帕金森病发病机制与路易小体形成关系的研究进展

路易小体是帕金森病的重要病理特征，近年来发现路易小体中包含多种成分如α-共核蛋白、parkin及UCH-L1等，在帕金森病发生和发展的不同阶段这些成分具有不同病理特征及生化组成，提示路易小体的形成与帕金森病发病机制密切相关。本文就该方面的研究进展做一文献综述。     

帕金森病发病机制研究进展

帕金森病（Parkinson disease,PD）是一种以中脑黑质致密部多巴胺（dopamine．DA）能神经元进行性退变为主要病理特征的神经系统变性疾病。其病因和发病机理目前尚不清楚,主要病理变化是在黑质致密部等处DA神经元严重缺失,残留神经元胞浆内出现嗜酸性包涵体．称Lewy小体。PD是一个集生理退化、环境因素与病理损害等造成的错综复杂、交互影响的一个改变过程。近年来国内外对PD发病机制从多种角度、不同环节、相互作用进行了多方位研究和探讨。     

蛋白酶体在免疫反应及自身免疫病中的作用

蛋白酶体(proteasome)是一种存在于细胞质和细胞核内的蛋白水解酶复合物，负责降解细胞内大部分蛋白质。它在主要组织相容性复合体(MHC)I类分子的抗原递呈、免疫应答和许多自身免疫病的发生发展过程中扮演重要的角色，是近年来基础及临床免疫研究的热点之一。本文就蛋白酶体在这些领域的研究进展作一综述。     

免疫蛋白酶体在病毒感染中的作用

蛋白酶体是细胞内存在的一种多亚基复合物,对真核细胞内环境的稳态有着至关重要的作用。其中,免疫蛋白酶体是能够调控炎症因子、参与MHC-I抗原提呈路径的一类特殊蛋白酶体。本文对近年来免疫蛋白酶体在病毒复制、免疫逃逸、致病性以及抗病毒治疗等方面的研究进展进行综述,为设计新型抗病毒药物提供新思路。     

Parkin基因与帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD），又称震颤麻痹，是一种中老年常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元的缺失和Lewy小体的形成为病理特征，临床上表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势反射障碍等。该病在老年人中是继阿尔茨海默病（AD）之后发病人数排名第二的神经系统变性疾病。     

家族性脑动脉瘤

是否存在家族性脑动脉瘤及其和散发性脑动脉瘤的区分尚有争议。家族性脑动脉瘤具有不同的生物学特征,其发生机制可能是由于血管壁结构成分潜在的遗传性缺陷和基因决定的 Ｗｉｌｌｉｓ环血管构筑的改变造成局部血管承受更大的血流动力学压力等因素所决定。家族性脑动脉瘤死亡率和致残率高,有必要对无症状的亲属进行筛选检查。     

泛素-蛋白酶体系统在非小细胞肺癌中作用机制的研究进展

泛素-蛋白酶体系统(UPS)是一个复杂的控制系统,负责降解80％～90％的蛋白质,是调节细胞功能和维持蛋白质同源性的关键.研究显示其在多种肿瘤发生、发展中有重要的作用,因此,近年来UPS的成分作为肺癌诊断以及治疗的潜在靶点引起了广泛的关注.本综述将对非小细胞肺癌中的UPS和UPS在非小细胞肺癌发生、发展中潜在的作用机制...     

遍在蛋白系统在家族性帕金森病等神经变性疾病中的作用

由基因突变导致蛋白变性是形成众多神经系统变性疾病中细胞包涵体的主要原因，它进而引起特异脑区神经元功能丧失，遍在蛋白系统对清除机体内变性蛋白有重要的意义。此系统发生变异将导致有毒蛋白的聚集及包涵体的形成，有三个遍在蛋白酶体系统相关基因的突变参与了帕金森病的病理过程，深入了解这些基因突变在包涵体的形成及代谢过程中的作用对于神经系统变性疾病的病因子解及临床治疗有重要意义。     

白介素-1β和小胶质细胞在帕金森病中的作用

目的 探讨白介素-1β(IL-1β)和小胶质细胞在帕金森病(PD)发病机制中的作用,阐述小胶质细胞激活后作用的可能合理模式.方法 采用立体定向术将嗜神经毒素6-羟基多巴(6-OHDA)注入大鼠右侧纹状体制作偏侧PD大鼠模型.造模2个月后,计数黑质致密部神经元和小胶质细胞数目,采用免疫组织化学方法观察黑质致密部IL-1β表达水平的变化.结果 光镜下观察模型组右侧黑质致密部多巴胺能神经元几乎消失,小胶质细胞数目明显增多,与假手术组和正常对照组相比,差异有统计学意义(P＜0.05).免疫组化染色显示模型组右侧黑质致密部可见明显的小胶质细胞核周有IL-1β的表达,呈棕褐色;而模型组左侧黑质、假手术组和正常对照组右侧黑质未见明显的IL-1β的表达.结论 嗜神经毒素6-OHDA可导致神经元释放小胶质细胞激活态物质,激活的小胶质细胞释放IL-1β介导细胞毒性作用促进神经元的慢性变性坏死.     

泛素表达和蛋白酶体活性在胃癌及癌旁组织中的研究

目的研究26S蛋白酶体水解活性及泛素在胃癌、癌旁组织与正常胃黏膜组织中的差异。方法对75例胃癌患者分别在胃癌、癌旁及远端正常黏膜组织取样进行研究。采用免疫印迹方法分析泛素表达,免疫荧光方法分析26S蛋白酶体活性。结果泛素表达及26S蛋白酶体活性在胃癌及癌旁组织中增强,均高于正常胃黏膜组织。胃癌中泛素水平(4.24vs3.27)及26S蛋白酶体活性(628.3vs431.8)均高于癌旁组织,差异有统计学意义。结论胃癌中泛素-蛋白酶体系统被异常活化,与胃癌的发生与进展有关。     

六例痴呆患者脑内含Lewy小体的临床病理观察

目的 探讨痴呆患者脑内含Ｌｅｗｙ小体的临床和病理意义。 方法 用光镜及组织化学方法对我院６例痴呆患者的尸检材料进行临床和病理对照分析。 结果 Ｌｅｗｙ小体仅见于皮质下核，尤其是蓝斑核，而大脑皮质少见。 结论 有３个特点：（１）病程越长、病情越严重的病例，Ｌｅｗｙ小体体积越大，数量越多；（２）Ｌｅｗｙ小体不仅发现在细胞质内，也发现有孤立存在者，此种孤立的比一般的体积大，可能细胞已坏死；（３）Ｌｅｗｙ     

Effect of ferulic acid and Angelica archangelica extract on behavioral and psychological symptoms of dementia in frontotemporal lobar degeneration and dementia with Lewy bodies

Aim: The behavioral and psychological symptoms of dementia place a heavy burden on caregivers. Antipsychotic drugs, though used to reduce the symptoms, frequently decrease patients' activities of daily living and reduce their quality of life. Recently, it was suggested that ferulic acid is an effective treatment for behavioral and psychological symptoms. We have also reported several patients with dementia with Lewy bodies showing good responses to ferulic acid and Angelica archangelica extract (Feru‐guard). The present study investigated the efficacy of Feru‐guard in the treatment of behavioral and psychological symptoms in frontotemporal lobar degeneration and dementia with Lewy bodies. Methods: We designed a prospective, open‐label trial of daily Feru‐guard (3.0 g/day) lasting 4 weeks in 20 patients with frontotemporal lobar degeneration or dementia with Lewy bodies. Behavioral and psychological symptoms of dementia were assessed at baseline and 4 weeks after the start of treatment, using the Neuropsychiatric Inventory. The Neuropsychiatric Inventory scores were analyzed using the Wilcoxon rank sum test. Results: Treatment with Feru‐guard led to decreased scores on the Neuropsychiatric Inventory in 19 of 20 patients and significantly decreased the score overall. The treatment also led to significantly reduced subscale scores on the Neuropsychiatric Inventory (“delusions”, “hallucinations”, “agitation/aggression”, “anxiety”, “apathy/indifference”, “irritability/lability” and “aberrant behavior”). There were no adverse effects or significant changes in physical findings or laboratory data. Conclusion: Feru‐guard may be effective and valuable for treating the behavioral and psychological symptoms of dementia in frontotemporal lobar degeneration and dementia with Lewy bodies. Geriatr Gerontol Int 2011; 11: 309–314.     

Mouse models of α-synucleinopathy and Lewy pathology

The discovery of two missense mutations (A53T and A30P) in the gene encoding the presynaptic protein α-synuclein (αSN) that are genetically linked to rare familial forms of Parkinson's disease and its accumulation in Lewy bodies and Lewy neurites has triggered several attempts to generate transgenic mice overexpressing human αSN. Analogous to a successful strategy for the production of transgenic animal models for Alzheimer's disease we generated mice expressing wildtype and the A53T mutant of human αSN in the nervous system under control of mouse Thy1 regulatory sequences. These animals develop neuronal α-synucleinopathy, striking features of Lewy pathology, neuronal degeneration and motor defects. Neurons in brainstem and motor neurons appeared particularly vulnerable. Motor neuron pathology included axonal damage and denervation of neuromuscular junctions, suggesting that αSN may interfere with a universal mechanism of synapse maintenance. Thy1-transgene expression of wildtype human αSN resulted in comparable pathological changes thus supporting a central role for mutant and wildtype αSN in familial and idiopathic forms of diseases with neuronal α-synucleinopathy and Lewy pathology. The mouse models provide means to address fundamental aspects of α-synucleinopathy and to test therapeutic strategies.     

纹状体梗死后继发性黑质损害

由于纹状体与黑质间存在纤维联系,纹状体梗死可导致黑质继发性损害.近年来,已出现了一系列有关黑质继发性损害的临床特征、病理生理学机制以及如何在纹状体梗死患者活体内进行检测的研究.文章就该领域的研究进展做了综述.     

Parkinson-like syndrome induced by continuous MPTP infusion: convergent roles of the ubiquitin-proteasome system and alpha-synuclein

In animals, sporadic injections of the mitochondrial toxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) selectively damage dopaminergic neurons but do not fully reproduce the features of human Parkinson's disease. We have now developed a mouse Parkinson's disease model that is based on continuous MPTP administration with an osmotic minipump and mimics many features of the human disease. Although both sporadic and continuous MPTP administration led to severe striatal dopamine depletion and nigral cell loss, we find that only continuous administration of MPTP produced progressive behavioral changes and triggered formation of nigral inclusions immunoreactive for ubiquitin and alpha-synuclein. Moreover, only continuous MPTP infusions caused long-lasting activation of glucose uptake and inhibition of the ubiquitin-proteasome system. In mice lacking alpha-synuclein, continuous MPTP delivery still induced metabolic activation, but induction of behavioral symptoms and neuronal cell death were almost completely alleviated. Furthermore, the inhibition of the ubiquitinproteasome system and the production of inclusion bodies were reduced. These data suggest that continuous low-level exposure of mice to MPTP causes a Parkinson-like syndrome in an alpha-synuclein-dependent manner.     

帕金森病异动症与黑质损伤程度关系的实验研究

目的探讨帕金森病(PD)异动症的产生与黑质损伤程度之间的关系。方法通过6-羟基多巴立体定向注射至大鼠前脑内侧束建立PD模型,左旋多巴甲酯腹腔注射治疗(25 mg·kg~(-1)·d~(-1),每天2次)21 d,评估异常不自主运动的情况；然后取中脑,行酪氨酸羟化酶免疫组织化学染色,观察黑质多巴胺能神经元的损伤程度；异常不自主运动积分与黑质损伤程度之间的关系应用Excel软件的S方程分析进行评价。结果25只大鼠经阿朴吗啡诱导后有10只旋转频率＞7次/ min,被认为是成功PD模型；经左旋多巴治疗后,10只PD大鼠中有8只出现了异常不自主运动,包括刻板动作和对侧旋转行为,并且每只大鼠的异常不自主运动均不同；异常不自主运动在黑质酪氨酸羟化酶阳性神经元的损伤达90%以上的PD大鼠中出现；黑质损伤程度和异常不自主运动的发生及程度呈正相关。结论黑质损伤严重程度在PD患者出现异动症中可能起重要作用。     

6-羟多巴胺诱致大鼠早期黑质多巴胺能神经元凋亡的实验研究

目的　探讨在 6 羟多巴胺 (6 OHDA)作用下SD大鼠黑质神经元极早期的凋亡发生率以及相应的时程变化。　方法　使用 6 OHDA立体定向注射于SD大鼠纹状体区 ,分别在 6、12、2 4、4 8、72、96h、1周及 2周时采用原位末端标记法检测黑质细胞的凋亡 ,并使用流式细胞仪检测其凋亡率 ,同时运用免疫组化的方法观察相应时间纹状体区多巴胺能神经纤维的含量的变化。　结果　在6 OHDA作用后 6h即可检测到黑质细胞的凋亡 ,在 4 8h达到高峰 ,凋亡率为 (6 4± 0 2 ) % ,在 2周时为 (1 0± 0 1) %。同时 ,随着黑质细胞的凋亡 ,纹状体区多巴胺能神经纤维的含量逐渐减少 ,2周时减少约 70 %。　结论　进一步证明了黑质细胞凋亡是早期帕金森病模型大鼠黑质细胞死亡的主要方式之一 ,是纹状体区酪氨酸羟化酶 (TH)减少的主要原因。