抗生育药研究ⅩⅩⅫ.3,3a-反式、顺式-2-(H)-乙酰基3-芳基-3,3a-二氢吡唑[4,3-c][2H]色烯,吡唑骈[3,4-a]苯骈环烷-1-烯及3,3a-反式、顺式(2H)-乙酰基-3-芳基-8-甲氧-5-对-甲苯磺酰基-3,3a,4,5-四氢吡唑骈[4,3-c]喹啉的合成和立体化学

早前研究非甾体抗生育药时发现,2-乙酰基-3-苯基-5-对甲苯磺酰基-3,3a,4,5-四氧吡唑骈[4,3-c]喹啉及其衍生物(Ⅰ)以20mg/kg 剂量给予大鼠和仓鼠均有抗着床作用。为了获得较(Ⅰ)更有效的抗生育化合物,并研究3,3a 的立体构型对抗生育活性的意义,作者用其它活性基团代替5N-对-甲苯磺酰基。本文报道Ⅱa-c 的合成(从略)和筛选结果。     

抗疟新药的研究:笨骈[g]喹嘛氨基酚双Mannich碱类化合物的合成

前文报道了一类具有对-氨基酚双Mannich碱的杂环类化合物,其中以4-[3,5-双(次甲基四氢吡咯基)-4-羟基苯胺基]苯骈[g]喹啉(I)对鼠伯氏疟原虫的作用最显著;鼠疟试验,未发现它与氯喹有交叉抗药性。这个化合物的母核是苯骈[g]喹啉,它与目前国外正在研究的一种抗疟新药dabequing的母核类同,前者为苯骈[g]喹啉环4位上接有双Mannich碱     

2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物的合成及其体外抗真菌活性研究

目的 设计合成2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物，并对其体外抗真菌活性进行初步评价。方法 以取代苯硫酚为起始原料，合成中间体3-次苄基硫色满酮，该中间体与水合肼在热醋酸中反应生成目标化合物。采用二倍稀释法对4种受试真菌—絮状表皮毛癣菌(E. floccosum)、石膏样小孢子菌(M. gypseum)、绿色木霉菌(T. viride)和断发毛癣菌(T. tonsurans)进行体外抗真菌活性测试。结果 合成了12个新的2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物，其结构经氢核磁共振谱、质谱和元素分析确证。抗真菌实验结果表明，所合成的目标化合物对供试真菌具有一定程度的抑制活性。结论 2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物具有体外抗真菌活性。     

抗变态反应药物Repirinast

合成本品可经两条途径制得。(1)2,3-二甲基苯胺与乙酰丙二酸二乙酯在1-氯萘中于240℃环合得3-乙酰基-4-羟基-7,8-二甲基喹啉-2(1H)-酮,然后在回流苯中,用乙醇钠方法与草酸二乙酯反应得乙基4-(4-羟基-7,8-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,4-二氧丁酸酯,后者于100℃、在醋酸-浓盐酸中环合成5,6-二氢-7,8-二甲基-4,5-二氧-4H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-羧酸,继而与回流SOCl_2反应转化成相应的乙酰氯化物;最后用热的3-甲基丁醇处理得本品。     

硫酸氢氯吡格雷中有关物质的合成

为了对硫酸氢氯吡格雷产品质量进行控制,分别合成了美国药典31版所载硫酸氢氯吡格雷的3种有关物质--(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸盐酸盐(A)、α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶基-6(7H)-乙酸甲酯盐酸盐(B)、(-)-(R)-α.(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐(C),并经TR、~1HNMR、MS等确证结构.     

7α,17α-二甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3酮的若干A环骈杂环衍生物的合成

将7α-甲基引进甲基睾丸素后,经甲酰化反应制得2-羟次甲基衍生物(Ⅳ),再先后转变为单肟(Ⅴ)、双肟(Ⅵ),环合得70,17α-二甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯骈[2,3-c]呋咱(Ⅶ)。也可使(Ⅳ)与水合肼或盐酸羟胺作用,分别制得相应的雄甾-4-烯骈[3,2-c]吡唑(Ⅷ)及雄甾2,4-二烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅸ)。在酸性反应条件下合成(Ⅸ)时,还分离出它的重排脱水产物7α,17α,17β-三甲基雄甾-2,4,13-三烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅹ)。     

（＋）-生物素的合成

(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-6-(3-甲氧基丙基)四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2-酮在甲酸中和浓盐酸反应制得(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代十氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1,2-α]氯化锍鎓盐,再经缩合开环、水解后脱羧得剑(+)-生物素,总收率73%.     

天然多酚衍生物的合成、结构和酪氨酸酶抑制作用(英文)

以香草醛、茴香醛、染料木素和芦荟大黄素为原料合成一系列的衍生物,测定了衍生物(E)-1-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酮的晶体结构,并对这些化合物的酪氨酸酶抑制活性进行了测定。研究结果表明,香草醛、茴香醛、染料木素和芦荟大黄素的IC_(50)值分别为68μM,49μM,343μM和160μM。与标准对照品曲酸(IC_(50)=35μM)相比,香草醛衍生物(E)-1-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酮和芦荟大黄素衍生物4,5-二甲氧基-9,10-二氢蒽醌-2-甲酸具有更好的酪氨酸酶抑制活性,其IC_(50)值分别为18μM和21μM。     

抗疟新药的研究——具有对-氨基酚双Mannich碱的杂环化合物的合成

作者等将对-氨基酚双Mannich碱的侧链与苯骈[g]喹啉、1,5-萘啶、吡啶骈[2,3-d]嘧啶,苯骈[c]吖啶、吡啶骈[2,3-c]吖啶以及吡啶骈[2,3-e]吖啶等杂环相连,合成了不同类型的杂环化合物V_1～19。部分化合物经鼠疟Plasmodium berghei试验,发现化合物V_{1～3,8,10,12,18}等具有杀灭红细胞内期裂殖体的作用。部分化合物用约氏原虫(P.yoelii)-斯氏按蚊(Anophelesstephensi)-鼠模型筛选,未见有明显作用。     

抗生育药的研究XXVII.2-乙酰基-3-苯基-5-对-甲苯磺酰基-7/8H(或甲氧基)-3,3a,4,5-四氢吡唑[4,3-c]喹啉的合成

本文报道2-乙酰基-3-苯基-5-对-甲苯磺酰基-7/8H(或甲氧基)-3,3a,4,5-四氢吡唑[4,3-c]喹啉(4)的合成及其药理筛选结果。初步药理筛选表明,化合物19(R~1=R~2=H)、22(R~1=8-OCH_3,R~2=H)以20mg/kg剂量给予雌性大鼠,有避孕作用,低于此剂量则无效。19经结构改造,活性未见提高。有趣的是,7/8-取代或8-甲氧化合物有活性,而相应的7-甲氧类似物无作用,这表明,7-位以不取代为好。若在3-苯基进行取代,则失活。作者前曾报道,无对-甲苯磺酰基的相应的B-环闭联化合物没有抗生育作用。因此,19的骨架似乎是这     

噻唑并三嗪类化合物的合成及其基于U2OS-EGFP细胞的抗肿瘤活性

目的探讨7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物的体外肿瘤细胞增殖抑制活性,及初步的构效关系和作用机理。方法以3,4-二氢-6-芳基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮为原料,经环合反应、Williamson反应,合成7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物,考察目标化合物体外肿瘤细胞增殖抑制作用。结果与结论合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物,经MS、1H-NMR确证结构。体外抗肿瘤活性研究显示,有4个化合物在50μmol·L~(-1)时对骨肉瘤细胞U2OS-EGFP抑制率高于50%。其中,活性最好的化合物4 d对U2OS-EGFP细胞抑制活性的IC50值为9.824μmol·L~(-1)。分子模拟结果显示,这类化合物作用于ERK1/2,应是一种ERK1/2抑制剂。     

合成药物化学

Ⅲ-18 嘌呤对抗剂(Ⅻ) G.C.Cheng,R.K.Robins J.Org.Chem.1958.23,852 作者等發現 1-甲基-4-氨基吡唑[3,4-d]嘧啶的N-取代物和4-羥基-6-氨某吡唑[3,4-d]嘧啶具有抑止腫瘤生長的功用,因而在这方面作了进一步的研究。本文报导1-烷基(芳基)吡唑[3,4-d]嘧啶的4,6-二取代物的合成方法。     

那可丁合成路线图解

<正>那可丁(noscapine,narcotine,1)的化学名为[S-(R*,S*)]-6,7-二甲氧基-3-(5,6,7,8-四氢)-[4-甲氧基-6-甲基-1,3-二氧戊环[4,5-g]异喹啉-5]-1(3H)-异苯并呋喃酮,是由Parisian Derosen在1804年从罂粟属植物鸦片中提取得到的,作为镇咳药已有一百多年的临床使用历史。本品系末梢性镇咳药,通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、     

利非斯特有关物质的合成

为优化利非斯特(1)原料药的质量控制，基于原研工艺合成了5个工艺杂质，分别是(S)-2-氨基-3-[3-(甲磺酰基)-苯基]丙酸盐酸盐(有关物质A)、5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,6-二羧酸-6-(3H-[1,2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-酯-2-(叔丁基)酯(有关物质B)、(S)-2-(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙酸乙酯盐酸盐(有关物质C)、(S)-2-(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙酸盐酸盐(有关物质D)及2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(有关物质E)，其中有关物质B与有关物质C未见文献报道。另外，合成了对映异构体(R)-1，过程中得到7个对应的异构体中间体，可作为1原料药质量控制的杂质对照品。     

西地那非有关物质的合成

为控制西地那非产品质量,分别合成了可能存在的3个有关物质——5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸和1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶)]-苯磺酰基]-4-甲基哌嗪-4-氧化物,并经MS、1H NMR、13C NMR等确证结构.     

喹诺酮类抗菌剂构效关系研究:母核变化对活性的影响

利用量子化学半经验分子轨道AM1方法对喹啉、萘啶、吡啶[2,3-C]哒嗪环系的系列化合物进行了定量构效关系研究,建立了很好的QSAR方程。结果表明:喹诺酮3位羧基与母核的共平面性对生物活性有重要的影响;4位酮基上氧的净电荷与生物活性有一致性关系。设计了1个生物活性很高的、新母核的异噻唑骈吡啶酮类化合物。     

磷酸二酯酶9A抑制剂LW33的合成

目的:改进LW33的制备工艺.方法:以2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛和环戊基肼盐酸盐为起始原料,通过3步反应合成了磷酸二酯酶9A(PDE 9A)抑制剂LW33{(S)-6-[1-(4-氯苯基)乙氨基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}.结果:目标产物结构经1H核磁共振(1H-NMR)、13C核磁共振(13...     

3-芳基-2-甲基-1-吡咯并[1,2-a]吡嗪酮类衍生物的合成和抗炎镇痛作用

目的研究3-芳基-2-甲基-1-吡咯并[1,2-a]吡嗪酮(2)类化合物抗炎镇痛作用的构效关系.方法通过吡咯-2-甲酸甲酯与α-溴代芳基乙酮的烃基化反应,制得1-(2-氧代-2-芳基)乙基吡咯-2-甲酸甲酯(4),4与甲胺反应经过环合直接生成目的化合物2;用小鼠测试了所合成化合物的抗炎镇痛活性.结果与结论合成了15个目标化合物;小鼠试验表明,一些所合成的化合物具有明显的抗炎和/或镇痛作用,其中化合物2o的作用活性与阳性对照药布洛芬相似.     

新型6,7-二甲氧基-4-(2-氟苯氧基)喹啉类c-Met抑制剂的设计、合成及生物活性研究

基于卡博替尼(cabozantinib)和foretinib的化学结构,通过改变中间链,设计合成了一系列含有哌嗪酰胺的6,7-二甲氧基-4-(2-氟苯氧基)喹啉类c-Met抑制剂。这些化合物未见文献报道,其结构通过MS和NMR确证。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法和MTT法测定了目标化合物对c-Met的抑制活性和对人结肠癌细胞(HT-29)、人肺癌细胞(H460)、人非小细胞肺癌细胞(A549)和人胃癌细胞(MKN-45)的细胞毒性。结果表明,4-(4-氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]-3-氟苯基]哌嗪-1-甲酰胺(1b)、4-(3-氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]-3-氟苯基]哌嗪-1-甲酰胺(1h)和4-(2-氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]-3-氟苯基]哌嗪-1-甲酰胺(1j)对HT-29、H460、A549和MKN-45细胞的抑制活性明显优于对照药卡博替尼。其中,化合物1h和1j对c-Met具有较强的抑制活性,其IC50值分别为0.007 2和0.009 8 μmol/L。     

(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基甾烷骈[3,2-C]吡唑及[2,3-C]呋咱的合成

以(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5α-甾烷-3-酮(Ⅱ)为原料,经甲酰化、缩合反应合成了(±)-13β,17α,-二乙基-17β-羟基-5α-甾烷骈[3,2-C]吡唑(Ⅴ);又将甲酰化反应所得羟次甲基化合物(Ⅳ)依次转变成单肟(Ⅵ)、双肟(Ⅶ)、再坏合成(±)-13β,17α-二乙基-5α-甾烷骈[2,3-C]呋咱(Ⅷ)。 采用类似的反应,从(Ⅱ)及(Ⅳ)的5β-异构体(Ⅲ)和(Ⅸ)分别合成了(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5β-甾烷骈[3,2-C]吡唑(Ⅹ)与(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5β-甾烷骈[2,3-C)呋咱(ⅩⅢ)。