基于泛素-蛋白酶体途径探讨远志散“益气化痰开窍”治疗阿尔茨海默病的科学内涵＊

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，磷酸化Tau蛋白异常聚集所形成的神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）是AD的典型病理特征，直接参与AD的发生发展。因此，AD的治疗可从调节磷酸化Tau蛋白异常聚集入手。中医学认为“痰浊”是导致AD发生的重要病理因素之一，“正气亏虚，痰浊蒙窍”是AD的核心病机。“痰浊”与磷酸化Tau蛋白异常聚集密切相关，磷酸化Tau蛋白异常聚集可归属“痰浊”的范畴。化痰开窍与减少磷酸化Tau蛋白聚集在AD的治疗中有不谋而合之处。泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）是细胞内蛋白降解的主要途径，参与AD进程中磷酸化Tau蛋白的降解。UPS功能受损是磷酸化Tau蛋白异常聚集和AD发生的重要原因。本文试图从中医“痰”的视角认识磷酸化Tau蛋白异常聚集，探讨中医“痰浊”与现代医学磷酸化Tau蛋白异常聚集的相关性，并从UPS视角提出益气化痰开窍法治疗AD的作用机制假说，推测UPS可能是远志散益气化痰开窍干预AD的主要途径，精确调控UPS可能是未来研究防治AD的新视角，为科学阐释通过调控UPS蛋白降解途径治疗AD的作用机制提供新思路。     

论阿尔兹海默病“毒损脑络”病机的含义

王永炎院士提出"毒损脑络"理论,认为"毒损脑络"是阿尔兹海默病重要病机。"毒损脑络"理论中的"脑络",相当于现代医学的"血脑屏障及其载体功能";而Aβ属于中医的"毒"。阿尔茨海默病中西医病机可表述为:Aβ聚集(毒)可损害血脑屏障及其功能(脑络),而血脑屏障功能破坏(脑络)也会促进Aβ(毒)的脑内聚集。在临床应用"毒损脑络"治疗阿尔茨海默病过程中,除解毒、化瘀、化痰之外,补肾益气保护脑络功能也为常用治疗方法。     

脑梗死从"浊毒"论治探微

从浊毒致病观阐释脑梗死的发病机制,浊毒贯穿于本病发生发展的全过程,浊毒内蕴、沉淫脑络为其病理基础和启动因素,而浊毒凝滞、损络伤髓则是其病理过程和结果,化浊解毒是基本治法。临证在辨识脑梗死浊毒证候的前提下,治以化浊解毒法,以自拟“解毒化浊通络汤”方治疗,取效显著。附验案1则以佐证。     

基于“毒损脑络”理论论治脑小血管性认知障碍

脑小血管性认知障碍是在脑小血管病基础上出现的认知功能减退,占血管性痴呆的36%～67%,发病率高。毒损脑络理论认为人体内痰浊、瘀血等病理产物长期蓄积变生毒邪损害脑络。笔者基于该病临床特点,认为“毒损脑络”为脑小血管性认知障碍的病机关键,其中毒邪是主要的致病因素,络损是重要的病理变化,髓伤是最终的病理转归,“毒蕴—络损—髓伤”贯穿脑小血管性认知障碍疾病始终。笔者认为脑小血管性认知障碍主要分为邪蕴成毒、毒损脑络、毒败脑髓三个阶段,病位在脑络,病性为虚实夹杂,正虚、痰浊、瘀血、火热交互为患,一起构成浊毒犯脑的病理基础,伤及络脉。脑髓失于充养,神机失于调摄,最终致髓消或髓坏,神机失用,而出现认知障碍。本病的治疗总以“扶正解毒通络”为法,注重局部与全身的整体观,调和营卫,立足于“毒”“络”分阶段治疗,以期为脑小血管性认知障碍临床治疗提供新思路。     

黄连素治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病,以学习、记忆能力减退和认知功能障碍为主要临床表现。β淀粉样蛋白（Aβ）毒性级联损伤及Tau蛋白的磷酸化是其主要病理改变。黄连素（小檗碱）是从黄连中提取的一种天然的异喹啉类生物碱,具有广泛的药理作用。实验研究表明,黄连素具有抗炎、抗氧化应激、抑制胆碱酯酶活性、抑制Aβ蛋白聚集和Tau蛋白的过度磷酸化等作用。综述近年来黄连素治疗AD的研究进展,以期为黄连素治疗AD提供借鉴。     

基于泛素—蛋白酶体途径探讨当归芍药散“肝脾同调-血水同治”治疗阿尔茨海默病的作用机制＊

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经退行性疾病，β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积形成老年斑、Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结及神经元丢失是其主要病理特征。经方当归芍药散出自《金匮要略》，是体现仲景“肝脾同调-血水同治”思想的代表方剂，本为疗妇人之疾而设，但自二十世纪八十年代末被广泛用于治疗AD，且临床疗效确切，具有抗炎、抗氧化、神经保护、神经营养、调节神经递质及调控中枢神经系统等活性。泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway,UPP）是目前已知最精细的蛋白降解途径，为真核细胞内蛋白质降解的主要途径，能有效清除多余的和错误折叠的蛋白。近年来，研究证实UPP功能出现障碍，不能及时有效地清除Aβ沉积和过度磷酸化Tau蛋白，在AD的发生发展进程中扮演了极其重要的角色，为科学阐释当归芍药散治疗AD的分子生物学机制提供了新视角。本文在总结当归芍药散“肝脾同调-血水同治”治疗AD的临床疗效及其作用机制研究基础上，从UPP角度提出新的假说，以期“古为今用”，秉承古方为现代临床治疗服务；“今为古用”，进一步开展相关实验研究积极阐释古方的科学内涵。     

基于胶质淋巴系统探讨“毒损脑络”

络脉是经脉系统的分支,具有沟通表里上下、联系脏腑的作用,在支持气血运行方面呈现双向流动的特性,具有物质交换和新陈代谢的功能。脑为诸阳之会,脑络纵横交错,脑络渗灌气血以充实脑髓并敷布阳气以温煦脑神,为"脑主神明"提供物质基础和源动力。病理情况下脑络不通,毒邪内生,而致"毒损脑络"。"毒损脑络"病机学说不仅应用于中风病机研究中,而且拓展到痴呆等其他脑病中,推动了中医脑病病机理论的发展。新近发现脑内存在"胶质淋巴系统",是星形胶质细胞介导的脑脊液-脑间质液的交换流动系统。胶质淋巴系统把脑脊液中的葡萄糖、脂质、电解质和载脂蛋白E等营养物质和神经活性物质运送到脑组织,也能清除脑内代谢产物(如乳酸)、可溶性蛋白(如β-淀粉样蛋白和Tau蛋白)和异物,这是维持脑内环境稳态的重要液体流动系统。胶质淋巴系统的发现为神经系统疾病病理机制的研究提供了新视角,可能成为脑血管疾病、神经退行性疾病等神经精神系统疾病干预的新靶点。作为脑内广泛分布的代谢废物排出途径和物质运送系统的胶质淋巴系统可能是"脑络"病变的生物学基础,是中西医对"毒损脑络"认识的交叉点,从胶质淋巴系统探析"毒损脑络",有可能为揭示"毒损脑络"的现代内涵提供新的靶点。     

远志皂苷通过UPP通路清除AD大鼠脑神经细胞代谢废物积聚的作用机制研究

目的探讨远志皂苷（tenuigenin, TEN）对AD大鼠脑内β淀粉样蛋白（amyloid β protein, Aβ）沉积、异常磷酸化Tau浓度积聚的清除作用及其作用机制。方法大鼠右侧海马CA1区注射Aβ1-40建立AD模型,透模成功的大鼠分为模型组、TEN低、中、高剂量组,并用远志皂苷（18.5、37.0、74.0 mg/kg）对大鼠进行灌胃治疗,另设假手术组;免疫组织化学法观察大鼠脑海马神经元中Aβ1-40、Tau p-Ser262 蛋白的表达;Western blot检测大脑神经元中泛素蛋白（ubiquitin,Ub）和泛素连接酶E3（ubiquitin-protein ligase E3）的表达水平。ELISA法检测大脑神经元中26S蛋白酶体的含量。结果免疫组化显示,与假手术组比较,模型组大鼠海马神经元中Aβ、Tau p-Ser262 蛋白阳性反应的神经元数量显著增多（P<0.01）;Western blot 检测显示,与假手术组比较,模型组大鼠脑组织中Ub表达水平上调,而E3表达下调（P<0.01）。ELISA检测显示,AD大鼠脑内的26S蛋白酶体含量显著减少（P<0.01）。与模型组比较,TEN各组大鼠海马神经元中Aβ1-40、Tau p-Ser262和Ub表达水平下降明显,泛素连接酶E3表达水平和26S蛋白酶体含量也明显升高,以37.0 mg/kg和74.0 mg/kg剂量组效果最佳（P<0.05, P<0.01）。结论UPP通路参与了AD的发生过程,远志皂苷能明显降低AD大鼠脑内Aβ1-40沉积和tau异常磷酸化水平。     

针灸治疗阿尔茨海默病作用机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)已成为威胁人类健康的主要疾病之一。就近年来国内对AD发生机制的认识以及针灸治疗AD的研究进行总结,发现针灸可能通过减少β-淀粉样蛋白异常沉积、保护线粒体功能、阻断炎性反应、降低Tau蛋白异常表达和过度磷酸化、提高抗氧化能力等多种途径发挥治疗AD的作用。深入探讨针灸治疗AD的机制,为阐明AD的发病机制和寻求更有效的治疗方法提供理论基础。     

基于脑-肠-菌群轴理论辨证施治阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的、无法治愈的神经退行性疾病,会影响记忆和其他认知功能,影响正常生活,其病理特征与β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积、神经纤维缠结的形成、海马和大脑皮质神经元的丢失密切相关。目前,人们逐渐认识到脑-肠-菌群相互联系的改变对神经系统疾病有着潜在影响。中医学传统理论藏象学说,经络学说等都有关于脑肠相互联系的观点。通过中医理论分析脑-肠-菌群轴的辨证思路,探讨目前中医药基于此理论治疗AD的研究进展,为中医药治疗AD未来发展提供新方向。     

论血浊与脑病

讨论血浊与脑病的关系以及清化血浊法在脑病防治中的意义。认为血浊作为一种全新的中医病理学概念,是脑病的病理枢纽,与脑病的发生、发展有极为密切的关系;清化血浊有助于宁脑安神、清脑醒神、化瘀通络、益脑填髓、调脏安脑,对脑本脏之病以及脏病及脑诸证的防治有重要意义。     

田金洲教授升清降浊法治疗帕金森病 非运动症状的临床经验

帕金森病非运动症状目前尚无有效疗法,严重影响患者的生命质量。通过整理第五批全国名老中医田金洲教授诊治帕金森病非运动症状的临床经验,发现升清降浊法对便秘、乏力、失眠等非运动症状有效。现将升清降浊法及其用药规律总结如下,供同道参考。     

血浊理论指导针刺治疗脂肪肝的经验探讨

脂肪肝已取代病毒性肝炎成为第一大肝脏疾病,脾失健运、浊邪入血为本病主要病机,病位在肝,发病与多条经脉、五脏的功能失调有关。治疗上以血浊理论为指导,采用针刺"理血化浊法",针药结合,配合刺络放血、拔罐等手法,以提高和巩固疗效。     

脑血辨证理论探析

辨证论治为中医学的主要特点之一,主要包括八纲辨证、三焦辨证、气血津液辨证、脏腑辨证等,随着现代疾病谱系的改变以及临床身心疾病和血管性疾病高发的现状,脑血辨证这一新的辨证思维模式应运而生。从生理、病理以及治疗方面论述脑血辨证该理论创建的必要性,分别阐述了中医学对脑的认识、血的化生及功能、脑血辨证理论依据以及该理论适应时病诊治,期冀为临床诊疗提供新的思路。     

大黄改善认知功能研究进展

认知功能减退作为临床症状,主要属血管性认知功能障碍（VCI）和阿尔兹海默病（AD）范畴。中医对痴呆的病机认识,认为“脑消髓减”为疾病基础,“痰瘀阻络”为标,近年更发展痴呆的“毒损脑络”的病机。大黄具有“以通为补”的作用,并能通腑降浊、活血祛瘀、清热解毒,能针对痴呆“脑消髓减、痰瘀阻络、毒损脑络”的病机,可以很好的运用于认知功能的改善。近年对大黄成分的药理研究表明大黄抗氧化作用较为突出,具有抗衰老作用,能改善老年人的认知功能。同时,对大黄“荡涤肠胃”的作用研究显示,确有“推陈致新”的作用,减少体内肠源性内毒素的集聚,对认知功能有改善作用。     

血浊证的辨证治疗

探讨了血浊证的辨证与治疗方法。陈述血浊证的基本表现,并将其分为气滞血浊、热毒血浊、寒客血浊、痰湿血浊、正虚血浊等证候;提出行气化浊、清热化浊、散寒化浊、祛痰化浊、补虚化浊等治疗方法和治疗血浊证的基本方剂化浊行血汤,列举了化浊系列方剂。     

整体辨证升清化浊法在眼科中的应用

中医眼科临证时,应充分结合中西医诊断技术考虑眼部病因,辨清全身病机,整体辨证与局部辨病相结合,目症与全身症状相结合,眼部检查与舌象脉象相结合,灵活运用中医学的整体观念"辨证求因,审因论治",多层次分析、综合辨证、确定证侯,提出合理的治法与方药,对提高眼病疗效具有事半功倍的作用.     

基于脑肠肽Ghrelin水平探讨远志散对AD大鼠学习记忆能力及进食量的影响

目的:通过制备阿尔茨海默病(AD)大鼠模型,观察远志散对模型大鼠胃促生长素(Ghrelin)表达水平的调控,探讨其防治AD的可能作用机制。方法:采用随机数字表法将120只SD大鼠分为6组,分别为假手术组,模型组,多奈哌齐组(1.02 mg·kg~(-1)),远志散高、中、低剂量组(12,6,3 g·kg~(-1)),每组20只,雌雄各半。除假手术组注射同等剂量生理盐水,其余各组大鼠双侧海马立体定向注射β淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40)诱导AD大鼠模型。连续灌胃治疗10周,观察并记录各组大鼠进食量。灌胃结束后通过Morris水迷宫法检测大鼠学习记忆能力,留取全脑和胃体胃窦,苏木素-伊红(HE)染色观察海马CA1区病理改变,免疫组化法检测Ghrelin表达。结果:与假手术组比较,模型组大鼠逃避潜伏期显著延长(P0.01),穿越站台次数、有效区域停留时间及运动路程均显著减少(P0.01),海马CA1区细胞排列紊乱、数量减少、胞核固缩,雌雄大鼠进食量明显下降(P0.05,P0.01),海马CA1区、胃黏膜组织中Ghrelin蛋白表达显著降低(P0.01)。与模型组比较,远志散各剂量组大鼠逃避潜伏期均有不同程度的缩短(P0.05,P0.01),穿越站台次数、有效区域停留时间及运动路程均增加(P0.05,P0.01),海马CA1区细胞数目与形态有明显改善,远志散高、中剂量组雌雄大鼠每日进食量显著增加(P0.05,P0.01);远志散各剂量组大鼠海马CA1区、胃黏膜组织Ghrelin蛋白表达明显增加(P0.05,P0.01)。结论:远志散能够有效改善AD大鼠学习记忆能力,增加每日进食量,其机制可能与其上调海马CA1区及胃黏膜组织Ghrelin含量有关。     

“浊”与“血浊”

通过分析和梳理古代文献和现代医家关于"浊"的论述,在明确"血浊"定义的基础上,就"血浊"的含义和病理机制进行阐述,将古代诸多文献中抽象化的"浊""血浊"等概念结合现代临床实践加以具体化、清晰化,为探求防治现代疾病提供新的思路与方法。     

再论血浊的病机和致病特点

血浊作为一个全新的中医病理学概念,是血的运行状态与功能异常的高度概括,既是病理产物,又是致病因素。血浊致病有其自身规律,临床应根据其病位和性质辨证论治。