我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展

目的：综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。方法：介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于转基因动物致癌试验面临的困境以及转基因动物模型构建的最新进展。结果与结论：基于转基因动物模型的致癌试验具有诸多优势也是目前国际趋势,在我国建立临床前药物致癌试验转基因动物模型非常必要。     

1485种化学物致突变试验和致癌试验结果一致性比较

目的探讨Ames试验与致癌试验结果的一致性。方法利用致癌强度数据库(CPDB),对其截至2007年6月收录的1485种化学物的致突变和致癌试验结果进行统计分析。结果Ames试验检测的化合物有899种,大鼠致癌试验检测的化合物有1170种。同时进行Ames试验和大鼠肿瘤试验的化合物有721种,其中Ames试验阳性的化合物有343种,引起大鼠肿瘤的化合物有345种,Ames试验阳性同时引起大鼠肿瘤的化合物有238种。大鼠试验检测出的致癌物中Ames试验检出率为69.0%,Ames试验检出的致突变物中大鼠致癌试验的检出率为69.4%。恒河猴致癌试验检测的化合物有24种,同时进行Ames试验和恒河猴致癌试验的化合物有21种,其中Ames试验阳性的化合物有18种,引起恒河猴肿瘤的化合物有8种,Ames试验阳性同时能引起恒河猴肿瘤的化合物有7种。恒河猴试验检测出的致癌物中Ames试验检出率为87.5%,Ames试验检出的致突变物中恒河猴致癌试验的检出率为38.9%。结论Ames致突变试验和大鼠致癌试验有较好的一致性,Ames试验检出的致突变物在恒河猴致癌试验中阴性结果较高。     

高温烹调的肉食中含有突变原

美国加州的科研人员用单克隆抗体在高温烹调的肉食(牛肉、鸡,鱼)中测出10种致癌化合物,并测定这种在动物中致癌物质是否对人类也有害。这次发现的突变源不是由热源(如炭火)将肉烧糊时附着在肉食表面的污染物,这次新发现的突变源是由肉食本身成份在加温到200度以上时产生的。     

一种致癌物-3,4苯并芘简介

癌症的病原尚在讨论之中,一九六七年联合国抗癌组织认为三分之二以上的癌症是由于人类或其它动物长期受化学药剂刺激所引起的,其余三分之一是由于滤过性病毒、辐射线及其它原因.目前已发现可以致癌的化学物质约有450种,其中200种是属于多环芳烃化合物或其衍生物,3,4苯并芘是多环芳烃中致癌力很强的有代表性的一种化合物.     

化学物质导致肝脏早期癌变的相关机制研究进展

化学致癌物质是肝癌病因学中的重要因素,用二乙基亚硝胺(DEN)、苯巴比妥(PB)、二乙酰胺基芴(2-AAF)等已知的致癌物建立的各种致癌模型,目前被广泛应用于评价化合物的潜在致癌性及癌变过程的机制研究.本文介绍了包括中期致癌模型、抵抗性肝细胞(resistant hepatocyte,RH)模型、转基因动物致癌模型、中期致肝癌模型及多器官致癌模型等常用模型有其各自的特点及用途.     

生化药物的抗突变作用

<正> 长期以来,科技工作者依靠动物试验从天然物质中筛选抗癌药物,试验周期长,费用大。自从 MC Carm 等(1975年)建立了 Ames 试验,有效地支持致癌机理的体细胞突变学说,从而开创了应用突变试验作为致癌物快速筛选的重要方法之一。与此同时,天然抗突变     

热点话题

转基因大豆会致癌吗关于转基因食品安全的争议已经麈战多年。转基因食品到底能吃吗？如果告诉你,米饭、食用油、玉米……这些我们或许每天都会吃到的食品可能都与转基因有关,你会怎么想？前不久,关于转基因大豆致癌的说法又一次将转基因食品安全性问题推到了舆论的风口浪尖。     

致癌试验与人类风险评估无关的肿瘤概述

致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价其可能对人类的相关风险,是非临床药物安全性评价的主要内容之一。啮齿动物致癌试验的结果与人类安全性评估的相关性经常引起争议,可能需要做进一步的研究来探讨其作用方式,以帮助确定是否存在对人类的潜在致癌性。当啮齿动物致癌试验出现阳性结果时,可能需要进行进一步的毒性病理学研究探讨其作用机制,来评估与人类的相关性。简要介绍动物致癌试验结果与人类相关性的必要性、致癌试验基于作用方式与人类风险评估无关的肿瘤、致癌试验基于作用方式与人类风险评估可能无关的肿瘤,以期为我国非临床药物致癌试验的结果分析和药物评价研究提供一定参考。     

多环芳烃结构与致癌活性关系的Fisher判别研究

应用物理化学参数和结构参数，对多环芳烃的致癌活性进行Ｆｉｓｈｅｒ判别分析，结果表明现有的物理化学参数在化合物致癌活怀ＱＳＡＲ研究中，存在着化学类别上的局限性，就判别效率而言，单独应用结构参数或综合应用两类参数所建立的判别方程接近ＣＡＳＥ系统，但存在着相当大的改进余地。现有的物理化学参数是否适用于其它类别化合物致癌活性的ＱＳＡＲ分析，有待是一步研究。     

癌基因、抑癌基因、环境化学致癌的分子生物学基础

癌基因、抑癌基因、环境化学致癌的分子生物学基础李学明致癌作用是一个复杂的多阶段过程，大致可以分为启动、促癌、进展和转移几个阶段。多年来化学致癌理论偏重于体细胞突变学说，大量的实验肯定了肿瘤的发生和发展与ＤＮＡ损伤以及由于ＤＮＡ损伤导致的细胞突变有密切...     

砷对人体健康的影响及其致癌机制的探讨

砷广泛分布于自然界并且通过工业过程和农业用途而释放入环境中 ,在不同程度上造成环境污染 ,直接或间接地影响到人们的身体健康。砷及其化合物是剧毒物质 ,长期摄入过量砷 ,对人体健康造成严重危害 ,引起人的急慢性中毒 ,还可以导致人的体细胞突变 (如淋巴细胞 ,染色体畸变 )及致癌等。大量的流行病资料和临床观察结果证明 ,慢性砷中毒可引起人的皮肤癌和肺癌。关于其致癌机制的研究已经深入到分子水平 ,本文就砷污染对健康的影响以及致癌机制的研究进展和现状进行综述。1　砷对健康的影响和危害1.1　对动物健康的影响和危害 :由于砷在自然…     

淋巴细胞脱甲基酶的诱导和测定

N-亚硝基化台物(简称亚硝胺)是经动物实验初步证实有致癌作用的一千多种有机和无机化学致癌物中研究较多、资料积累较完整的一类有很强烈致癌活性的化合物。以二甲基亚硝胺(N-nitrosodi-methylamine)进行动物体内代谢实验的研究结果表明,在人和家鼠肝脏内的代谢作用极为相似,包括代谢速度和核酸水平的甲基化等。致癌作用的靶器官主要是肝、食管、肺、胃和肾脏,还能通过怀孕动物     

药物致癌试验中常用动物历史对照数据研究进展

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权威试验机构依靠病理工作组和同行评议结果,积累了相关动物大量的有价值的病理历史对照数据,从早期使用较多的F344大鼠和B6C3F1小鼠,到后来的SD大鼠、CD-1小鼠和Wistar大鼠,再到近年来广泛使用的p53~(+/-)和rasH2转基因小鼠,不同品系动物肿瘤发生具有不同的特点。目前,国内致癌试验日益增多,但可参照的背景数据仍然较少,如何正确积累和使用历史数据成为国内同行的一大难题。本文通过归纳和对比文献报道的实验动物肿瘤性病变的种类和发生率,发现不同品系啮齿类动物的肿瘤谱不同,且存在雌雄差异。相关背景数据丰富了致癌试验中自发性肿瘤历史对照数据,为致癌试验的开展提供支持。     

庆大霉素生物合成基因簇中抗性基因gmrB及gmrA的功能研究

目的 研究绛红色小单孢菌(Micromonospora purpurea)G1008中抗性基因gmrB与gmrA功能,为阐明庆大霉素生物合成机制奠定基础。方法 以红霉素抗性基因ermE分别置换gmrB和gmrA基因,构建突变株GerB102和GerA102。借助TLC和MS分析突变株代谢产物是否变化,同时检测突变株耐受自身代谢产物的能力是否发生变化。结果 突变株GerB102代谢产物没有发生明显变化,仍主要积累庆大霉素C化合物,而GerA102代谢产物发生变化。庆大霉素耐受性试验结果显示,GerB102和G1008耐庆大霉素浓度达到6000U/mL以上,而GerA102不足50U/mL。结论 gmrB既非庆大霉素生物合成的关键基因,也非关键的抗性基因,而gmrA是庆大霉素抗性的关键基因。     

BCR-ABL1抑制剂与MEK抑制剂联用治疗耐药性慢性粒细胞白血病

抑制引起慢性粒细胞白血病（CML）的致癌激酶BCR-ABL1是临床上靶向治疗的成功典范,但在临床治疗中却频繁出现耐药性突变。一项新的研究表明,抑制耐药性BCR-ABL1突变可能会适得其反地将致癌信号激活,提出了克服耐药的协同战略。研究人员对几种蛋白抑制剂对表达致癌基因NRASQ61L的人黑素瘤细胞的影响进行了研究,结果发现,BCR—ABLl抑制剂伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼反而高度激活RAF．MEK．ERK激酶通路的致癌信号。这也发生于KRAS突变激活的细胞中。     

啮齿类动物致癌性试验的关注要点

啮齿类动物致癌性试验的目的是确定候选药物在动物中是否具有致癌性,以及如果存在致癌性风险,这种风险是否会转化至人类。药物相关的致癌作用可能表现为肿瘤发生率增加、背景肿瘤发生潜伏期缩短或罕见肿瘤的发生。本文重点讨论啮齿类动物致癌性试验中的一些具体而关键的内容,包括试验设计、实施、报告和结果解释分析的考虑要点。本文重点阐述致癌性试验进行的时间、试验设计的关键方面(剂量选择、种属选择、如何处理早期死亡和试验组终止等)、试验报告的一般内容和注意事项、致癌性试验数据的统计分析和结果阐述分析等。使用综合证据权重(WoE)方法解释致癌性试验结果,尤其对啮齿类动物致癌试验发现是否与人体致癌风险相关的评价是至关重要的。     

啮齿类动物致癌性试验的关注要点

啮齿类动物致癌性试验的目的是确定候选药物在动物中是否具有致癌性，以及如果存在致癌性风险，这种风险是否会转化至人类。药物相关的致癌作用可能表现为肿瘤发生率增加、背景肿瘤发生潜伏期缩短或罕见肿瘤的发生。本文重点讨论啮齿类动物致癌性试验中的一些具体而关键的内容，包括试验设计、实施、报告和结果解释分析的考虑要点。本文重点阐述致癌性试验进行的时间、试验设计的关键方面(剂量选择、种属选择、如何处理早期死亡和试验组终止等)、试验报告的一般内容和注意事项、致癌性试验数据的统计分析和结果阐述分析等。使用综合证据权重(WoE)方法解释致癌性试验结果，尤其对啮齿类动物致癌试验发现是否与人体致癌风险相关的评价是至关重要的。     

两种镍化合物在体外对免疫细胞功能作用的研究

多年来，关于镍作业人员癌症流行病学调查及实验致癌研究结果证实，镍及某些化合物可诱发多种癌症［１～３］。这一结果早已被人们所重视，并且通过进一步对镍的诱癌机理的研究，多数认为镍可使细胞核ＤＮＡ损伤，从而引起细胞突变。关于镍对机体免疫功能的影响，Ｓｍｉａ...     

化学物质的致癌

N—亚硝基化合物的致癌作用,近十年来有了不少报告。(1)它的前驱物质——各种二级胺和亚硝酸(盐)是日常食品的一部分。(2)用不同结构的N—亚硝基化合物,可以分别使动物的各种脏器致癌(3)如果给于妊娠中的动物N—亚硝基化合物,也可使下一代动物发生癌。     

摘掉有色眼镜科学看待转基因食品

在大型超市的食品架上,陈列着各种各样的转基因食品。以食用油为例,就有许多来源于转基因大豆的品种。如今,转基因食品已越来越多地走上了我们的餐桌,但是,大多数人还是闻基因“色变”。那么,与传统食品相比,转基因食品的安全性究竟如何？人们是否可以放心食用？