白血病细胞自噬调控的研究进展

自噬是真核细胞内一种保守的自降解系统,参与多种生理病理过程。自噬体是自噬发生的典型特征,针对自噬体形成和降解的调节是自噬的主要调控环节。自噬具有促进细胞存活和死亡的双重特性,在某种程度上,自噬决定了细胞的存亡。自噬与肿瘤的关系十分密切,涉及到肿瘤的发生发展、转移及耐药。靶向自噬有可能成为治疗肿瘤和解决耐药的新策略。随着细胞自噬在白血病研究中的深入,将进一步阐明白血病细胞自噬的诱导和调控机制,为其治疗提供新的靶点和策略,或使白血病治愈成为可能。本文就自噬特征与调控、自噬与肿瘤、自噬与白血病及白血病细胞自噬的调控进行了综述。     

自噬在急性髓细胞白血病中的研究进展

急性髓细胞白血病(AML)是髓系造血干细胞恶性疾病,自噬是溶酶体介导的清除受损细胞器、蛋白质和其他细胞物质的过程.自噬在细胞缺乏营养或其他应激条件下,维持其生存.自噬在AML发病及治疗中发挥重要的作用,可能影响急性髓系白血病细胞的生存、死亡和耐药等[1].笔者拟讨论自噬在AML中的作用,对其研究进展进行综述.     

自噬在急性淋巴细胞白血病中的作用

自噬是一个进化上高度保守的溶酶体降解途径,与急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的发生、发展、治疗、耐药、复发等过程密切相关。在急性淋巴细胞白血病中,自噬是充当化疗耐药机制还是起着肿瘤抑制功能的作用,主要取决于细胞自噬所处的环境。明确不同治疗条件下自噬对ALL的不同作用,了解各种自噬信号通路,靶向联合自噬诱导剂或自噬抑制剂,将对ALL的治疗具有重要意义,尤其是有利于难治性复发患者的治疗。本文就自噬对ALL中的发生发展、耐药机制及治疗中的作用做一综述,为ALL治疗开发靶向自噬的新药提供一定的理论指导。     

慢性髓系白血病基因治疗实验研究进展

在慢性髓系白血病(CML)治疗方法中,基因治疗可望消除恶性克隆细胞达到彻底治愈的目的。目前反义bcr/abl寡核苷酸,反义bcl/abl RNA、细胞因子基因、多药耐药基因治疗CML在实验研究中取得了重要进展,为临床治疗CML开辟了一条崭新的途径。     

hnRNP K调控细胞自噬参与急性髓系白血病阿霉素耐药研究

目的:探索核内不均一的核糖核蛋白K(hnRNP K)调控细胞自噬参与急性髓系白血病耐药机制,为白血病治疗提供新的分子标志物。方法:应用荧光定量PCR技术,分别从临床标本及细胞株水平验证hnRNP K与髓系白血病耐药的关系;利用RNA干扰技术调节hnRNP K的表达水平,Western blot方法检测细胞自噬相关蛋白LC3I/Ⅱ表达变化,并进一步检测hnRNP K调控前后细胞对化疗药物(阿霉素)的敏感性。结果:在骨髓未缓解及复发的原代细胞及耐药细胞株中,hnRNP K的表达水平明显增高,而细胞自噬相关蛋白LC3I/Ⅱ表达水平也明显升高,将hnRNP K的表达水平降低后,LC3I/Ⅱ蛋白水平亦降低,而细胞对于阿霉素的敏感性可以恢复。结论:hnRNP K可能通过调控细胞自噬参与急性髓系白血病阿霉素耐药的形成。     

转录抑制因子GFI1在白血病中的表达及意义的研究

本研究初步探讨转录抑制因子GFI1(growth-factor independence 1)在不同类型白血病中的表达水平及转录抑制因子GFI1表达变化在白血病发病机制中的作用。收集65例初诊白血病患者骨髓细胞标本,其中急性髓系白血病(AML)24例,慢性髓系白血病(CML)18例,急性淋巴细胞白血病(ALL)6例,慢性髓系白血病急变期患者17例。缺铁性贫血患者13例作为对照组。采用半定量和实时定量RT-PCR方法检测gfi1的转录表达水平。结果表明:白血病患者组gfi1表达明显高于对照组,差异具有统计学意义(p0.01),其中初诊CML组gfi1表达显著高于初诊AML组、初诊ALL组及CML急变组,差异具有统计学意义(p0.01)。CML急变组中,急淋变组gfi1表达明显高于非急淋变组,两组间有显著性差异(p=0.004)。结论:gfi1表达异常可能参与白血病的发生与发展,gfi1表达上调可能促进淋巴系肿瘤的发生。     

骨髓间充质干细胞在慢性髓系白血病耐酪氨酸激酶抑制剂中的作用

慢性髓系白血病是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病。在疾病的发展过程中,骨髓微环境间充质干细胞发生了改变,通过分泌可溶性因子,参与细胞间粘附等方式减弱酪氨酸激酶抑制剂诱导的白血病细胞凋亡,从而引起耐药。本文就慢性髓系白血病骨髓间充质干细胞的变化及其在慢性髓系白血病耐酪氨酸激酶抑制剂中的作用和机制作一综述,所讨论的具体问题包括骨髓微环境中MSC的作用,CML-MSC的特征和MSC引起CML耐药的有关机制等。     

miRNA与慢性髓系白血病研究进展

microRNA(miRNA)是一种内源性的、长度约为22 nt的小非编码RNA,在转录后水平参与调控基因表达,广泛参与细胞的凋亡、增殖、分化、代谢等过程,具有重要的生物功能,并且可行使癌基因或抑癌基因功能。研究表明,miRNA的异常表达与慢性髓系白血病密切相关,参与调控慢性髓系白血病的发生、进展及耐药等过程,可成为潜在的诊疗靶点。本文就miRNA的合成与作用方式、慢性髓系白血病发病、耐药、治疗相关miRNA的研究进展作一综述。     

蛋白酶体抑制剂对白血病作用的研究进展

蛋白酶体负责细胞内蛋白的降解,其活性的异常改变是肿瘤发生的标志。研究证实,蛋白酶体抑制剂对许多恶性肿瘤有抗癌活性,第一个获准临床试验和上市的蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者获得了较高的总体有效率和完全缓解率。国外学者也开展了一系列蛋白酶体抑制剂对白血病细胞治疗作用的研究,本文就蛋白酶体抑制剂对浆细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病、慢性髓系白血病、急性髓系白血病作用的研究进展作一综述。     

慢性髓系白血病急变期分子遗传学研究进展

9号和22号染色体相互易位产生Ph染色体及BCR-ABL融合基因,几乎在所有慢性髓系白血病（CML）出现,BCR-ABL编码的蛋白具有持续增高的酪氨酸激酶活性,使白血病细胞异常增殖。急变期是CML的晚期,在此期间常常出现其它附加染色体和分子的改变。大量研究表明,BCR-ABL基因与其他失调的基因共同作用并异常激活下游的信号传导通路,促进了疾病的进展。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼对大多数慢性期CML患者治疗效果显著。IRIS5年的临床试验显示：用伊马替尼治疗的98%患者达血液学完全缓解,92%患者达主要细胞遗传学缓解,87%患者达完全细胞遗传学缓解。然而,仍有少数慢性期和大多数进展期患者用伊马替尼治疗疗效欠佳。在耐药机制的研究中发现ABL激酶区点突变与临床耐药关系密切。第二代酪氨酸激酶抑制剂可改善伊马替尼耐药,本文就急性变的分子机制、伊马替尼耐药等做一综述。     

慢性髓系白血病急性转化中基因组的不稳定

慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一种骨髓增殖性疾病,其主要特点是髓系细胞的过度增殖。患者往往早期(即慢性期CP)对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有效,但后来出现耐药,并导致疾病的急性转化,进入加速期和急变期。目前有关CML急性转化的分子机制尚不完全清楚。研究表明,基因组不稳定促进了CML急性转化,本文将对CML急性转化的分子机制及阻止CML急变发生的治疗方法作一综述。     

白血病患者异基因造血干细胞移植后复发的高危因素分析

目的 分别统计分析急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)和慢性髓系白血病(CML)患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的高危因素,比较各高危因素的影响并初步分析其影响机制.方法 单中心回顾性研究,以近8年来接受allo-HSCT的262例可评价的白血病患者为研究对象,其中ALL 69例,AML(除外急性早幼粒细胞白血病)90例,CML 103例,采用COX比例风险模型对移植前多项指标进行单因素及多元分析,筛选移植后复发的高危因素.结果 显著影响移植后复发风险的因素因疾病类型不同有所差异.ALL:染色体危险度分层、初始诱导疗程;AML:染色体危险度分层、移植前微量残留病灶水平、白细胞重建时间和移植物中CD4+/CD8+细胞比值;CML:移植前病期.结论 ALL患者移植后复发风险主要取决于本病的危险度,而AML患者移植后复发与移植过程中的多项指标也密切相关,CML患者在移植前保持病情稳定有利于避免移植后复发.染色体危险度分层是影响移植后复发的主要危险因素.     

JAKs-STATs信号传导途径与白血病

在急性非淋巴细胞白血病(ANLL)中,不同类型均可见JAKs及STATs表达,但表达及活化种类不同,多未达成共识。急性淋巴细胞白血病(ALL)中也有JAKs及STATs表达及活化;慢性髓系白血病(CML)存在JAK2的表达及STAT5的活化,STAT5活化可能与CML发生密切相关。AG-490为JAK激酶抑制剂,在体内外均可选择性阻断白血病细胞生长和诱导细胞程序死亡,对正常造血无影响。JAKs-STATs信号途径与白血病关系密切,有望从JAKs-STATs途径找出白血病发生机理与发展出治疗白血病新方法。     

慢性髓系白血病的免疫研究进展

慢性髓系白血病(CML)是最易受免疫控制的恶性疾病之一.CML患者都存在不同程度的免疫缺陷,主要表现为NK细胞,T细胞,间充质干细胞和树突状细胞等数量和功能缺陷.CML初诊时的免疫改变可能反映了患者在免疫缺陷状态下对白血病相关抗原(LAA)残存的反应,酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)极大地改善了CML的预后,干扰素α(IFN-α)等治疗也会对免疫功能产生影响.     

异基因供者淋巴细胞输注抗白血病作用研究进展

供者淋巴细胞输注 (DL I)目前已成为骨髓移植后复发患者的重要治疗手段 ,DL I在受者体内所介导的这种抗白血病作用 ,与输入的异基因免疫活性细胞诱导的过继性免疫反应有关 ,现就这一领域的研究加以综述。1　供者淋巴细胞输注 (DL I)的临床意义自 Kolb[1 ] 1990年报告首例异基因骨髓移植 (allo- BMT)后复发慢性髓性白血病 (CML )患者 ,采用供者白细胞输注诱导再次细胞学完全缓解后 ,人们对 DL I介导的过继性免疫反应产生了极大兴趣。临床单独应用供者淋巴细胞输注诱导抗白血病作用 ,或同时结合干扰素治疗细胞遗传学甚至血液学复发的C…     

青蒿素及其衍生物抗急性髓系白血病作用的研究进展

青蒿素及其衍生物是一类具有多种生物活性的天然药物,目前已发现其不仅具有显著的抗疟疾作用,还具有强大的抗急性髓系白血病（AML）作用。青蒿素及其衍生物通过促进活性氧（ROS）的生成、诱导细胞自噬、下调抗凋亡蛋白髓系白血病1(MCL-1)和B淋巴细胞瘤-2基因（BCL-2）、激活同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）/蛋白激酶B(AKT)途径等多种方式发挥抗AML作用。AML是一种血液系统恶性肿瘤,具有高缓解率、易复发、预后差的特点。目前AML临床一线治疗方案已经数十年没有改变,急需找到一种新的治疗方案改善预后。本文就近些年青蒿素及其衍生物抗AML作用的研究进展做出综述,以期能为AML新的治疗方案提供思路和方向。     

吲哚美辛诱导慢性髓细胞白血病细胞凋亡的研究

目的　观察和确定吲哚美辛 (IN)对慢性髓细胞白血病 (CML)细胞凋亡的诱导作用 ,并部分揭示其分子机制 ,以期筛选一种新的抗白血病药物。方法　以CML细胞株K5 6 2及来自 6例初治Ph CML患者骨髓原代培养细胞为研究材料 ,在不同时间点 ,用不同浓度的IN进行干预 ,利用细胞形态学、流式细胞仪、DNA电泳、逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)等技术 ,确定IN对CML细胞凋亡和增殖的影响。结果　①IN能诱导K5 6 2细胞和原代培养的CML细胞凋亡 ,并有抑制白血病细胞增殖的作用 ;②IN对足叶乙甙诱导K5 6 2细胞凋亡具有协同作用 ;③IN能下调K5 6 2细胞中bcl 2mRNA水平表达 ,对baxmRNA水平无明显影响。结论　IN能诱导CML细胞凋亡和抑制白血病细胞增殖 ,IN对足叶乙甙的抗白血病效应具有增敏作用。bcl 2基因表达下调可能为IN诱导CML细胞凋亡的重要机制之一。     

eIF4E在白血病中的表达及其临床意义

本研究旨在比较eIF4E在正常人和白血病患者中的表达水平,了解eIF4E是否在白血病的发生和发展中起到一定的作用。收集10例正常人和76例白血病患者的外周血细胞标本,76例患者包括39例急性髓系白血病,15例慢性髓系白血病和22例急性淋巴细胞白血病,分离标本中的白细胞,分别通过实时定量PCR和Western blot检测eIF4E在mRNA和蛋白质水平的表达变化。结果表明,就eIF4E mRNA绝对表达水平而言,在急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病及慢性髓系白血病急变期,其表达增高,与正常对照比较有显著性差异(P<0.05);在慢性髓系白血病慢性期,其表达水平无明显改变,在慢性髓系白血病加速期,其表达水平虽有所上调,但与正常对照无显著性差异。就eIF4E mRNA相对表达水平而言,在慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病及除M4、M5之外的急性髓系白血病中,其表达均无显著性变化。eIF4E蛋白质表达在急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病加速期和急变期中均有不同程度的增高,与正常对照比较有显著性差异(P<0.05)。结论:虽然eIF4EmRNA相对表达水平在大多数白血病中并无显著性改变,但是eIF4E mRNA绝对表达水平及其蛋白质水平在大多数白血病中均显著性上调。因此推测,eIF4E可能对白血病的发生和发展起到一定的作用,以它为靶点治疗白血病,尤其是复发和难治性白血病,可能是一条有希望的途径。     

高三尖杉酯碱治疗慢性髓细胞白血病的研究进展

高三尖杉酯碱(HHT)以持续静脉滴注疗效为最佳,半合成和人工合成HHT每日二次皮下注射的药代动力学和药理学与持续静脉滴注相当.HHT的主要作用机制是诱导白血病细胞凋亡与抑制蛋白合成,并能直接抑制P210BCR-ABL蛋白的表达.HHT单用或与其他药物联用是初诊慢性髓细胞白血病(CML)患者和α-扰素治疗失败的慢性期晚期CML患者的有效治疗方法,加用HHT可使部分伊马替尼治疗失败或疗效处于平台期的CML患者获得疗效,对伊马替尼耐药尤其是T315I突变CML患者,HHT也是有效的补救治疗方法之一.     

慢性髓细胞白血病BCR/ABL1突变克隆演化和治疗策略

伊马替尼的应用使很多慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)患者获得了长期生存,但是CML的BCR-ABL1融合基因激酶区突变(kinase domain mutation,KDM)会造成耐药.KDM有多种类型,不同类型是随机出现的.带有不同KDM特征的白血病克隆有一定的演变规律.在伊马替尼用药期间,耐药程度较高的突变细胞容易发展为优势克隆.建议在治疗伊马替尼耐药的CML时,除了努力发展下一代酪氨酸激酶抑制剂以外,还可考虑用传统药物来辅助治疗.