成功救治2例CAR-T细胞治疗后伴严重细胞因子风暴和相关性脑病伴文献复习

目的探讨CAR-T相关性脑病综合征(CRES)和细胞因子释放综合征(CRS)的临床诊治。方法复习2例CAR-T细胞治疗后伴严重细胞因子风暴和相关性脑病患者临床资料及治疗经过,并结合文献复习。结果 2例患者均表现为癫痫、发热、血压下降、低氧血症、窦性心动过速及凝血功能异常。CRP、血清铁蛋白(SF)、白细胞介素(IL)-2、IL-6和IL-10均明显升高。诊断为CRS(3级)和CRES(3级)。CRS发病时间为CAR-T细胞输注后第2 d和第7 d,而CRES发病时间为第4 d和第10 d。第1例患者使用托珠单抗(8 mg/kg)联合DXM (20 mg/d)治疗,临床症状迅速缓解。第2例患者出现CRS加用托珠单抗(8 mg/kg)及DXM(20 mg/d)治疗后,仍发生CRES,改为甲强龙(1 g/d),临床症状缓解。结论密切监测CAR-T细胞治疗后的不良反应,及时有效地处理CRS和CRES,有助于提高CAR-T细胞治疗的安全性。     

CD19嵌合抗原受体T细胞治疗急性淋巴细胞白血病患者接受移植后复发的疗效

目的:研究CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后,复发患者的长期疗效和安全性。方法:对2015年9月至2018年3月期间7例B细胞ALL接受allo-HSCT后复发患者(血液学复发6例,免疫残留阳性1例)应用CD19 CAR-T细胞治疗,均是输注1次针对CD19抗原CAR-T细胞治疗,输前常规予以FC方案,CAR-T细胞中位数为6. 0(4. 0-8. 6)×10~6/kg,评价其长期疗效和毒副作用。结果:输注后d 30对患者进行骨髓检查,7例患者均取得完全缓解和MRD~-,1例Ⅰ级CRS,6例Ⅱ级CRS,6例中2例发生轻度神经毒性,经治疗控制; 2例患者输注后发生急性Ⅵ度肠道GVHD,中位随访时间18(12-42)个月; 2例分别在治疗后9和14个月复发,其中1例患者因病情进展死亡,另1例患者接受CD22 CAR-T细胞治疗后获得血液学缓解,但是MRD+。现无病存活患者5例,经植入分析为完全供者嵌合体。CAR-T细胞治疗后1年无病存活的5例患者淋巴细胞CD4在300×10~6/L以上,其中的3例免疫球蛋白恢复不良,丙种球蛋白替代治疗。结论:随访1年以上时间,其初步疗效及安全性令人较为满意,CAR-T细胞是治疗allo-HSCT后复发的B细胞ALL有效手段。     

CAR-T细胞桥接异基因造血干细胞移植治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的临床分析

目的研究嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞治疗桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)的疗效及安全性。方法回顾性分析2017年1月至2019年5月于苏州大学附属第一医院行CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT的50例R/R B-ALL患者的临床资料,分析CAR-T细胞治疗前、后及allo-HSCT前不同骨髓微小残留病(MRD)水平患者总生存(OS)率、无事件生存(EFS)率、累积复发率(CIR)、移植相关死亡率(TRM)。结果全部患者共行55例次CAR-T细胞治疗,CAR-T细胞治疗反应率、严重细胞因子释放综合征(CRS)发生率分别为92%、28%。未发生治疗相关死亡。CAR-T细胞输注至allo-HSCT的中位时间为54(26～232)d。CAR-T细胞输注后中位随访637(117～1097)d,1年OS、EFS率分别为(80.0±5.7)%、(60.0±6.9)%。移植后1年CIR、TRM分别为(28.0±0.4)%、(8.0±0.2)%。CAR-T细胞输注后及allo-HSCT前骨髓MRD<0.01%患者1年...     

造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病CD19 CAR-T细胞治疗后的维持治疗

目的探讨异基因造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)CD19 CAR-T细胞治疗缓解后的维持治疗,观察单独输注供者造血干细胞和供者T淋巴细胞对CD19 CAR-T细胞扩增的影响。方法 1例难治B-ALL患者,CD19 CAR-T(鼠源,克隆号:FMC63)细胞治疗后桥接同胞全相合异基因造血干细胞移植,后再次复发。接受CD19 CAR-T(可变区人源化的FMC63)细胞治疗再次缓解,缓解后先后接受单独输注供者造血干细胞、供者T淋巴细胞的维持治疗,期间监测患者细胞因子水平、CD19 CAR-T细胞比例、CD19 CAR的DNA表达变化,观察骨髓白血病细胞比例及供者嵌合情况。另外,通过制备小鼠CD19 CAR-T(FMC63)细胞,并将CAR-T细胞注射至同窝小鼠体内,14 d后,再次注射同窝小鼠的B淋巴细胞,在此过程中观察CAR-T细胞、B淋巴细胞比例以及CD19 CAR的DNA表达,以此来模拟临床治疗过程。结果①患者输注人源化CD19 CAR-T细胞后第14天,疗效评估达完全缓解(CR),供者嵌合率为99.76%,细胞因子释放综合征1级。②人源化CD19 CAR-T细胞治...     

CD19 CAR-T细胞治疗复发难治Ph+急性B淋巴细胞白血病14例疗效及安全性

目的研究靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发难治Ph染色体阳性急性B淋巴细胞白血病(R/R Ph+ B-ALL)的安全性及有效性。方法对2016年11月至2019年4月采用CD19 CAR-T细胞治疗的14例R/R Ph+ B-ALL患者的临床资料进行回顾性分析。结果 14例患者中,男7例,女7例,中位年龄33(7～66)岁。输注CAR-T细胞后第28天近期疗效:总反应率(ORR)为100.0%(14/14),其中完全缓解(CR)率为92.9%(13/14);部分缓解(PR)率为7.1%(1/14)。CAR-T细胞治疗后有12例(85.7%)发生细胞因子释放综合征(CRS),其中1级1例、2级4例、3级6例、4级1例;1例(例3)发生CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES);全部14例患者均有Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应;13例CR患者均发生B细胞发育不全。上述不良反应均可控。中位随访441(182～923)d,中位总生存期、无进展生存期分别515(95%CI 287～743)d、207(95%CI 123～301)d。结论 CD19 CAR-T细胞治疗复发难治性Ph+...     

撤离免疫抑制剂联合白细胞介素2治疗同种异基因造血干细胞移植后白血病复发患者临床疗效观察

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是当今治疗白血病的最有效手段,但移植后白血病复发严重影响其疗效,对allo-HSCT复发患者当前最有效的方法之一是供者淋巴细胞输注(DLI),但对于非血缘关系供者移植复发患者因受供者来源的限制,不能使所有患者受益.     

供者CD19 CAR-T细胞治疗急性B淋巴细胞白血病移植后复发九例临床观察

目的:观察供者抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）（HI19α-4-1BB-ζ CAR-T）治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发患者的疗效及安全性。方法:对2017年7月至2020年5月期间9例allo-HSCT后复发B-ALL患者应用供者抗CD19 CAR-T细...     

嵌合抗原受体T细胞序贯异基因造血干细胞移植治疗Ph样急性淋巴细胞白血病21例的疗效及安全性

目的评估嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)序贯异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗Ph样急性淋巴细胞白血病(Ph样ALL)患者的疗效及安全性。方法纳入2018年3月至2023年8月在苏州大学附属第一医院接受CAR-T细胞序贯allo-HSCT治疗的21例Ph样ALL患者, 对其临床资料进行回顾性分析。结果 21例患者中, 男14例, 女7例。接受CAR-T细胞治疗时的中位年龄为22(6～50)岁。7例为ABL1样重排, 14例为JAK-STAT重排。接受CAR-T细胞治疗前, 12例为血液学未缓解, 7例为多参数流式细胞术微小残留病(MFC-MRD)阳性, 2例为MFC-MRD阴性。CAR-T细胞均来自患者自体淋巴细胞。9例接受CD19 CAR-T细胞治疗, 12例接受CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞治疗后28 d评估, 完全缓解率为95.2%, 其中MFC-MRD阴性缓解率75.0%。19例患者出现0～2级细胞因子释放综合征(CRS), 2例患者出现3级CRS, 经治疗后均恢复。所有患者CAR-T细胞治疗后均接受allo-HSCT。CAR-T细胞...     

嵌合抗原受体T细胞治疗相关长期血细胞减少

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)免疫疗法是血液系统恶性肿瘤的一种新型治疗策略, 在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)等恶性血液病患者中已取得显著的疗效。CAR-T细胞为一种有活性的免疫细胞药物, 在治疗过程中会引发许多独特的毒性作用, 如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)等。血液学毒性是CAR-T细胞治疗常见的不良反应之一, 输注30 d后血细胞计数持续低下提示预后不良, 临床上应高度重视。本综述关注CAR-T细胞治疗后长期血细胞减少的影响因素及处理对策, 旨在探讨早期识别高危患者, 预防相关不良事件发生, 并及时为患者提供有效的治疗。     

人源化与鼠源CD19 CAR-T细胞疗法治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的长期随访

目的探索人源化和鼠源CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)安全性、短期及长期随访的疗效差异。方法分析2016年5月至2023年3月于华中科技大学同济医学院附属协和医院接受CD19 CAR-T细胞治疗的80例R/R B-ALL患者的有效性和安全性, 其中接受鼠源CAR-T治疗31例, 人源化CAR-T治疗49例。结果鼠源和人源化组患者发生细胞因子释放综合征(CRS)的比例分别为61.3%和65.3%, 其中接受鼠源CAR-T的患者发生重症CRS的比例高于人源化CAR-T(19.4%对8.2%, P=0.174), 两组中分别有1例患者死于严重CRS。1～2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率为12.9%和6.1%, 无患者发生高级别ICANS。鼠源组和人源化组中白血病患者的总体反应率分别为74.2%和87.8%。在中位时间为10.5个月的随访期中, 两组患者中位无复发生存(RFS)期均为12个月, 中位总生存(OS)期均未达到。在45例基线骨髓白血病细胞负荷>20%的患者中, 接受人源化CAR-T治疗的患者1年...     

异基因供者淋巴细胞输注抗白血病作用研究进展

供者淋巴细胞输注 (DL I)目前已成为骨髓移植后复发患者的重要治疗手段 ,DL I在受者体内所介导的这种抗白血病作用 ,与输入的异基因免疫活性细胞诱导的过继性免疫反应有关 ,现就这一领域的研究加以综述。1　供者淋巴细胞输注 (DL I)的临床意义自 Kolb[1 ] 1990年报告首例异基因骨髓移植 (allo- BMT)后复发慢性髓性白血病 (CML )患者 ,采用供者白细胞输注诱导再次细胞学完全缓解后 ,人们对 DL I介导的过继性免疫反应产生了极大兴趣。临床单独应用供者淋巴细胞输注诱导抗白血病作用 ,或同时结合干扰素治疗细胞遗传学甚至血液学复发的C…     

人源化抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗急性B淋巴细胞白血病的临床研究

目的:研究人源化CD19 CAR-T细胞治疗难治/复发性B-ALL患者的安全性和有效性。方法:入组的患者为15例既往未接受鼠源CD19 CAR-T细胞治疗的复发/难治的B-ALL儿童和成人患者。患者在氟达拉滨和环磷酰胺为基础的预处理化疗后,接受了1×10~6/kg的自体人源化CD19 CAR-T(hCART19)细胞的输注。在患者回输CAR-T细胞后观察其治疗的安全性及有效性。结果:15名患者中,13/14(92.9%)可评价的患者在hCART19输注后30 d获得了完全缓解(CR)或者CR伴血细胞不完全恢复(CRi)。180 d时总生存率及无病生存率分别达到73.3%和69.2%。累积复发率及非复发死亡率分别是24.5%和7.7%。15例患者中有12名患者(80%)发生了1-2级的细胞因子释放综合征(CRS),3名患者(20.0%)发生了3-5级的CRS,而只有1名患者(6.7%)发生了可逆性神经毒性。结论:hCART19s可有效治疗复发/难治的成人及儿童B-ALL患者,且治疗相关的CRS及神经毒性发生率较低。     

我如何开展CD19 CAR-T细胞治疗难治复发B细胞淋巴瘤患者的全程管理北大核心CSCD

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法是治疗淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤重要的新方法。目前已有多款CAR-T细胞产品在美国、中国等多个国家获批上市,用于治疗难治、复发B细胞淋巴瘤[1-4]。与传统化疗、靶向药等疗法不同,CAR-T细胞疗法具有独特的毒副作用,包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等。作为新型"活"的细胞药物,在CAR-T细胞治疗之前如何评估入选患者、是否需要桥接细胞治疗;在治疗期间如何管理包括CRS等在内的早期不良反应;治疗后如何规范随访并管理中、远期不良反应以及CAR-T细胞治疗后再次复发、难治的患者如何处理等问题有待进一步厘清。CAR-T细胞治疗的全程管理对提高疗效和安全性至关重要。本文以一例复发、难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者接受CAR-T细胞治疗的整个过程为例,阐述和讨论笔者如何开展CD19 CAR-T细胞治疗难治复发B细胞淋巴瘤患者的全程管理。     

血浆置换联合抗肿瘤坏死因子抗体治疗CAR-T细胞相关细胞因子释放综合征1例

目的 通过对1例CAR-T输注后CRS的诊治过程进行回顾及分析,探究血浆置换对于管理此类毒性的作用。方法 描述本例患CAR-T输注相关CRS的淋巴瘤患者的诊治经过,结合PubMed, Elsevier, Wiley, CNKI等数据库检索相关指南和临床实验或病例报告进行病例分析。结果 患者诊断为滤泡细胞淋巴瘤,经多线、多疗程治疗后,评估疾病进展(progressive disease, PD),给予抗CD19/20 CAR-T细胞治疗。患者于输注细胞当天夜间出现高热、寒战,继发呼吸困难和低血压,并有C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、白细胞介素-6(Interleukin, IL-6)等炎症因子急剧升高,提示患者发生细胞因子释放综合征(Cytokines release syndrome, CRS)。给予患者对症退热、广谱抗感染、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)抗体及前后3次血浆置换治疗。CRS相关的临床表现逐渐缓解,出院后3个月原发病评估疗效为持续完全缓解(complete response, CR)。结论 CAR-T细胞...     

白血病异基因造血干细胞移植后HLA区域杂合性缺失的研究进展北大核心CSCD

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗多种血液系统恶性肿瘤, 尤其是白血病的重要手段。经allo-HSCT治疗后, 白血病细胞的清除可通过供者淋巴细胞输注(DLI)完成, 这是一种过继免疫疗法, 可将正常供者来源的外周血淋巴细胞输注到患者体内以诱导移植物抗肿瘤(GVT)效应, 继而促进移植后免疫系统的快速重建, 清除患者体内残留的癌细胞[1]。随着预处理方案、移植物抗宿主病(GVHD)预防和支持治疗的改进, 白血病移植相关死亡率得到有效降低, 但肿瘤复发依然是allo-HSCT后死亡的首要原因。在恶性肿瘤中, 染色体杂合性缺失(LOH)是一种常见的染色体畸变方式, 表现为同源染色体上一个等位基因的部分或全部遗传物质发生丢失。研究表明, 白血病复发的因素多样, 人类白细胞抗原(HLA)杂合性缺失(简称为HLA loss)是其中一个重要的诱因。本文就HLA loss的发生发展、检测及其潜在的临床治疗策略的研究进展进行综述。     

高危白血病移植后复发行供者淋巴细胞输注治疗的疗效分析

目的:探讨供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion,DLI)治疗异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的高危白血病患者的疗效。方法:回顾性分析2000年8月至2015年4月期间在南方医科大学珠江医院行allo-HSCT后复发而予以供者淋巴细胞输注的15例高危白血病患者,以及期间行allo-HSCT后复发而未予以供者淋巴细胞输注的13例高危白血病患者,并对两类患者的1和3年OS率进行对比。结果:行DLI的15例患者的1和3年生存率分别为58.3%和46.7%,1和3年DFS率分别为22.0%和11.0%,患者的死亡原因主要为疾病复发(5例),急性GVHD反应(1例)。未行DLI术的13例患者1年和3年OS率分别为29.9%和15.0%,1年DFS率为11.2%,患者的死亡原因主要为疾病复发(9例)。移植后复发行DLI治疗的患者与未行DLI的患者相比,移植后复发行DLI治疗的患者的1和3年OS率均高于未行DLI患者,但两者OS率差异无统计学显著性(P=0.069)。结论:DLI治疗仍然是目前治疗移植后复发的较为有效的方法,联合其他方式或改变供者淋巴细胞的细胞输注类型或将可以提高DLI的疗效。     

急性白血病单倍体造血干细胞移植后行预防性CD56~+细胞富集的供者淋巴细胞输注的安全性及有效性初探

目的为了预防高危白血病移植后的复发率,促进NK细胞相关的移植物抗白血病效应(GVL)而不增加移植物抗宿主病(GVHD)的风险,我们对5例高危难治白血病移植后进行了CD56+细胞富集的预防性供者淋巴细胞输注。方法 5例病例均为复发难治白血病,单倍体清髓移植后2个月以上;采集供者外周血淋巴细胞2次,一次性采用CD56~+免疫磁珠分选柱分(Miltenyi)一步分选,分别观察输注相关毒性、白血病复发、总生存,NK细胞活性测定2例,所有供患者均行KIR配型。结果 5例分选后CD56~+细胞纯度4例均在90%以上,1例为71.3%,分选回收率在48%~59.5%之间,2例分选后产品进行NK细胞活动测定提示杀伤活性良好,5例病例均未出现输注反应,输注后3个月内无输注相关的GVHD出现,输注后有3例复发(其中1例为髓外复发),总生存4例,1例死亡,3例无病生存,1例带瘤生存。结论 Clini MACS通过CD56~+分选柱分选供者来源的CD56~+细胞,对供者淋巴细胞进行NK细胞富集,分选纯度较高,产品用于造血干细胞移植后输注是安全的,且具有一定的疗效,更进一步的疗效可能需要反复多次输注,需要更多的样本进行明确。     

血液透析滤过处理CAR-T治疗后IL-6受体抑制剂治疗无效的3~4级细胞因子释放综合征3例北大核心CSCD

目的观察血液透析滤过(HDF)处理嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)免疫疗法后IL-6受体抑制剂治疗无效细胞因子释放综合征(CRS)的有效性及安全性.方法回顾性分析2015年7月至2021年7月深圳大学第一附属医院血液内科经CAR-T细胞治疗后出现托珠单抗治疗无效的3~4级CRS并接受HDF治疗的3例患者,包括急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)2例,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)1例.结果患者在HDF治疗结束后12h内临床症状(体温、血压、血氧)缓解,细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α、INF-γ及C反应蛋白(CRP)明显下降.随访3个月未发现HDF治疗相关不良反应.结论HDF控制CAR-T细胞治疗后托珠单抗治疗无效3~4级CRS安全可行.     

免疫靶向治疗在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病患者中的疗效分析北大核心CSCD

目的比较复发/难治(R/R)急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者以常规化疗和免疫靶向治疗为挽救治疗的疗效。方法回顾性分析2008年1月至2020年7月郑州大学附属肿瘤医院收治的212例R/R B-ALL患者的临床资料,分析传统化疗与针对CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)和CD3CD19双特异性抗体(blinatumomab,简称双特异性抗体)的免疫靶向治疗的缓解率及生存差异,并分析其相关影响因素。结果CAR-T细胞治疗组的完全缓解(CR)率为80.4%(45/56),双特异性抗体治疗组的CR率为62.5%(5/8),传统化疗组的CR率为38.6%(56/145),三种方法挽救治疗的CR率差异有统计学意义(P<0.001)。CAR-T细胞治疗组患者的1年总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率分别为41.5%和30.1%,显著高于传统化疗组的10.3%和9.7%(P值均<0.001)。双特异性抗体治疗组的1年OS率和PFS率分别为14.3%和14.6%,均高于传统化疗组(P值分别为0.018和0.046)。CAR-T细胞治疗达CR后桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者的中位OS及PFS时间(分别为18.5个月和17个月)较未接受allo-HSCT患者(分别为8个月和4个月)显著延长(P值均<0.05)。双特异性抗体治疗后桥接allo-HSCT患者的中位OS及PFS时间(分别为13个月和11个月)较未接受allo-HSCT患者(分别为9.5个月和6个月)延长。CAR-T细胞治疗的细胞因子释放综合征(CRS)的发生率为89.8%,其中≥3级CRS发生率为30.2%,双特异性抗体治疗组的CRS发生率为37.5%,且均为1级。结论CD19 CAR-T细胞及CD3CD19双特异性抗体治疗R/R B-ALL患者的缓解率及生存率均显著优于传统化疗。     

CAR-T细胞治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病的观察与护理

摘要：目的：总结我科CAR-T细胞治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的观察与护理,为今后CAR-T细胞治疗的护理提供指导和参考。方法：回顾分析28例患者的临床资料。结果：28例患者均顺利完成CAR-T细胞治疗,1个月病情评估,完全缓解（CR）16例,无效退出临床试验8例,死亡4例。结论：对复发难治急性B淋巴细胞白血病患者应用CAR-T细胞治疗,并采取相应的护理措施,对于难治复发B-ALL患者治疗具有重要意义。