法匹拉韦抗新型冠状病毒的机制研究进展

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)所致的传染病,自2019年末以来在全球迅速传播。当前科学界正进行前所未有的努力,研究该病毒感染的潜在机制并提出合理的临床应用药物,以降低COVID-19发病率。法匹拉韦(favipiravir)是一种RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂,在中国被批准用于治疗COVID-19。该文概述法匹拉韦通过结合SARS-CoV-2 3种关键病毒酶RdRp、3-胰凝乳蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)和木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)抑制SARS-CoV-2的机制,并综述法匹拉韦与上述病毒蛋白酶的分子对接数据。     

瑞德西韦(remdesivir)抗冠状病毒应用前景

瑞德西韦是腺苷类似的氨基磷酸酯前体药,RNA依赖性的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA-polymerases,RdRp)抑制剂,在细胞试验和动物试验中,它对RNA病毒(如MERS和SARS)具有广谱抗病毒活性,且毒性低。作为治疗2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus,2019-nCoV)感染的潜在药物,目前已在中国开展III期临床试验。本文就该药物抗病毒机制、体外抗病毒活性、动物实验、毒理实验、药动学和已进行的临床研究情况等进行全面综述,供临床参考。     

新型广谱抗病毒核苷酸前药——AT-527

AT-527是Atea Pharmaceuticals公司正在开发的一种新型核苷酸前药,对人类黄病毒[如丙型肝炎病毒（HCV）]和冠状病毒[如严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）]等具有广谱抗病毒活性。AT-527抑制RNA病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的复制。Ⅰ期临床试验结果显示,在健康受试者中单次口服剂量高达400 mg,在HCV感染者中高达600 mg,AT-527的耐受性良好。体外模型研究结果显示,AT-511(AT-527的游离碱形式)能够有效抑制SARS-CoV-2的复制。Ⅱ期临床试验结果显示,AT-527治疗有基础疾病的高危人群,病毒载量有下降趋势。目前AT-527已进入Ⅲ期临床试验阶段,旨在评估AT-527或安慰剂与标准治疗（SOC）同时使用的临床效果。本文就AT-527的基本信息、作用机制、药动学和临床研究等作一概述。     

新型冠状病毒肺炎中西药物治疗的研究进展

新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引发的急性呼吸道传染性疾病在全球大规模流行,严重威胁人类生命安全,全世界迫切需要安全、有效的SARS-CoV-2肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)治疗及预防药物。目前,主要开发的特效药物有以下4类：3CL蛋白酶(3C-like protease,3CLpro)抑制剂、RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)抑制剂、单克隆抗体及雄激素受体抑制剂,用于治疗早期轻症COVID-19患者。本文主要梳理此4类药物,并总结其临床治疗效果、作用特点及机制,以期为COVID-19的有效药物开发及使用提供一定参考。     

寨卡病毒Rd Rp抑制剂的筛选及活性研究

寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)的流行会引起严重的公共卫生安全问题,而目前暂没有针对ZIKV的疫苗或药物上市。在ZIKV的复制和转录过程中, RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)发挥了重要作用,而人体内不含有RdRp,因此RdRp是一个具有潜力的抗ZIKV药物筛选靶标。本研究基于碱性磷酸酶偶联聚合酶荧光检测法建立了ZIKV RdRp抑制剂筛选模型,对已上市抗感染化合物库进行筛选,发现化合物奥替尼啶双盐酸盐(octenidine dihydrochloride, OCT)对ZIKV RdRp具有较好的抑制活性,其半数抑制浓度(a half maximal inhibitory concentration, IC50)为5.43μmol·L^-1。利用生物膜层干涉技术研究,结果显示OCT能够与ZIKV RdRp发生特异性结合,并具有较强的亲和力。在抗ZIKV实验中发现, OCT对ZIKV的复制具有一定的抑制作用,其半数有效浓度(a half maximal effective concentration, EC₅₀)为29.94μmol...     

COVID-19治疗药物的研究进展

新型冠状病毒肺炎COVID-19 (corona virus disease 2019)是由新型冠状病毒SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)感染所致的疾病。目前尚无特异性针对该病毒的抗病毒药物,临床上仍以支持治疗和对症治疗为主。直接靶向病毒和靶向宿主是抗病毒药物研发的两个策略,目前针对COVID-19治疗药物的研发,在这两个方向也都有相关的研究进展。现就文献报道的潜在抗SARS-CoV-2药物进行综述,旨在从靶向病毒和靶向宿主两个角度,讨论这些药物的抗病毒作用和潜力。同时结合中药在治疗新冠肺炎中发挥的作用,探讨和展望COVID-19药物治疗的策略。     

石蒜碱类衍生物的合成与抗SARS-CoV-2的活性和作用机制研究

本研究设计合成了5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物,在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中,化合物6a表现出较好的活性,半数有效浓度(EC₅₀)和选择指数(SI)值分别为2.36μmol·L^-1和16.52。表面等离子共振实验显示6a可能靶向SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的非结构蛋白12 (NSP12)亚基,解离常数(K_D)值为1.36μmol·L^-1。分子对接结果提示6a可能作用于NSP12的类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)催化中心,与瑞德西韦等拟核苷类药物的作用机制不同。该研究为将石蒜碱类衍生物发展成为一类全新的抗SARS-CoV-2小分子抑制剂提供了科学数据。     

新型冠状病毒性肺炎临床特征及抗病毒药物治疗方案进展

2019年12月,湖北省武汉市出现多例新型冠状病毒肺炎病例。2020年2月,世界卫生组织(WHO)将该病毒正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),SARS-CoV-2所导致的感染被命名为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)。冠状病毒(coronavirus,CoV)属冠状病毒科,是一组具有外套膜的正链单股RNA病毒,可导致动物和人类不同程度的呼吸道、肠道、肝脏和神经系统疾病[1-3]。包括4属:α-CoV、β-CoV、γ-CoV、δ-CoV。短短20年来,冠状病毒已引发了包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)感染、中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)感染和目前的SARS-CoV-2感染在内的3次传染病大流行[4-6]。三种冠状病毒均属于β-CoV,传播速度快,重症可导致严重呼吸综合征和死亡。目前,COVID-19已成为全球关注的突发公共卫生事件,但仍缺乏直接抗病毒治疗药物。     

细胞水平新型冠状病毒SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂筛选模型的建立

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是导致全球新冠病毒肺炎暴发的病原体。SARS-CoV-2的3C样蛋白酶(3CL)在病毒复制中起关键作用,成为抗病毒药物设计的理想靶标。本文利用生物发光共振能量转移(BRET)的技术建立了细胞水平SARS-CoV-2病毒3CL蛋白酶的筛选模型,并初步应用和评价了该筛选模型。结果显示,该方法重复性好(Z’因子为0.59),可以反映3CL蛋白酶底物剪切效率,与细胞水平抗病毒活性分析具有较好的一致性。本工作表明,该方法可以应用于3CL蛋白酶抑制剂的筛选与评价,为新药研发提供了有力工具。     

瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的最新研究进展

瑞德西韦（Remdesivir）是吉利德科学公司研发的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）治疗药物,其通过抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）发挥抗病毒作用。2020年10月22日,美国食品药品管理局（FDA）批准瑞德西韦用于成人及儿科（12岁以上且体质量至少40 kg）新冠肺炎住院患者的治疗。最新研究表明,出现新冠肺炎症状7 d内使用瑞德西韦,可降低轻中度的高风险非住院新冠肺炎患者重症率和死亡率达87%。2022年1月21日,FDA扩大批准瑞德西韦用于轻中度症状的高风险成人及儿科（12岁及以上且体质量至少40 kg）非住院患者。同时,FDA增加了儿科紧急使用授权（EUA）,将适用人群拓展至包括体质量介于3.5至40 kg或12岁以下的儿科（体质量至少3.5 kg）住院或高风险非住院患者。瑞德西韦对目前所有SARS-CoV-2变异株（包括奥密克戎）均保持高抑制活性。本文就瑞德西韦的基本信息、作用机制、最新临床研究进展等信息作一概述。     

抗流行性感冒病毒药物研究进展

流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的传染性呼吸道疾病.虽然接种疫苗是减轻流感流行的有效手段,但面对新的大流行病毒的传播和复杂住院流感患者,抗流感病毒药物的应用必不可少.目前,正处于非临床和临床研究阶段的抗流感病毒药物主要包括血凝素抑制剂、M2离子通道蛋白抑制剂、RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂和神经氨酸酶抑制...     

SARS-CoV-2刺突蛋白抑制剂活性筛选方法研究进展

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019, COVID-19)对全球公共卫生和经济造成了前所未有的影响。SARSCoV-2通过其表面的刺突蛋白与宿主细胞膜上的血管紧张素转换酶2相结合是入侵宿主细胞的关键步骤,以刺突蛋白为靶标的小分子药物成为抗SARS-CoV-2研究的热点。活性筛选是小分子药物研发的关键步骤。鉴于此,本文综述了SARS-CoV-2刺突蛋白小分子抑制剂的活性筛选方法,以期为靶向刺突蛋白的抗病毒药物研发提供参考。     

抗新型冠状病毒药物——瑞德西韦

瑞德西韦是Gilead Sciences公司正在研发的一个广谱抗病毒药物,是核苷类RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)竞争性抑制剂,目前正在进行Ⅲ期临床试验研究。体外和动物模型已经证实瑞德西韦对严重急性呼吸综合征(EC_(50)=0. 07μM)和中东呼吸综合征(EC_(50)=0. 07μM)的病毒均有活性;在Vero E6细胞上,瑞德西韦对新型冠状病毒的半数有效浓度EC50为0. 77μM,选择指数>129,说明瑞德西韦在细胞水平上能有效抑制新型冠状病毒的感染。在美国首例新型冠状病毒确诊病例的诊疗过程中,使用瑞德西韦后病情迅速缓解。目前,该药已在我国开展治疗新型冠状病毒肺炎的Ⅲ期临床研究,预计将于2020年4月底完成。本文就瑞德西韦的基本信息、合成路线、作用机制、临床研究等内容作一概述。     

SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的研究进展

主蛋白酶(main protease, M^pro)作为冠状病毒种间相似性极高的共有蛋白酶,且高度保守,是病毒复制过程中不可或缺的蛋白水解酶,因此是抗SARS-CoV-2药物设计的重要靶标。本文针对新型冠状病毒主蛋白酶抑制剂进行全面综述,涵盖化学结构、抗病毒活性与成药性、结合模式与构效关系等。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗病毒药物研究中的进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类关键的表观遗传修饰酶。目前,已经有5个小分子HDACs抑制剂获批上市,主要应用于抗肿瘤领域。近年来,有关HDACs抑制剂在抗病毒方面的研究越来越多。本文从药物化学的视角,按艾滋病毒(HIV-1)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、EB病毒(EBV)和其他病毒等分类归纳,系统总结了近年来HDACs抑制剂在辅助抗病毒领域的进展。本综述旨在帮助药学工作者了解掌握HDACs抑制剂在抗病毒方面的最新成果,展望HDACs抑制剂在抗病毒领域应用的挑战和前景。     

组织蛋白酶L小分子抑制剂的抗SARS-CoV-2活性研究

新冠肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一种由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病,已给社会经济造成了沉重负担。由于突变体的不断出现,疫苗和单克隆抗体仅对SARS-CoV-2部分毒株导致的感染有效,因此寻找广谱高效的小分子药物以应对SARS-CoV-2感染及未来可能暴发的疫情依然具有重要意义。组织蛋白酶L (cathepsin L,CatL)切割SARS-CoV-2刺突蛋白(spike glycoprotein,S),在病毒进入宿主细胞的过程中发挥着不可或缺的作用,因此CatL是广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。在本研究中,以荧光标记的底物建立CatL酶抑制剂筛选模型,通过高通量筛选获得两个具有CatL抑制活性的化合物IMB 6290和IMB 8014,其半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC₅₀)分别为11.53±0.68和1.56±1....     

抗新型冠状病毒药物的研究进展

新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019,COVID-19)具有很强的传染性和很高的致病率.目前,对于新型冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)尚没有特异性的抗病毒药物,临床上根据以往抗冠状病毒用药经验以...     

达芦那韦治疗新型冠状病毒的研究进展

2019年12月,全球范围爆发了新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引发的传染性肺炎,由于SARS-CoV-2传染性强且无特效抗病毒药物,导致SARS-CoV-2迅速全球性蔓延,国内外专家积极投身于抗SARS-CoV-2的研究工作.我国李兰娟院士在体外实验中发现达芦那韦能显著抑制SARS-CoV-2复制,有望成为抗SA...     

新型流感病毒聚合酶抑制剂——ZSP1273

流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。抗病毒药物可以缩短病程和减少严重并发症的发生。ZSP1273是一种甲型流感病毒RNA依赖RNA聚合酶（RdRp）聚合酶碱性亚基2(PB2)抑制剂类小分子抗流感病毒药物。Ⅲ期临床试验结果表明,ZSP1273较安慰剂可显著缩短流感症状缓解时间和发热缓解时间,较安慰剂或奥司他韦更快、更有效地降低甲型流感病毒载量,显著缩短病毒转阴时间,并且表现出良好的安全性和耐受性。本文就ZSP1273的基本信息、作用机制、药动学、临床前研究及临床研究等进行概述。     

基于靶点的抗新型冠状病毒病COVID-19药物发现

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引发的新冠病毒病(COVID-19),采取对症治疗不失为可行有效的治疗方案,但治疗药物大多缺乏针对性。基于病毒复制过程中的关键蛋白和病毒引发的病理机制,研制有针对性的治疗药物,将为临床提供更加有效的治疗方案。此外,由于新型冠状病毒是RNA病毒,而RNA病毒基因易于变异,因此针对新冠病毒病的新药研发将是一项长期而艰巨的任务。本文基于新型冠状病毒从吸附、进入宿主细胞到病毒复制过程中的关键蛋白及病毒感染引发的致病因素等多个环节的潜在靶点,利用分子模拟和机器学习等算法,探讨防治COVID-19新药发现的研究思路,并简述本课题组所开展的相关工作,为促进不同作用机制的新药发现提供可行性研究方法和策略。