOT和MDA均较ADR组明显降低，表明FDP对大鼠阿霉素心肌损伤具有防治作用。     

异动症大鼠模型基底节DARPP-32蛋白磷酸化状态的变化

目的观察左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型行为学特点及DARPP-32蛋白的磷酸化状态的变化,探讨LID的发生机制。方法复制成功的帕金森病(Parkinson disease PD)大鼠应用左旋多巴治疗28d诱发LID大鼠模型,进行异常不自主运动(abnormalinvol untary movement,AIM)评分,并采用免疫印迹技术检测LID大鼠纹状体内DARPP-32蛋白Thr-34位点磷酸化水平。结果LID大鼠模型复制成功后出现了与人类LID相似的对侧上肢、躯干和口面部异常不自主运动(AIM),并随左旋多巴治疗时间的延长而加重。LID组大鼠纹状体内Thr-34位点磷酸化的DARPP-32水平较对照组与左旋多巴治疗组明显增高,又以重度LID组大鼠更为显著,差异有显著性意义(P<0.01)。结论慢性间断性给PD大鼠左旋多巴能复制出LID大鼠模型,其纹状体区DARPP-32蛋白的磷酸化状态发生了改变,与LID的发生可能有关。