沙利度胺在治疗肺癌中的应用

抗血管生成药物为肿瘤的治疗提供了一个全新的思路。研究发现沙利度胺能够抑制碱性成纤维因子（bFGF）表达，进而减少血管生成。已证实沙利度胺对多发性骨髓瘤有好的治疗效果，并能克服耐药性。基于沙利度胺的抗肿瘤活性，临床上已用于多种实体瘤。现将沙利度胺在肺癌治疗中的地位和作用作一综述。     

沙利度胺抗肿瘤机制及应用进展

沙利度胺（thalidomide）是目前研究广泛的口服抗血管生成和免疫调节剂。通过抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α降低血管内皮生成因子（VEGF）表达、抑制环氧合酶（COX）等达到抗肿瘤血管生成、诱导凋亡作用。同时沙利度胺调节多种免疫细胞因子，间接抑制肿瘤细胞。临床试验表明沙利度胺对多种肿瘤治疗有效，是一种有效的化疗药物。目前已开发出多种疗效佳、不良反应小的类似物。     

三氧化二砷、沙利度胺对人类骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1体外生长的影响

 目的　探讨沙利度胺和三氧化二砷对人类骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1的影响及其作用机制。方法　采用CCK-8法检测三氧化二砷、沙利度胺以及二者联合用药对MUTZ-1细胞株增生是否有抑制作用。采用半定量RT-PCR方法分别检测三氧化二砷、沙利度胺以及二者联合对MUTZ-1的Bmi-1基因是否有抑制作用,并用流式细胞术对细胞株行凋亡检测。结果　沙利度胺体外对MUTZ-1细胞无明显生长抑制作用（P >0.05）,三氧化二砷对MUTZ-1细胞有明显生长抑制作用（P＜0.05）,联合用药组的抑制作用明显高于三氧化二砷、沙利度胺单独用药组（CDI＜0.7）;三氧化二砷组的细胞凋亡率随着药物浓度增加而升高,呈剂量依赖（r＝0.627,P＜0.05）;沙利度胺组细胞凋亡率随着药物浓度增加无明显升高（r＝0.313,P＞0.05）,联合用药组随着药物浓度增加表达亦升高（P＜0.05）;三氧化二砷组Bmi-1／β-actin随着药物浓度增加表达下降,呈剂量依赖性（r＝-0.912,P＜0.05）,沙利度胺组Bmi-1／β-actin随着药物浓度增加表达无明显下降（r＝0.594,P＞0.05）,联合用药组对Bmi-1的抑制作用明显高于三氧化二砷、沙利度胺单独用药组（CDI＜0.7）。结论　沙利度胺体外对MUTZ-1细胞无明显生长抑制作用,三氧化二砷对MUTZ-1细胞有明显生长抑制作用,联合用药组的抑制作用明显提高。     

沙利度胺联合5-HT3受体拮抗剂及地塞米松预防乳腺癌术后化疗所致恶心呕吐的回顾性分析

目的:观察沙利度胺联合5-HT3受体拮抗剂及地塞米松在乳腺癌患者术后化疗中的止吐效果及不良反应。方法:选取2016年1月至2018年12月江苏大学附属人民医院收治的采用AC/EC方案化疗的乳腺癌术后患者72例,观察组37例,对照组35例。两组均采用第一代5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松止吐,观察组同时加用沙利度胺止吐。观察两组患者急性期和延迟性恶心、呕吐的发生情况及不良反应。结果:观察组与对照组急性期恶心、呕吐的完全缓解率分别是45.9%和28.6%,差异无统计学意义（P=0.15）,两组总有效率分别是94.6%和88.6%,差异无统计学意义（P=0.423）。观察组与对照组延迟性恶心、呕吐的完全缓解率分别是27.0%和5.7%,差异有统计学意义（P=0.025）,两组总有效率分别是97.3%和65.7%,差异有统计学意义（P=0.001）。观察组化疗后便秘、嗜睡发生率高于对照组,差异有统计学意义（P=0.03,P=0.004）,而失眠的发生率低于对照组,分别是8.1%和31.4%,差异有统计学意义（P=0.017)。结论:沙利度胺、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松三药联合方案预防乳腺癌术后患者化疗所致恶心呕吐特别是延迟性恶心呕吐疗效更好,不良反应可耐受。     

新药治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进展

复发难治性多发性骨髓瘤（MM）是血液系统恶性肿瘤治疗的难点.由于耐药现象的广泛存在,复发难治性MM治疗方案的选择较初治者有着更多影响因素,且疗效较差.文章分别评价了沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等新药治疗复发难治性MM的单药及联合用药的疗效及相关不良反应,并报道了正在进行研究的新药的临床试验结果.     

沙利度胺改善恶性肿瘤患者围化疗期恶心、呕吐的临床研究

目的 探讨沙利度胺治疗恶性肿瘤患者围化疗期恶心、呕吐的临床疗效及不良反应.方法 70例患者随机分为治疗组（38例）和对照组（32例）.治疗组于化疗前1d晚睡前开始顿服沙利度胺,起始剂量第1周100 mg/d,如能耐受不良反应,每晚增加50 mg,直至按剂量200 mg/d维持,如不能耐受加量者,则维持原剂量,服用至围化疗期结束;同时化疗前30 min静脉注射托烷司琼2 mg.对照组于化疗前30min静脉注射托烷司琼2mg,评价两组的止吐效果及不良反应.结果 治疗组与对照组的呕吐控制有效率分别为89.5％（34/38）、68.8％（22/32）,差异有统计学意义（P＜0.05）;两组的不良反应类似,差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 沙利度胺联合托烷司琼可有效改善恶性肿瘤患者围化疗期的呕吐,不良反应可耐受,进一步提高了沙利度胺临床抗肿瘤治疗的适应证.     

沙利度胺的抗肿瘤作用及临床用途研究进展

沙利度胺早期曾作为镇静药、止吐药使用,但因其有很强的致畸作用于1963年被停止应用。几年后又开始被用于麻风病的治疗。近年来有研究表明,沙利度胺具有抗血管生成及免疫调节作用,在一些动物肿瘤模型及临床治疗中有较好的抗肿瘤作用。随着对其药理机制研究的深入,沙利度胺的临床适应证取得了重新认识。在治疗难治性和复发性多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）中已取得良好效果,正在开展的Ⅱ,Ⅲ期临床试验显示可能对某些实体肿瘤也有一定作用,但确切的机理目前尚不明确。     

超低剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床研究

沙利度胺是治疗多发性骨髓瘤（MM）的有效药物,其抗MM治疗的合适剂量尚未完全确定,且无明确的剂量-反应关系。该药的不良反应与剂量相关。超低剂量沙利度胺（25mg/d,T25）可使大多数患者耐受,并在单用或联用（＋小剂量环磷酰胺＋小剂量地塞米松）时显示有效。尤其适用于老年、体衰和不耐受的患者,并提供更长时间的维持治疗。     

沙利度胺对放射性肺损伤影响的实验研究

目的：研究沙利度胺对放射性肺损伤的影响并观察其量效关系。方法：以不同剂量沙利度胺对放疗（6MV－X线20Gy 一次肺部照射）后的125只SD大鼠进行治疗,照射后第7、15、30、45、60d各组随机取5只大鼠处死,观察外周血白细胞（WBC）、IL－1、IL－4、IL－6和TNF－α水平的变化及组织的超氧化物歧化物（SOD）、丙二醛（MDA）、羟脯氨酸（HP）含量的改变。结果：单纯照光组外周血WBC、中性粒细胞（PMN）数、炎症因子IFN－γ、IL－6和TNF－α均呈明显上升,后期肺组织大量胶原纤维增生,SOD明显下降,MDA、HP明显上升;沙利度胺治疗组WBC、PMN细胞数、炎症因子IFN－γ、IL－6和TNF－α均呈上升趋势,但上升幅度小,后期肺组织沙利度胺小剂量组少量胶原纤维增生,沙利度胺大剂量、中剂量组未见胶原纤维增生。从30d、60d时间点比较,沙利度胺大、中剂量组在WBC、PMN、IFN－γ、IL－6、TNF－α、SOD、MDA、HP的改善与沙利度胺小剂量组、单纯照光组相比差异显著（P＜0．05）,但沙利度胺大、中剂量组之间无明显差异（P＞0．05）,沙利度胺大剂量组嗜睡时间长。结论：沙利度胺通过抗氧化、抑制炎症因子的机制,发挥抗炎和抗纤维化作用来减少放射性肺损伤。沙利度胺中剂量组毒副反应小,安全、有效、性价比最高。     

多发性骨髓瘤新药治疗的不良反应及处理

免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等新药与常规化疗或地塞米松联合治疗，使多发性骨髓瘤的治疗模式发生了根本变化。对年轻病人，新药已用于移植前诱导缓解和移植后巩固及维持治疗。对于老年病人，在马法兰和强的松（MP）方案基础上联合沙利度胺（MVF）或硼替佐米（MPV）是目前的标准治疗。雷利度胺与MP联合（MPR）或与小剂量地塞米松（Rd）联合，可能是另一可供选择的治疗方案。这些新药在提高疗效的同时亦产生特殊的不良反应。对于每个病人，最佳治疗方案应根据随机研究结果并参考病人年龄、合并症和不同方案的预期不良反应来确定。及时进行剂量调整和恰当处理治疗相关毒性可避免过早中断治疗，从而提高疗效。本文介绍新药治疗的主要不良反应和处理方法。     

沙利度胺治疗132例初诊时伴或不伴髓外病变多发性骨髓瘤的疗效比较

 【摘要】　目的　分析沙利度胺治疗初诊时伴或不伴髓外病变（EM）的多发性骨髓瘤（MM）患者的疗效及对预后的影响。方法　回顾性分析132例MM患者的临床特点及其预后相关因素,分析沙利度胺对伴或不伴EM的MM患者的疗效及对预后的影响。结果　132例患者中位年龄59岁（28～83岁）,其中52例（39.4 %）伴EM;80例（60.6 %）不伴EM。伴EM患者预计总生存（OS）时间为42.5个月,不伴EM患者为54.3个月,差异有统计学意义（P＝0.004）。所有患者中,服用沙利度胺的MM患者预计OS较未服用者长（50.7个月比41.2个月）,差异有统计学意义（P＝0.01）;对于EM患者,是否服用沙利度胺对患者预后差异无统计学意义（39.7个月比38.5个月,P＝0.491）,而对初诊时不伴EM的MM患者,服用沙利度胺的患者预后明显优于未服用者（54.6个月比41.2个月,P＝0.027）。单因素分析显示初诊时伴EM（P＝0.004）、浆细胞比例≥20 %（P＝0.02）、血红蛋白≤110 g／L（P＝0.041）、β2微球蛋白（β2-MG）≥5.5 mg／L（P＝0.018）及未服用沙利度胺（P＝0.01）为预后不良指标;COX多因素分析显示,EM、β2-MG以及浆细胞比例为本组患者的独立预后因素（P＜0.05）。结论　初诊时伴EM患者较不伴EM者预后差,沙利度胺不能改善伴EM患者的预后,可能需要联合硼替佐米等新药或进行自体造血干细胞移植。     

多发性骨髓瘤药物治疗的新进展

多发性骨髓瘤（MM）是常见的血液系统肿瘤，但用传统和大剂量化疗仍不能治愈。近年来研制了许多新药或发现了许多药物的新用途，如沙利度胺（thalidomide）及其衍生物、蛋白酶体抑制剂、砷剂等，与传统的MP、VAD方案相比具有更强的缓解率，给我们的临床工作带来巨大帮助。     

沙利度胺对人乳腺癌细胞血管内皮生长因子-C及其受体表达的影响

 目的 探讨沙利度胺对人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231VEGF-C及KDR表达的影畸。方法 MTT法检测沙利度胺对细胞增殖的抑制作用，从而选择适当的药物浓度及作用时间；RTPCR法检测沙利度胺处理前后细胞中vEGF-CmRNA的表达水平；流式细胞术检测沙利度胺处理前后细胞中VEGF_C及KDR蛋白的表达水平。结果 沙利度胺在（6～120）μg／ml范围内对MCF-7和MDA-M13-231细胞有明显的抑制增殖作用，60μg／ml明显抑制两株细胞的VEGF-CmRNA及VEGF-C、KDR蛋白的表达。结论 沙利度胺在一定浓度范围内能抑制人乳腺癌细胞的增殖，其抗血管生成作用可能与下调vEGF-C及KDR表达有关。     

沙利度胺的临床研究进展

沙利度胺是一种具有抗血管新生作用的谷氨酸衍生物,1957年10月作为孕妇镇吐镇静药物投放德国市场,1961年发现它与“海豹肢”畸形儿出生有关后撤出市场。后又被发现在抗炎及免疫调节方面具有活性,并被美国FDA批准用于治疗麻风结节性红斑。近年来其抗血管生成的作用又成为研究热点,2006年5月美国FDA批准其用于治疗多发性骨髓瘤,该药再次受到医学界的瞩目。     

小剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床观察

 目的 观察小剂量沙利度胺联合地塞米松和化疗治疗多发性骨髓瘤（MM）的疗效和毒副作用。方法 7例MM患者予沙利度胺口服,起始剂量50 mg／d ,至最大剂量50 ~ 300 mg,联合地塞米松或VAD方案化疗。结果 4例患者部分缓解（PR）,2例患者进步,1例患者无效,总有效率达85 %。毒副作用有嗜睡、乏力、便秘、皮疹、手足麻木,毒副反应轻。结论 小剂量沙利度胺联合地塞米松和化疗治疗MM是安全有效的。     

重组人血管内皮抑制素和沙利度胺联合化疗治疗转移性结直肠癌的临床观察

目的 观察重组人血管内皮抑制素（恩度）、沙利度胺与细胞毒药物联合治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。方法 研究纳入47例2006年1月至2013年1月于中国医学科学院肿瘤医院接受恩度、沙利度胺联合细胞毒药物治疗的转移性结直肠癌患者。分别按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST）1.0和国立癌症研究所毒性判定标准（NCI-CTC）4.0评价疗效和毒副反应,同时随访其生存情况。具体给药方案：恩度15 mg/d,加入生理盐水500 ml静脉滴注,d1~d10;沙利度胺150 mg或200 mg,每晚睡前顿服,d1~d10;14 d为1周期。与恩度和沙利度胺联用的化疗方案均为双周方案,包括奥沙利铂+氟尿嘧啶类药物（18例）,奥沙利铂+雷替曲塞（1例）,伊立替康+氟尿嘧啶类药物（26例）及伊立替康+雷替曲塞（2例）。结果 一线、二线、三线及三线以上接受含恩度+沙利度胺联合化疗方案者的中位生存期依次为26.1（95%CI： 21.9~30.2）、15.3（95%CI：9.5~21.0）和7.5（95%CI：4.2~10.7）个月,中位无进展生存期依次为：11.1（95%CI：8.6~13.7）、7.9（95%CI：4.7~11.2）和4.2（95%CI：1.5~7.0）个月,有效率依次为63.1%、37.5%和16.7%,疾病控制率依次为84.2%、68.7%和66.7%。全组的常见不良反应多为1~2级,包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心和呕吐,3、4级毒副反应包括中性粒细胞减少（8.5%）、血小板减少（6.4%）、恶心（4.3%）、呕吐（4.3%）、便秘（4.3%）、疲乏（2.1%）和周围神经毒性（2.1%）。结论 恩度、沙利度胺联合细胞毒药物对初治和复治的转移性结直肠癌患者有较好的疗效及安全性。     

干扰素、白细胞介素2联合沙利度胺治疗成年人复发难治朗格汉斯细胞组织细胞增生症一例并文献复习

目的:探讨干扰素、白细胞介素2（IL-2）联合沙利度胺治疗朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的效果及相关机制。方法:回顾性分析广西医科大学第一附属医院2012年6月收治的1例应用干扰素、IL-2联合沙利度胺治疗的复发难治LCH患者的临床资料，并复习相关文献。结果:应用干扰素、IL-2联合沙利度胺治疗后，患者临床症状好转，获得完全缓解，无明显药物不良反应。结论:干扰素、IL-2联合沙利度胺治疗复发难治LCH患者有效且不良反应小，可作为治疗复发难治LCH的一种新选择。     

小剂量口服沙利度胺对三阴性乳腺癌患者凝血系统功能的影响

目的:观察三阴性乳腺癌患者服用小剂量沙利度胺前后凝血指标变化,以探讨小剂量沙利度胺是否能增加栓塞事件风险。方法:选取2008年至 2012年于中国医科大学附属盛京医院住院的三阴性乳腺癌患者292例,将患者按治疗过程中是否进行化疗分为化疗组（145例）与非化疗组（147例）,均给予沙利度胺100mg每日一次口服。服药前和连续服用沙利度胺3个月、6个月后抽取患者外周静脉血,用4色荧光流式细胞仪检测血小板活化程度,自动分析凝血仪检测患者部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）。比较患者血小板活化程度、内外源性凝血途径功能变化。结果:收治的292例患者,去除退组的55例,服用沙利度胺前后APTT、PT值、血小板活化程度均无显著变化。化疗组服沙利度胺前FIB为（3.4±0.92）g/L,DD值为（242.7±249.7）μg/L;服沙利度胺6个月后FIB为（3.9±2.4）g/L（t=-2.48,P=0.021）,DD值为（354.2±236.1）μg/L(t=-2.1,P=0.047)。FIB、DD值较前升高,有显著意义。非化疗组FIB值较前升高,但无显著意义(t=-1.83,P=0.078),服药前DD值为（225.6±156.8）μg/L,之后为（267.3±206.7）μg/L,升高有显著意义(t=-2.69,P=0.012)。结论:小剂量口服沙利度胺不能影响三阴性乳腺癌患者血小板活化,亦不能影响内外源凝血因子,但有可能增加深静脉血栓发生几率。     

沙利度胺联合化疗对晚期卵巢癌患者血清VEGF、bFGF、TNF-α及CA125水平影响的研究

目的:研究沙利度胺(thalidomide,Thd;酞咪哌啶酮)联合化疗对晚期卵巢癌患者治疗前后血清中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)及糖类抗原125(human carbonhydrate antigen 125,CA125)水平的影响。方法:2010年7月至2011年10月,石河子大学医学院第一附属医院收治的晚期卵巢癌患者30例,随机分为沙利度胺组(n=15)与对照组(n=15)。沙利度胺组接受"紫杉醇+卡铂+沙利度胺"联合治疗,对照组除无沙利度胺外,用药方案同沙利度胺组。采集各组患者化疗前和化疗两周期后静脉血,采用酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测沙利度胺组和对照组患者血清中VEGF、bF-GF、TNF-α及CA125的表达水平并评价临床疗效。结果:在两组毒副反应无统计学差异的前提下,沙利度胺组有效率为66.67%,临床获益率为93.33%;对照组有效率为33.33%,临床获益率为86.67%。沙利度胺组总有效率及获益率均高于对照组,两组间有效率差异有统计学意义(P<0.05),临床获益率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后两组患者血清中VEGF、bFGF、TNF-α及CA125的含量变化差异有统计学意义(P<0.05),且沙利度胺组较对照组可更好的降低患者血清VEGF、bFGF、TNF-α的含量,差异有统计学意义(P<0.05),但两组CA125降低幅度差异无统计学意义(P>0.05)。结论:沙利度胺联合"紫杉醇+卡铂"方案应用于晚期卵巢癌患者,在不增加药物毒副反应的前提下,有提升近期疗效的趋势。     

沙利度胺对人卵巢癌裸鼠皮下种植瘤抑瘤作用的研究

目的：探讨沙立度胺（反应停,酞咪哌啶酮,thalidomide）对卵巢癌裸鼠皮下种植瘤的生长抑制作用。方法：建立20只卵巢癌裸鼠荷瘤模型,随机分为4组,每组5只：沙利度胺组：按200mg·kg-1d-1,0．2ml腹腔内注射。顺铂组：2mg·kg-1d-1,0．2ml腹腔内注射。联用组：顺铂与沙利度胺联合应用（顺铂2mg·kg-1d-1,沙利度胺200mg·kg-1d-1,各0．2ml腹腔内注射）。生理盐水组：每只0．2ml生理盐水腹腔内注射。4组给药方法均为自肿瘤种植成功后瘤体直径平均为0．8cm,开始给药,给药2周,每周2次,总共注射4次。观察各组裸鼠体重、皮下种植瘤瘤体直径均值（MTD）的变化,以及各组裸鼠的行动、对外界刺激的反应、饮食、及瘤体表面皮肤的变化,测量各组肿瘤的大小。结果：沙利度胺组、顺铂组、联用组荷瘤体积明显小于生理盐水组,差异有统计学意义（P〈0．05）,抑瘤率分别为57．47％、42．18％、71．37％。结论：沙利度胺对卵巢癌皮下种植瘤的生长有抑制作用,与传统的化疗药物顺铂联用,可增强化疗药物作用。