比特拉韦关键中间体的合成工艺改进

本研究以N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸(2)为起始原料,经缩合得N-叔丁氧羰基-D-丙氨肟酸(3),3与环戊二烯经氧化和Diels-Alder反应得[(R)-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基]-1-氧代丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4),4经催化氢化得到[(R)-l-[(1S,4...     

喹诺酮的合成与抗菌活性

本文分两部分对喹诺酮的合成方法进行了总结:1-位和8-位形成六元环体系的喹诺酮(包括2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶[3,2,1-i,j][4.1.2]苯并噁二嗪环系、3-亚甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪环系和它的1-硫代类似物、6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪环系)和7-位具有不同结构类型的环胺取代基的喹诺酮(包括7-(4-羟基-1-哌嗪基)、7-(4,7-二氮杂螺[2,5]辛烷基)、7-(4-哌啶基)和7-(3-氨基-1-环戊烯基)、7-[(2S,3R)和(2R,3S)-3-氨基-2-甲基-1-吖丁啶基]、7-(3-氨基-3-甲基-1-吖丁啶基)、dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-1-吡咯烷基)和7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]-5-庚烷基),以及7-[(3R)-3-(1-氨基-1-环丙烷基)-1-吡咯烷基]喹诺酮).同时,对其抗菌活性也做了简要的描述.     

头孢唑肟丙匹酯的合成

（6R，7R）-7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4．2．0]辛-2-烯-2-羧酸与（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸（2-巯基苯并噻唑）酯反应制得（6R，7R）-7-[[[2（S）-[（N-叔丁氧羰基-2-氨基-1-氧代丙基）-氨基]-4-噻唑基][（Z）-甲氧基亚氨基]乙酰基]氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4．2．0]辛-2-烯-2-羧酸，与特戊酸碘甲酯成酯后，再脱保护、成盐制得头孢唑肟丙匹酯单盐酸盐，总收率为72％。     

头孢他啶中间体7β位三苯甲基侧链酸的合成

目的 研究头孢他啶7β位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸的合成路线。方法 以(Z)-2-酮肟-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为原料，经过氨基保护、醚化、选择性水解等反应，合成头孢他啶7口位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸。结果和结论 合成了头孢他啶7口位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸，核磁共振氢谱确证了目标化合物及各个中间体的结构。     

莫西沙星8-二氟甲氧基类似物的合成与体内外抗菌作用

1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢．4-氧代喹啉．3-羧酸乙酯依次经醚键断裂、酯化、二氟甲基醚化得1．环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉．3-羧酸乙酯，然后经过螫合、与[1S，6S]-2．叔丁氧羰基．2，8．二氮杂双环[4，3，0]壬烷缩合、最后脱除叔丁氧羰基保护得到1-环丙基．8．二氟甲氧基-7-[（1S，6S）．2，8．二氮杂双环[4，3，0]壬烷．8．基]-6-氟．1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱（ESI）所确证，并测定了其体内外抗菌作用，结果表明该化合物优于对照药环丙沙星，与莫西沙星相当或略优，尤其对肺炎链球菌29074的体内活性突出，值得深入评价。     

(1α，5α，6α)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂二环［3.1.0］己烷合成路线图解

(1α,5α,6α) - 6-叔丁氧羰基氨基 - 3-氮杂二环 [3.1 .0 ]己烷 (1 )是合成曲伐沙星 (trovafloxacin,CP-992 1 9)等氟喹诺酮类抗菌剂的重要原料 [1] 。其合成路线按起始原料不同可分为二类 ,现归纳如下 :一、以顺丁烯二酸二甲酯 (2 )为原料 ,先与氯乙酸酯加成并脱 HCl形成环丙烷三羧酸酯 (3) ,接着酯水解得相应的三羧酸 (4) ,而后在 Ac2 O存在下失水得酸酐 (5) ,后者依次经亚酰胺化得 6,酯化得7[2～ 5] ,7可按两种途径制备 1 :(1 ) 7依次经 BH3-THF还原和酯水解得 8[2～ 5] ,接着经 Curtius反应后在甲苯中加热发生重排再与 t- Bu OH…     

(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸的合成

目的合成用于caspofungin类似物全合成的关键中间体--(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸.方法以(4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(2)为原料,经羟基甲磺酰化、叠氮基取代、酯水解、氨基脱叔丁氧羰基保护及9-芴甲氧羰基再保护合成了关键氨基酸中间体(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸,通过质谱(MS)和氢谱(1H-NMR)确证其结构.结果该工艺反应条件温和、操作简便、收率高,总收率达62.3%.     

西拉普利的合成工艺优化

目的改进西拉普利的合成工艺,提高反应收率、简化操作并降低成本。方法中间体(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯与(R)-2-羟基苯丁酸乙酯发生Mitsunobu缩合反应后得到(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯及其三苯基膦盐的混合物,随后在盐酸作用下脱掉保护基并发生氮磷键的水解反应得到西拉普利。结果与结论目标化合物的总收率约为74%,HPLC测定终产物纯度大于99.5%,且单杂小于0.1%。该路线操作简便、条件温和、有利于工业化生产。     

抗HIV药物硫酸阿扎那韦的合成工艺改进

目的改进抗HIV药物硫酸阿扎那韦的合成工艺。方法对已报道的硫酸阿扎那韦及其关键中间体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(6)的合成路线进行分析,以其中一条路线为基础对其合成工艺进行改进和优化。以L-苯丙氨酸为起始原料,经Boc保护、偶合、Arndt-Eistert反应、还原、环合得到硫酸阿扎那韦的关键中间体6,该中间体与市售化合物2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯经环氧环开环胺解、脱Boc基、成盐、经碱液游离得到另一中间体1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷,其与市售的N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸缩合并经离子交换反应制得硫酸阿扎那韦。结果与结论优化了硫酸阿扎那韦的合成工艺,目标化合物的结构经~1H-NM R、~(13)C-NM R和M S谱确证,总收率为53.8%(以L-苯丙氨酸计),HPLC法测定纯度达99.8%。与文献报道的工艺相比,该路线所用原料价廉易得、操作简便、收率较高、成品质量好,为中试放大实验奠定了一定基础。     

美罗培南新脂溶性前药的合成和药物动力学研究

为了提高美罗培南口服吸收,本课题合成并研究了一系列在其羰基和吡咯烷基上引入脂溶性修饰基前药.在这些前药中,对特戊酰甲氧基-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(N,N-二甲氨基甲酰基-1-(异丁酰氧甲氧基羰基)吡咯烷-3-硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基羧苄青霉素-2-烯-3-羧酸酯(4)和1-...