DNA甲基化、组蛋白去乙酰化与基因表达抑制

DNA甲基化是指由S．腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基基团。在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases,DNMTs）的作用下,将CpG二核苷酸的胞嘧啶（C）甲基化为5-甲基化胞嘧啶（5-mC）的一种化学反应。DNA甲基化是调节基因转录表达的一种重要的表遗传的修饰方式。一些抑癌基因由于启动子的甲基化而使该基因表达失活从而导致肿瘤发生的理论已经被广泛认可。已有研究发现,选择性地结合于甲基化DNA的特异性的转录抑制子MeCP2（methyl-CpG binding protein2）,即甲基化CpG结合蛋白（methyl-CpG binding proteins）,与组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）在细胞中共存于一个复合物中心。因而有理由认为DNA甲基化调节基因表达与组蛋白去乙酰化之间有密切的关系。     

DNA甲基化和组蛋白乙酰化与胃癌的研究进展

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，但其具体发病机制还不是很清楚。表遗传学改变，如DNA甲基化和组蛋白修饰改变可以调节基因的表达，在肿瘤的发生和发展中可能起关键作用。近年来一些胃癌相关基因的DNA甲基化和组蛋白乙酰化改变已经得到证实，这些基因改变涉及细胞凋亡、细胞周期阻滞、分化和增殖等。     

DNA甲基化与基因表达调控

DNA甲基化是一种遗传外修饰，它参与了胚胎发育，基因印记和X染色体失活等过程，在基因表达的调控中具有重要的作用，异常的甲基化可导致肿瘤的形成。DNA甲基化与组蛋白去乙酰化协同调节原表达。     

肿瘤DNA异常甲基化与组蛋白修饰

基因启动子区域异常甲基化是肿瘤抑制基因失活的一个关键机制 ,与肿瘤每一步形成有关的基因也能靠这种机制失活。DNA甲基化抑制剂如 5氮杂脱氧胞苷 (5AZA)能逆转这种表观遗传学事件 ,说明可以用它治疗肿瘤。染色质的结构对基因表达调控也起重要作用 ,组蛋白中包含低乙酰化赖氨酸的染色质有一个紧密的结构 ,对转录起抑制作用。组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)抑制剂能够使染色质结构开放 ,激活抑制肿瘤生长的某些基因 ,这些组蛋白去乙酰化抑制剂也可用于肿瘤治疗。DNA甲基化与组蛋白去乙酰化的联合作用可以用于沉寂基因转录 ,具体分子机理牵涉到甲基化CpG岛结合蛋白吸附到甲基化启动子上 ,以及吸附组蛋白去乙酰化酶形成抑制转录的复合物 ,这两种表观遗传学修饰代表了用 5AZA和HDAC抑制剂治疗干预的靶位点 ,这两种试剂联合使用显示有重新激活肿瘤抑制基因和增强抗肿瘤细胞增殖的协同效果 ,应当作为表观遗传学治疗肿瘤的新方法加以研究。     

小鼠大脑亚硝酸盐暴露与DNA甲基化和组蛋白去乙酰化

目的 观察慢性亚硝酸盐暴露对小鼠大脑皮质炎症损伤的影响及其探讨DNA甲基化和组蛋白去乙酰化等相关机制。方法 选取8周龄健康雄性C57BL/6J小鼠,随机分为对照组（生理盐水）、低剂量亚硝酸盐组（3g/L）和高剂量亚硝酸盐组(6g/L),建立亚硝酸盐暴露模型,收集各组小鼠大脑皮质,利用免疫荧光染色法和Western blotting法分析大脑皮质炎症损伤,组蛋白去乙酰化酶和DNA甲基化相关酶的表达情况。结果 慢性亚硝酸盐暴露后小鼠大脑皮质炎症损伤因子环氧化酶2（COX2）、白细胞介素-1β（IL-1β）、离子钙接头蛋白分子1（Iba1）、c-Fos、IL-6表达量明显多于对照组（P<0.01）,同时高剂量暴露组DNA甲基化相关酶5-甲基胞嘧啶（5-mC）、DNA甲基转移酶1(DNMT1)、DNMT3a、和组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）表达明显低于对照组（P<0.01）且都呈亚硝酸盐剂量依赖性。结论 亚硝酸盐暴露可通过促进细胞免疫炎症对小鼠大脑皮质造成损伤,并且DNA甲基化和组蛋白去乙酰化可能参与了慢性亚硝酸盐暴露过程中的应答过程及其调控机制。     

表观遗传分子机制及其在肿瘤发生中的作用

表观遗传指不改变DNA序列的基因表达改变,是多细胞真核生物的重要生物学现象.在个体发生过程中,干细胞一旦分化为某种分化细胞,该分化细胞的特征就会维持.肿瘤发生中基因组相同的细胞一旦成为肿瘤细胞,就会维持肿瘤的特征,一旦成为非肿瘤细胞多数也会维持非肿瘤特性.表观遗传关系到细胞分化、分化状态维持、肿瘤发生、衰老等过程.DNA甲基化、组蛋白乙酰化、小RNA与表观遗传的分子机制有关.DNA的CpG甲基化影响基因表达,甲基化状态可以传递给子链DNA,小RNA通过改变DNA甲基化参与表观遗传;组蛋白乙酰化改变染色质构象影响基因表达.基因组的广泛低甲基化和抑癌基因高甲基化在肿瘤细胞中普遍存在,改变表观遗传的药物已试用于肿瘤治疗.     

组蛋白乙酰化／去乙酰化与染色质结构及基因转录调控的关系

在真核生物中，组蛋白是染色质基本结构——核小体中的重要组成部分，其N末端氨基酸残基可发生乙酰化等共价修饰。组蛋白的乙酰化是一可逆的动态过程，而其稳定状态的维持则是多种组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和去乙酰基酶（HDACs）共同作用的结果。这种可逆的乙酰化修饰作用可使染色质结构发生动态的改变，并对基因的转录产生相应的影响。     

组蛋白乙酰化/去乙酰化及其在恶性血液病中的研究进展

组蛋白乙酰化/去乙酰化是调控基因表达的重要方式之一.目前认为组蛋白乙酰化可促进基因表达,而组蛋白去乙酰化可抑制基因表达.组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过竞争性抑制组蛋白去乙酰化酶,使组蛋白乙酰化过程增强,促进基因的表达.白血病中许多染色体易位均涉及组蛋白去乙酰化酶或因组蛋白去乙酰化酶的活性异常,引起抑癌基因表达抑制或癌基因激活和过度表达,导致白血病的发生.在淋巴瘤的发病中,许多类型的淋巴瘤有明确的基因突变,可以产生一些新的基因,如bcl-6基因,导致淋巴瘤的发生.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDAIS)是一类抗恶性血液病的化疗新药.体内和体外实验均显示HDAIS可抑制白血病细胞、淋巴瘤细胞增殖,使细胞周期受阻,诱导肿瘤细胞的分化和/或凋亡.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗恶性血液病中发挥重要的作用.     

DNA甲基化与组蛋白修饰在自身免疫性疾病中的研究进展

自身免疫性疾病(AID)是一类由异常免疫反应引起的对健康组织和细胞造成严重损害的慢性炎症性疾病.包括系统系红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、系统性硬化病(SSc)以及急性冠脉综合征(ACS)等.其发病机制尚未明确,近年来研究表明,表观遗传在AID的发病机制中起重要作用.因此,进一步了解DNA甲基化、组蛋白修饰与AID的关系,为AID的预防和治疗提供了新线索.     

组蛋白赖氨酸甲基化在表观遗传调控中的作用

组蛋白赖氨酸的甲基化在真核基因表观遗传调控中起着关键作用。迄今已知,在组蛋白H3中有5个赖氨酸(K4、K9、K27、K36、K79)和组蛋白H4中的1个赖氨酸(K20)可被特异的组蛋白赖氨酸甲基转移酶甲基化。这不同位点的甲基化效应是不同的,H3-K9、H3-K27、H4-K20甲基化具有抑制效应;H3-K4、H3-K36、H3-K79甲基化具有激活效应,而且组蛋白甲基化与其它组蛋白共价修饰之间以及DNA甲基化之间存在对话。     

组蛋白乙酰化及其与肿瘤的关系

真核细胞中染色质的基本单位核小体 ,由核心组蛋白(Ｈ2Ａ、Ｈ2Ｂ、Ｈ3和Ｈ4 )、Ｈ1及ＤＮＡ组成。核小体组装过程中 ,(Ｈ3/Ｈ4 ) 2 四聚体首先与ＤＮＡ结合 ,随后两个Ｈ2Ａ/Ｈ2Ｂ异二聚体 ,结合到 (Ｈ3/Ｈ4 ) 2 结合处的 5′和 3′ＤＮＡ上形成核小体。核小体结构修饰是ＤＮＡ复制、转录、修复过程中的关键步骤。早在 30多年前 ,Ａｌｌｆｒｅｙ等已发现核心组蛋白Ｎ 端乙酰化能调节多种反式作用因子与核小体结合 ,从而影响基因转录。此后研究不断深入 ,发现组蛋白可有多种修饰方式 :泛素化、磷酸化[1] 、乙酰化[2 ] 、甲基化等 ,它们单独 (…     

组蛋白修饰在糖尿病发病中的作用

组蛋白修饰是表观遗传学的一个重要内容,在基因表达调控中发挥至关重要的作用。最新研究表明组蛋白修饰直接或间接参与糖尿病的发病,深入研究糖尿病组蛋白修饰情况,将为糖尿病的治疗或干预带来全新的方法。     

基因组DNA甲基化修饰在胚胎干细胞分化过程中的作用

基因组DNA的甲基化修饰通常使基因转录失活,去甲基化或低甲基化则使基因转录活化。但是,胚胎干细胞向各种成体细胞分化过程中相关基因的转录活化与DNA甲基化修饰水平并不呈简单的正性或负性相关。因此,甲基化修饰调节基因转录是一个复杂的过程。目前,对甲基化修饰作用的研究主要集中在基因选择性活化、改变转录因子与靶基因的结合活性、与组蛋白修饰协同作用及其基因表达的阶段特异性等方面。     

组蛋白乙酰化/脱乙酰化与细胞周期的关系

组蛋白乙酰化和脱乙酰化与细胞周期有密切的关系。本文介绍了组蛋白乙酰化 /脱乙酰化的变化与细胞周期进程的关系 ,HAT/ HDAC对 CDKI表达的影响以及 HAT/ HDAC与癌基因及抑癌基因产物的相互作用     

组蛋白乙酰化／去乙酰化及其在恶性血液病中的研究进展

组蛋白乙酰化／去乙酰化是调控基因表达的重要方式之一．目前认为组蛋白乙酰化可促进基因表达，而组蛋白去乙酰化可抑制基因表达．组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过竞争性抑制组蛋白去乙酰化酶，使组蛋白乙酰化过程增强，促进基因的表达．白血病中许多染色体易位均涉及组蛋白去乙酰化酶或因组蛋白去乙酰化酶的活性异常，引起抑癌基因表达抑制或癌基因激活和过度表达，导致白血病的发生．在淋巴瘤的发病中，许多类型的淋巴瘤有明确的基因突变，可以产生一些新的基因，如bcl—6基因，导致淋巴瘤的发生．组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacety-lase inhibitors,HDAIS)是一类抗恶性血液病的化疗新药．体内和体外实验均显示HDAIS可抑制白血病细胞、淋巴瘤细胞增殖，使细胞周期受阻，诱导肿瘤细胞的分化和／或凋亡．组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗恶性血液病中发挥重要的作用．     

UHRF1基因在甲基化调控与血管新生中的作用

近年来大量研究证实泛素样含植物同源结构域和环指结构域1(ubiquitin-like with PHD and RING finger domains 1,UHRFl)是一种与肿瘤发生相关的核蛋白基因,在表观遗传修饰过程中具有重要的调控作用,尤其是在DNA甲基化与组蛋白甲基化的调控方面。UHRF1由于其特有的结构域,在细胞生物学功能调控中起到非常重要的作用,如细胞增殖、周期和凋亡等。另外,在多种肿瘤组织和细胞中异常高表达的UHRF1可能与肿瘤血管新生密切相关。本文主要综述UHRF1对DNA甲基化及组蛋白甲基化的调控作用,并探讨了UHRF1在血管新生过程中可能发挥的表观遗传学调控作用。     

哺乳动物卵母细胞的DNA甲基化和组蛋白修饰

哺乳动物卵母细胞发育过程中呈现出独特的表观遗传修饰模式。包括DNA甲基化和组蛋白修饰等在内的表观遗传修饰的建立,是一个复杂但高度有序的过程,对哺乳动物卵母细胞成熟和早期胚胎发育至关重要。因此,探究并揭示卵母细胞表观遗传特征建立的机制,对深入理解哺乳动物生殖发育机理和相关疾病的发生发展具有重要意义。本文以小鼠和人类为典型代表,阐述了哺乳动物卵母细胞发育过程中DNA甲基化以及组蛋白甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化和乳酸化的分布模式和动态变化特征,总结并探讨了这些表观遗传修饰之间潜在的关联及影响其发挥生物学功能的多种调控因素。     

组蛋白乙酰化与基因转录的关系

染色体核心组蛋白乙酰化与基因的激活存在着密切的关系。本文主要介绍了组蛋白乙酰化与基因转录时基本的转录机器和转录激活子的关系,非组蛋白的乙酰化与其激活转录的关系,并例举了一些可能的机理。     

Islet-1诱导成纤维细胞系C3H10T1/2向心肌细胞分化过程中组蛋白乙酰化与DNA甲基化在GATA4启动子区的关系

目的研究在Islet-1诱导间充质干细胞C3H10T1/2向心肌细胞特异分化过程中的心肌早期发育相关基因GATA4启动子区域组蛋白乙酰化与DNA甲基化的相互作用关系。方法构建过表达Islet-1细胞模型,在GATA4基因表达过程中,用染色质免疫共沉淀技术(CHIP)检测其启动子区组蛋白H3K9乙酰化的时序性变化;甲基化特异性PCR技术(MSP)检测其启动子区Cp G岛甲基化的时序性变化,明确两者之间相互作用的关系。结果随着Islet-1诱导C3H10T1/2向心肌细胞特异分化的时间延长,GATA4基因的表达增高(P0.05),其启动子区第2个Cp G位点组蛋白H3K9乙酰化的水平升高(P0.05),DNA甲基化水平降低(P0.05)。结论 Islet-1诱导C3H10T1/2细胞向心肌细胞特异分化过程中,组蛋白乙酰化和DNA甲基化在调控心肌特异早期转录因子GATA4表达过程中存在相互拮抗作用,从而促其表达呈时序性变化。     

DNA异常甲基化与肿瘤发生及早期监测

DNA甲基化已成近年表遗传学研究的热点之一.越来越多的研究表明,肿瘤发生发展过程中存在特征性的DNA甲基化紊乱,表现为基因组整体甲基化水平的降低和局部DNA区域(如抑癌基因启动子区)甲基化水平的异常升高,从而导致染色体不稳定、可移动因子激活、原癌基因异常表达和抑癌基因的失活等.目前认为,DNA的异常甲基化(低甲基化与超甲基化)在体细胞癌变进程中扮演着极其重要的角色,肿瘤特异性DNA甲基化标记是一种很有希望的肿瘤早期预警与临床前诊断标记物.