膀胱肿瘤的耐多药机制及逆转

本文综述了膀胱肿瘤耐多药机制中的mdrl基因、P-gp和相关蛋白、TopoⅡ、GST、MT、MGMT等多种因素,并对使用多种药物及反义寡核苷酸等物质对膀胱肿瘤的MDR进行逆转的研究现状作了评述,将有助于临床选择更合理的化疗方案,提高患者生存率。     

微乳丹参酮逆转肿瘤多药耐药的观察

背景：肿瘤多药耐药的出现，增加了肿瘤治疗的难度。肿瘤多药耐药的形成机制复杂，涉及多个环节，选择不同作用机制的药物联合应用，对肿瘤多药耐药的临床效果可能更有效。 目的：观察中药新剂型微乳丹参酮对人白血病细胞株及其阿霉素耐药株的多药耐药性逆转效果。 设计：观察对比实验。 单位：吉林大学附属第一医院中心实验室。 材料：人红白血病细胞株及其阿霉素耐药株，由中科院天津血研所提供。丹参酮、微乳丹参酮，由吉林大学药学院制剂室提供。阿霉素（辉瑞法玛西亚药业），P糖蛋白-PE荧光抗体、B细胞淋巴瘤／白血病-2基因-FITC荧光抗体（Immunotech公司），二甲基亚砜（北京化工厂），噻唑蓝（华美生物）。 方法：实验于2003—03／2004—01在吉林大学附属一院中心实验室完成。①将人红白血病敏感细胞株与含100g／L小牛血清、100U／mL青霉素和链霉素的RMPI1640培养液中，在37℃，饱和湿度及体积分数为0．05的CO2细胞培养箱内传代；阿霉素耐药株连续培养于阿霉素上述培养液中，培养条件相同。②将中药制剂微乳丹参酮作为逆转剂，丹参酮和微乳体系作为对照，作用于人红白血病细胞株和阿霉素耐药株。③采用四甲基偶氮唑盐法检测微乳丹参酮，丹参酮及微乳的细胞毒性及抗药性逆转倍数。④分别在对数生长期的细胞株中加入10，20，40，60mg／L的阿霉素，采用荧光分光光度法检测微乳丹参酮，丹参酮及微乳对人红白血病细胞株及阿霉素耐药株中细胞内阿霉素浓度的影响。⑤流式细胞术检测给予10mg／L阿霉素的人红白血病细胞株及加入微乳丹参酮，丹参酮及微乳的阿霉素耐药株中P糖蛋白和B细胞淋巴瘤／白血病-2基因蛋白表达及肿瘤细胞凋亡碎片百分比。 主要观察指标：①微乳丹参酮，丹参酮及微乳的细胞毒性及抗药性逆转倍数。②微乳丹参酮，丹参酮及微乳对人红白血病细胞株及阿霉素耐药株中细胞内阿霉素浓度的影响。③给予10mg／L阿霉素的人红白血病细胞株及加入微乳丹参酮，丹参酮及微乳的阿霉素耐药株中P糖蛋白和B细胞淋巴瘤／白血病-2基因蛋白表达及肿瘤细胞凋亡碎片百分比。 结果：④微乳丹参酮，微乳体系，中药丹参酮均可显著降低阿霉素耐药株的耐药性，以浓度为0．2mg／L、0．5mg／L的微乳丹参酮的逆转倍数显著高于其他两组（P〈0．05）。②微乳丹参酮，微乳体系，中药丹参酮均可使细胞内药物浓度升高，微乳丹参酮作用后的阿霉素耐药株细胞中阿霉素的浓度最高，差异有显著性（P〈0．05）。③微乳丹参酮，微乳体系，丹参酮均可降低阿霉素耐药株的P糖蛋白和B细胞淋巴瘤／白血病-2基因表达水平，使肿瘤细胞凋亡比率上升，微乳丹参酮的作用最强，可显著降低P糖蛋白和B细胞淋巴瘤／白血病-2基因表达水平，使肿瘤细胞在ADM作用下的凋亡比率增加（P〈0．05）。 结论：微乳丹参酮0．5mg／L可引起阿霉素耐药株内药物浓度增加，与P糖蛋白、B细胞淋巴瘤／白血病-2基因表达下调的结论相印证；微乳丹参酮对多药耐药逆转作用较丹参酮和微乳逆转效果更显著。     

与逆转肿瘤多药耐药相关的研究进展

本文针对多药耐药（ＭＤＲ）的主要机制,对同介导的多药耐药的逆转方法、ＭＤＲ１基因的检测、逆转剂对化疗药物的药代学影响、逆转的相关毒笥等方面的研究进展进行综述。     

肺癌多药耐药机制及逆转研究

耐药性是化疗失败的主要原因之一,存在于化疗之前即内原性耐药,在化疗中产生即为获得性耐药。多药耐药性（Multidrug Resistance,MDR）是指细胞在接触一种抗癌药物后产生了对其他多种结构与功能迥异的天然抗癌药物的耐药性,肺癌的多药耐药性,具有其特殊性,被从实验和临床多个角度对肺癌的耐药性进行了广泛而深入地研究。     

微乳丹参酮逆转肿瘤多药耐药的观察

背景:肿瘤多药耐药的出现,增加了肿瘤治疗的难度。肿瘤多药耐药的形成机制复杂,涉及多个环节,选择不同作用机制的药物联合应用,对肿瘤多药耐药的临床效果可能更有效。目的:观察中药新剂型微乳丹参酮对人白血病细胞株及其阿霉素耐药株的多药耐药性逆转效果。设计:观察对比实验。单位:吉林大学附属第一医院中心实验室。材料:人红白血病细胞株及其阿霉素耐药株,由中科院天津血研所提供。丹参酮、微乳丹参酮,由吉林大学药学院制剂室提供。阿霉素(辉瑞法玛西亚药业),P糖蛋白-PE荧光抗体、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因-FITC荧光抗体(Immunotech公司),二甲基亚砜(北京化工厂),噻唑蓝(华美生物)。方法:实验于2003-03/2004-01在吉林大学附属一院中心实验室完成。①将人红白血病敏感细胞株与含100g/L小牛血清、100U/mL青霉素和链霉素的RMPI1640培养液中,在37℃,饱和湿度及体积分数为0.05的CO2细胞培养箱内传代;阿霉素耐药株连续培养于阿霉素上述培养液中,培养条件相同。②将中药制剂微乳丹参酮作为逆转剂,丹参酮和微乳体系作为对照,作用于人红白血病细胞株和阿霉素耐药株。③采用四甲基偶氮唑盐法检测微乳丹参酮,丹参酮及微乳的细胞毒性及抗药性逆转倍数。④分别在对数生长期的细胞株中加入10,20,40,60mg/L的阿霉素,采用荧光分光光度法检测微乳丹参酮,丹参酮及微乳对人红白血病细胞株及阿霉素耐药株中细胞内阿霉素浓度的影响。⑤流式细胞术检测给予10mg/L阿霉素的人红白血病细胞株及加入微乳丹参酮,丹参酮及微乳的阿霉素耐药株中P糖蛋白和B细胞淋巴瘤/白血病-2基因蛋白表达及肿瘤细胞凋亡碎片百分比。主要观察指标:①微乳丹参酮,丹参酮及微乳的细胞毒性及抗药性逆转倍数。②微乳丹参酮,丹参酮及微乳对人红白血病细胞株及阿霉素耐药株中细胞内阿霉素浓度的影响。③给予10mg/L阿霉素的人红白血病细胞株及加入微乳丹参酮,丹参酮及微乳的阿霉素耐药株中P糖蛋白和B细胞淋巴瘤/白血病-2基因蛋白表达及肿瘤细胞凋亡碎片百分比。结果:①微乳丹参酮,微乳体系,中药丹参酮均可显著降低阿霉素耐药株的耐药性,以浓度为0.2mg/L、0.5mg/L的微乳丹参酮的逆转倍数显著高于其他两组(P<0.05)。②微乳丹参酮,微乳体系,中药丹参酮均可使细胞内药物浓度升高,微乳丹参酮作用后的阿霉素耐药株细胞中阿霉素的浓度最高,差异有显著性(P<0.05)。③微乳丹参酮,微乳体系,丹参酮均可降低阿霉素耐药株的P糖蛋白和B细胞淋巴瘤/白血病-2基因表达水平,使肿瘤细胞凋亡比率上升,微乳丹参酮的作用最强,可显著降低P糖蛋白和B细胞淋巴瘤/白血病-2基因表达水平,使肿瘤细胞在ADM作用下的凋亡比率增加(P<0.05)。结论:微乳丹参酮0.5mg/L可引起阿霉素耐药株内药物浓度增加,与P糖蛋白、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因表达下调的结论相印证;微乳丹参酮对多药耐药逆转作用较丹参酮和微乳逆转效果更显著。     

中药逆转肿瘤多药耐药的研究进展

虽然联合化疗对恶性肿瘤患者的生存期有积极的临床意义,但肿瘤细胞产生的耐药性又是化疗失败最常见而又最难解决的问题之一。进一步了解肿瘤细胞对化疗产生的耐药机制,不仅能增加细胞毒化疗药物对晚期恶性肿瘤的疗效,而且能改进辅助治疗,延长患者的带瘤存活期和生存率。[1]多药     

肿瘤细胞多药耐药的机理及逆转的研究进展

在肿瘤治疗中，化疗占据着不可替代的重要地位。自从化疗药物应用于临床以来，虽对少数恶性肿瘤的治疗取得了成功，但在大多数恶性肿瘤中收效却不大，这其中一个重要原因为肿瘤细胞对化疗药物产生了耐药性。1970年Biedler和Riehm发现，p388细胞及中国仓鼠肺细胞对放线菌素D产生抗药性的同时，对结构与作用机理不同的药物如长春新碱、丝裂霉素等也产生交叉抗药性，这与以往认为的肿瘤细胞只对同一类型的药物产生抗药性，而对不同类型的药物仍敏感的观点不同，这种现象即被称为多药耐药（multidrug resistance，MDR）。近年来，随着对肿瘤药物治疗的进一步研究，探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有效逆转，已成为肿瘤研究领域急待解决的问题。本文对近年来多药耐药逆转剂的研究概况做一综述。     

Mdrl基因所致肿瘤多药耐药逆转的基因治疗进展

多药耐药（multidrugresistance，MDR）是肿瘤治疗过程中的重要现象，直接影响到肿瘤化疗的效果，因而一直是肿瘤研究领域的热点。多药耐药是指肿瘤细胞同时对一种或几种结构和功能各不相同的药物产生耐受的现象。近年来，基因治疗逆转肿瘤多药耐药的研究进展很快，特别是RNA干扰技术，被认为是最有前景的手段。[第一段]     

与逆转肿瘤多药耐药相关的研究进展

本文针对多药耐药(MDR)的主要机制,对MDR1介导的多药耐药的逆转方法、MDR1基因的检测、逆转剂对化疗药物的药代学影响、逆转的相关毒性等方面的研究进展进行综述。     

大肠癌多药耐药机制及中药逆转的研究进展

近年来，我国大肠癌发病率呈上升趋势，病死率也不断上升，已经位居恶性肿瘤死亡率的第4～5位。治疗目前仍以手术为主。对于手术后及失去手术机会或转移性大肠癌患者均采用化疗、放疗等综合治疗，以提高患者生存质量，降低复发率，延长患者生存期，提高治愈率。     

以K562/MDR细胞为模型的白血病多药耐药逆转研究

白血病细胞多药耐药（ＭＤＲ）是导致化疗失败的主要原因,其中ｍｄｒ１基因产物Ｐ糖蛋白（Ｐｇｐ）起着重要作用。多种Ｐｇｐ拮抗剂可逆转ＭＤＲ从而改善化疗结果。目前ＭＤＲ逆转研究多以药物加压筛选的耐药变异株为模型,但除其表达ｍｄｒ１基因外,尚有多种与耐...     

多药耐药1基因与膀胱癌耐药及其逆转的关系

膀胱肿瘤细胞产生耐药性，导致肿瘤化疗的失败，其主要原因之一是多药耐药1基因的过度表达。本文对多药耐药1基因与膀胱癌耐药关系及临床逆转进行探讨。     

敏药碱-G逆转肿瘤细胞多药耐药的作用和机制研究

目的　将敏药碱- G作用于K5 6 2 /ADM细胞,来逆转肿瘤细胞的多药耐药,研究其逆转作用和机制。方法　四唑盐比色法(MTT法)检测阿霉素对K5 6 2 /ADM细胞的半数抑制浓度(IC5 0 ) ;逆转录聚合酶链式反应(RT- PCR)检测mdr1基因水平;流式细胞仪分析细胞内罗丹明(Rh12 3)浓度,以检测P 170泵功能;免疫组化方法检测P 170的表达水平。结果　MTT结果显示,无毒剂量的敏药碱 G与ADM联合应用比单纯加ADM(同等剂量)对K5 6 2 /ADM细胞的IC5 0降低了5. 0 1倍;耐药靶细胞内罗丹明(Rh12 3)积累增加;但加敏药碱 -G前后mdr1基因与P gp表达没有明显变化。结论　敏药碱- G逆转耐药的机制可能是它抑制了P -gp的“药物泵”功能,使细胞内药物积累增加,而对mdr1基因和P- gp表达则无明显影响。     

急性白血病的治疗及逆转多药耐药的研究

白血病(leukemia)是造血系统的一种恶性肿瘤，临床上分为急性和慢性两型，以急性白血病为多。其多见于儿童及青少年，该病起病急，不治疗一般病程不超过6个月，是小儿时期最常见的恶性肿瘤。15岁以下儿童白血病的发病率为4／10万左右。其特点是白血病细胞在骨髓中恶性增生，并浸润至其他组织与器官，从而产生一系列临床症状。     

五味子甲素逆转多药耐药相关蛋白1多药耐药机制的研究

目的:探讨五味子甲素对表达多药耐药相关蛋白1的肿瘤耐药细胞株的逆转耐药作用及相关机制。方法:FCM测定不同浓度五味子甲素对柔红霉素抑制HL60/ADR生长及同一浓度五味子甲素对不同化疗药物抑制HL60/ADR和HL60/MRP细胞生长的影响;五味子甲素作用前后,HL60/ADR和HL60/MRP细胞内化疗药物柔红霉素和MRP1特异性底物二醋酸羧基荧光素积聚的变化。结果:25μmol/L五味子甲素可有效降低HL60/ADR、HL60/MRP对柔红霉素、长春新碱和依托泊甙的半数抑制浓度,逆转倍数分别是5,11,16和3,3,13倍;五味子甲素能够增加柔红霉素和MRP1特异性底物二醋酸羧基荧光素在细胞内的积聚。结论:五味子甲素可以逆转不同化疗药物对MRP1介导的耐药,其逆转机制与增加化疗药物的积聚能力有关。     

肿瘤及白血病细胞多药耐药相关蛋白基因的研究与进展

肿瘤细胞多药耐药性的形成机理中除了Ｐ１７０糖蛋白过度表达，ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ量和质的异常外，最近又发现了多药耐药相关蛋白（ＰＲＰ）过度表达所致的多药耐药。本文综述了关于ＭＲＰ研究的新进展。     

单克隆抗体逆转多药耐药性研究进展

体我及动脉实验发现抗Ｐ－糖蛋白单抗ＭＲＫ１６，ＭＲＫ１７等能与Ｐ－糖蛋白表达细胞膜表面的抗原决定族结合，使Ｐ－糖蛋白构象改变，阻止药物外流，增加细胞的内药物浓度。     

干扰素逆转白血病细胞多药耐药性的研究及机制的初步探讨

以人白血病细胞系Ｋ５６２／Ｓ及多药耐药细胞系Ｋ５６２／Ａ０２为对象，通过ＭＴＴ法测柔红霉素（ＤＮＲ）细胞毒性（ＩＣ５０），用流式细胞仪及荧光法测细胞内ＤＮＲ浓度，逆转录－多聚酶链反应法检测多药耐药基因ｍＲＮＡ，发现小剂量ＩＦＮ－α（５００Ｕ／ｍｌ）可增加ＤＮＲ对Ｋ５６２／Ａ０２细胞的毒性作用。加用ＩＦＮ－α与未加用组相比，ＩＣ５０下降至原来的１／１３．７，而ＩＬ－２（２５０Ｕ／ｍｌ）、ＧＭ－ＣＳＦ（０．１５μｇ／ｍｌ）、ＴＮＦ（２５０Ｕ／ｍｌ）作用组与对照组ＩＣ５０无明显改变。并发现ＩＦＮ－α可提高耐药系Ｋ５６２／Ａ０２细胞内ＤＮＲ浓度，在１５０分钟时升高了６．３倍。ｍｄｒ１ｍＲＮＡ在ＩＦＮ－α作用组与对照组无明显改变，认为ＩＦＮ－α不是通过下调ｍｄｒ１ｍＲＮＡ而达逆转作用     

浙贝母碱逆转白血病细胞多药耐药的研究

浙贝母因其以化痰散结为主要药用功能,我们常常配合化疗药物治疗复发和难治性白血病（或）肿瘤,往往获得理想疗效。浙贝母中含有多种活性成分,其中浙贝母碱（贝母素甲,Ｐｅｉｍｉｎｅ）是其主要活性成分之一,属异甾类生物碱中的瑟文类（Ｃｅｖｉｎｅｇｒｏｕｐｓ）生物碱［１］。为了探讨浙贝母抗白血病的作用机制,我们研究了浙贝母碱逆转白血病细胞多药耐药作用。材料和方法１　细胞株　Ｋ５６２／Ａ０２：多药耐药细胞株,以Ｐ糖蛋白（Ｐｇｐ）蛋白升高为主要耐药机制。由中国医学科学院血液学研究所药物室提供。对阿霉素耐药４０…     

肿瘤及白血病细胞多药耐药相关蛋白基因的研究与进展

肿瘤细胞多药耐药性的形成机理中除了P_(170)糖蛋白过度表达,DNA拓扑异构酶Ⅱ量和质的异常外,最近又发现了多药耐药相关蛋白(MRP)过度表达所致的多药酎药。本文综述了关于MRP研究的新进展。