非酒精性脂肪肝发病机理和治疗研究进展

1 非酒精性脂肪肝（NAFCD）的发生机理 正常情况下，体内过剩的甘油三酯（TG）及碳水化合物转化为游离脂肪酸（FFA）被转运到肝脏重新转化为TG储存在脂肪组织或者被肌肉作为能量来源利用。在饥饿状态下，储存于脂肪组织中的TG被水解为FFA，然后转运到肝脏转化为磷脂、胆固醇或酮体形式被肝外组织利用。引起肝脏脂肪蓄积，通常与以下情况相关：外周脂肪组织或营养物中的FFA转运至肝脏增加；     

脂毒性引起靶器官损伤的信号转导机制

脂毒性是指血中的三酰甘油在脂蛋白脂酶的作用下水解成游离脂肪酸（FFA）,后者进入细胞内进行氧化代谢供应能量或储存在脂肪内。当体内FFA水平增高后,超过脂肪组织的储存能力和各组织对FFA的氧化能力时,过多的FFA即激活非氧化通路以三酰甘油的形式在非脂肪组织过度沉积,即非脂肪组织的异位沉积,从而造成该组织的损伤,如心脏、胰腺、肝脏、血管等。     

游离脂肪酸对胰岛β细胞功能影响的研究进展

胰岛素抵抗和B细胞分泌功能缺陷是2型糖尿病发生的重要病理生理学基础,近年来研究显示,脂代谢紊乱在其发病中起着重要作用,2型糖尿病患者常伴有脂代谢紊乱,血浆游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）水平升高。脂毒性（lipotoxicity）是指血中FFA水平长期升高,超过脂肪组织储存能力和各组织对FFA的氧化能力,使过多的FFA以甘油三酯（TG）形式沉积在非脂肪组织而造成该组织的损伤。FFA不仅参与了胰岛素抵抗的发生,     

过氧化酶体β氧化与脂肪性肝炎

正常情况下 ,哺乳动物优先燃烧碳水化合物产生ＡＴＰ以供能 ,剩余的碳水化合物转化为脂肪酸以三酰甘油 (ＴＧ )的形式储存在脂肪组织。尽管脂肪组织的这种储存能力很大 ,但肝脏在某些特殊情况下 (如长时间消耗能量 ,或脂肪代谢受损 )也能贮积大量脂肪 ,表现为肝实质细胞的脂肪变性。当糖摄取不足 (饥饿 )时 ,储存在脂肪组织中的ＴＧ水解为游离脂肪酸由肝脏转化为酮体供其他组织氧化利用 ,过多的脂肪酸进入肝脏尤其伴有肝内脂肪酸氧化代谢障碍或遗传性疾病时容易发生脂肪性肝炎。由于线粒体在脂肪代谢中的重要作用 ,因而一直认为线粒体脂肪酸…     

肥胖——与又一常见的肥胖性肝病综合征

正早在2001年由MoGarry~([1])首先提出游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)升高超过脂肪组织的储存能力和各组织对FFA的氧化能力时,就会以TG形式在非脂肪组织沉积,而损伤各组织,沉积在β细胞造成胰岛功能损伤,沉积在心形成肥胖性心肌病,沉积在肌肉导致周围胰岛素抵抗,沉积在肝就形成脂肪性肝病而导致肝性抵抗,沉积在脂肪组织,超越脂肪组织的储存能力,导致脂肪细胞数目增     

老问题新认识:对脂肪酸与肥胖和胰岛素抵抗关系的再评价

美国牛津糖尿病中心的Karpe F等近期发表的"Fatty acids,obesity,and insulin resistance:time for a reevaluation"(Diabetes,2011,60:2441)。根据他们自己的研究和文献对脂肪酸(FA)在肥胖和IR中的关系撰文提出新认识。首先,非酯化脂肪酸(NEFA)的基本功能现在认为NEFA是将储存在脂肪组织的TG转运到其利用处的转运工具,而不只是供肝、心肌等利用。第二,上身和腹部皮下脂肪堆积是NEFA主要来源,不同于普遍认为只有一小部分NEFA来自腹内脂肪组织。第三,空腹血浆NEFA几乎全部来自脂肪细胞内TG水解,但餐后血浆NEFA约40%～50%来自食物脂肪乳糜颗粒中的TG被LPL水解,脂肪利用被胰岛素抑制,在富含碳水化合物餐后NEFA浓度下降。第四,NEFA升高伴急性IR,常见于肥胖,控制不良的糖尿病患者,IR伴异位脂肪——脂肪组织以外的胰岛素效应组织如骨骼肌细胞脂质增加(细胞TG),反映脂肪清除损害甚于摄取。现撷其精要摘译并如以评论,供广大读作者参考。     

高饱和脂肪酸和高糖饮食对大鼠肝脏过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的影响

将30只雄性Wistar大鼠分为三组各10只，对照组（NC组）基础饮食饲养，高饱和脂肪酸组（HSF组）高饱和脂肪酸饲养，高糖组（HS组）高糖饲养。喂养24周后，观察三组体重（BW），血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA），肝脏过氧化氢酶（CAT）、脂酰CoA氧化酶、过氧化物酶体脂肪酸β-氧化活性变化。结果 HSF组、HS组BW、TG、TC、FFA及肝脏过氧化氢酶、过氧化物酶体脂肪酸β-氧化、脂酰CoA氧化酶活性较NC组明显升高（P〈0．05或P〈0．01）。提示长期高饱和脂肪酸、高糖饮食可导致大鼠脂质代谢紊乱，肝脏中的CAT、脂酰CoA氧化酶和过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的活性升高。     

胰岛素抵抗与心肌细胞糖代谢紊乱相关研究

心肌也是胰岛素作用的靶器官,并且在糖尿病动物模型中描述了胰岛素刺激的心肌的葡萄糖摄取率下降。佩通过抑制胰岛素信号传导和葡萄糖转运,降低心肌对葡萄糖的利用,使机体抑制脂肪分解的能力减弱,血浆游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）升高,而FFA可呈剂剂量依赖性地抑制细胞葡萄糖的转运和磷酸化作用,造成心肌能量代谢的异常,进一步加重IR,成恶性循环。     

超重和肥胖人群脂联素受体mRNA的水平与脂肪细胞因子的相关性

目的 了解两种脂联素受体（AdpR1和AdpR2）在人脂肪组织中的表达水平及其与血清脂肪细胞因子的关系。方法 选取19例超重或肥胖（OW＋Ob）和29例正常体重者（NC），用RT-PCR技术检测腹部皮下脂肪组织（AAT）与大网膜脂肪组织（0AT）中脂联素受体的表达水平，并测FIns、血脂和血清脂联素、TNF-α、FFA等指标。结果 （1）两种脂联素受体mRNA的表达水平在OW＋Ob组和NC组、AAT和OAT之间均无差异；但OW＋Ob患者的血浆TG、VLDL-C、FIns、TNF-α、FFA均高于NC组（P＜0．05～P＜0．01），而血清脂联素低于NC组（P＜0．05）。（2）总体观察对象中，AAT的脂联素受体mRNA表达水平与血清脂联素、FFA、FIns、HOMA-IR水平呈负相关（P＜0．05～P＜0．01）；与ISI呈正相关（P分别＜0．05和＜0．01）。（3）OW＋Ob组中脂联素与BMI、FFA、FIns、HOMA-IR呈负相关（P＜0．05～P＜0．01），与ISI呈正相关（P＜0．01）；FFA与血浆TG、LDL-C、FIns呈正相关（P均＜0．05）。结论 OW＋Ob人群的血清TNF-α、FFA水平高于NC人群，脂联素水平低于NC人群，而脂联素受体mRNA的表达水平在两组间没有差异。脂联素受体、FIns、脂联素、FFA是一组很好的评估胰岛素敏感性的指标。     

不同脂肪酸饮食导致大鼠肝脏脂代谢紊乱的实验研究

目的探讨不同类型高脂肪酸饮食对大鼠肝脏过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的影响。方法用高不饱和和高饱和脂肪酸饮食饲养大鼠24w，观察体重（BW），血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA），肝脏过氧化氢酶、脂酰CoA氧化酶和过氧化物酶体脂肪酸β-氧化活性的变化及肝脏超微结构的改变。结果各实验组血清BW、TG、TC、FFA较对照组有不同程度升高（P〈0．01）。各实验组大鼠肝脏过氧化氢酶、过氧化物酶体脂肪酸β-氧化、脂酰CoA氧化酶活性较对照组明显升高（P〈0．05，P〈0．01）。24w后高脂饮食组大鼠肝细胞内有数量不等的脂滴储积。结论高不饱和脂肪酸、高饱和脂肪酸饮食长期摄入可导致大鼠脂质代谢紊乱，肝脏中的过氧化氢酶、脂酰CoA氧化酶和过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的活性升高。     

内脏脂肪堆积与内脏脂肪酶活性及胰岛素抵抗的关系

目的探讨胆囊三角脂肪堆积与其脂肪组织中脂肪酶活性及胰岛素抵抗（IR）的关系。方法选择择期行腹腔镜胆囊切除术患者55例,根据术中观察胆囊三角脂肪堆积程度分为脂肪堆积组28例、正常组27例。计算两组腰臀比（WHR）;检测其空腹胰岛素（FINS）、游离脂肪酸（FFA）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）,以及脂肪组织中的甘油三酯脂酶（ATGL）、激素敏感性脂肪酶（HSL）mRNA表达与ATGL、HSL蛋白表达;分析各检测指标的相关性。结果与正常组比较,脂肪堆积组的WHR、FINS、FFA均升高,ATGL mRNA、HSL mRNA及其蛋白表达均下降（P〈0.05或〈0.01）。ATGL、HSL蛋白表达均与FINS和FFA呈负相关（P均〈0.05）。脂肪组织中的ATGL与HSL蛋白表达呈高度正相关（r=0.708,P〈0.01）。结论胆囊三角脂肪堆积与其脂肪组织中的ATGL、HSL蛋白表达及IR有关,WHR可作为临床预测胆囊三角脂肪堆积程度的指标。     

β细胞脂性凋亡

循环甘油三酯(TG)／游离脂肪酸(FFA)水平升高以及TG在β细胞内的堆积，早期可导致基础胰岛素分泌增加而葡萄糖刺激的胰岛素分泌钝化，随后β细胞内胰岛素含量渐下降，并出现β细胞凋亡增加，细胞数量减少。神经酰胺依赖及非依赖的途径均参与了脂性凋亡的过程。当能量过剩、脂肪组织储存TG饱和且β细胞内β氧化代偿不足时，则造成TG在β细胞内的堆积。若高糖和高脂同时出现时，两者可发生协同作用，加速β细胞的功能障碍和凋亡。     

脂肪细胞因子内脂素的研究进展

长期以来，脂肪组织一直被认为是仅供能量储备的终末分化器官。然而自1994年瘦素的发现以及脂肪因子研究的深入，脂肪组织旺盛的内分泌功能亦逐渐为人们所认识。脂肪组织不仅是机体能量储存器官，而且也是一个内分泌器官，分泌的细胞因子和激素在肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病（DM）发病机制中的作用越来越受到重视。     

腺苷酸激活蛋白激酶在脂肪组织中的作用

腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是细胞和机体能量代谢的主要调节器。组织缺氧、低血糖、禁食和运动可以激活脂肪细胞中的AMPK。AMPK活化后能通过磷酸化下游信号分子,刺激能量生成途径（葡萄糖转运,脂肪酸氧化）关闭能量消耗的途径（脂肪、蛋白质、糖类的生成）。现在已经明确脂肪组织不仅是能量储存的场所,也在能量平衡以及其它很多过程中发挥作用。研究AMPK与脂肪组织的关系,将为AMPK作为防治肥胖的新靶点提供可靠的理论基础和应用依据。     

蛋白激酶B与葡萄糖转运调节

在糖耐量异常，2型糖尿病患者及鼠模型的骨骼肌和脂肪组织中蛋白激酶B（PKB）的含量下降，其在胰岛素刺激下向细胞膜的转移量也明显降低。利用PKB抑制剂ML9或无酶活性及磷酸化缺陷的AAA-Akt，可完全阻止鼠脂肪细胞或L6成肌细胞葡萄糖转运和葡萄糖转运子4（GLUT4）易位，此外，氧化，渗透应激可抑制胰岛素刺激的PKB激活作用。该作用与胰岛素刺激的葡萄糖转运活性受损类似。     

胰岛B细胞脂性凋亡研究进展

胰岛素抵抗和B细胞分泌功能缺陷是2型糖尿病(T2DM)发生的重要生理学基础,近年来研究显示,脂代谢紊乱在其发病中起着重要的作用。脂毒性(lipotoxici-ty)是指血中游离脂肪酸(FFA)水平长期升高,超过脂肪组织储存能力和各组织对FFA的氧化能力,使过多的FFA以甘油三酯(TG)的形式沉积在在非脂肪组织而造成该组织的损伤。FFA的长期作用可诱导B细胞凋亡和引起B细胞坏死,使B细胞数目减少。其中,以诱导细胞凋亡的作用为主,称为脂性凋亡(lipoapoptosis)。本文着重阐述了脂毒性对胰岛B细胞凋亡的影响及可能机制。1FFA与B细胞凋亡关系FFA脂性…     

代谢综合征与自由脂肪酸的关系

目的探讨代谢综合征及其不同组分与自由脂肪酸（free fatty acid,FFA）的关系。方法1999年9月至10月,在北京市自然人群中采用分层随机抽样方法进行危险因素的横断面调查。分析了997名35～64岁男女两性的血浆FFA浓度与代谢综合征及其组分的关系。结果（1）代谢综合征的患病率随着FFA的升高而升高。（2）采用多因素logistic回归调整了年龄、性别、吸烟、饮酒、体重指数（BMI）和胰岛素抵抗后,FFA四分位分层的第二、三、四层的OR值分别为3．1、3．1和4．1,均有统计学意义（P 〈 0．01）。（3）在相关分析中,FFA与甘油三酯（TG）、血糖、收缩压、舒张压和腰围的相关均有统计学意义（P 〈 0．01）,其中与TG的相关性最强,与血糖的相关性其次。FFA与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的相关无统计学意义。（4）用多因素logistic分析调整了BMI和胰岛素抵抗等因素后,FFA仍与代谢综合征5个组分中的腹部肥胖、高TG血症、高血压、高血糖4个组分相关,与低HDL-C血症的关系无统计学意义。（5）调整了FFA和BMI等因素的作用后,胰岛素抵抗也与代谢综合征及其5个组分中的腹部肥胖、高TG血症、高血糖和低HDL-C血症相关,而与高血压的关系无统计学意义。结论FFA与代谢综合征和代谢综合征5个组分中的腹部肥胖、高TG血症、高血压、高血糖4个组分均相关,提示FFA是代谢综合征的发病基础或危险因素之一。FFA和胰岛素抵抗可能通过不同的机制共同导致代谢综合征。     

游离脂肪酸在糖尿病与糖耐量降低患者中的分布特征及其影响因素

目的 探讨游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）在糖尿病与糖耐量降低患者中的水平及影响因素，尤其与胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）的关系。方法 采用横断面及病例对照方法研究。选择对照（NGT）组59例，糖耐量降低（IGT）组48例，2型糖尿病（T2DM）组71例，测量血压、身高、体重，计算体重指数（BMI）。做口服75g葡萄糖耐量试验（OGGT）及胰岛素释放试验，测定空腹血样FFA及血脂水平，用胰岛素敏感指数和稳态模式法评估IR。结果 T2DM组FFA较IGT组和NGT组显著升高（P〈0．05），且与TG、FPG、HOMA．IR呈正相关，与HDL呈负相关。多元逐步回归分析显示：血压、FPG、FINS、HOMA-β和TG是影响FFA水平的主要因素。结论 高FFA可能导致IR，而IR又可能使FFA升高。     

大黄酸上调糖尿病大鼠脂肪组织PPAR-γ及GluT-4表达并改善胰岛素敏感性

目的探讨大黄酸改善糖尿病大鼠脂肪组织胰岛素敏感性及降血糖的作用机制。方法雄性Wistar大鼠随机分为对照组（NC，n=15）及糖尿病造模组（DM，n=40），DM组成模后随机分为糖尿病模型组（DM—C，n=15）和糖尿病大黄酸治疗组（DM—T，n=15）。DM—T组予大黄酸100mg·kg^-1·d^-1灌胃11周。实验末检测各组大鼠FBG、FIns、TG、TC、胰岛素敏感指数（ISI）、过氧化物酶体增殖物激活受体7（PPAR-γ）及葡萄糖转运蛋白4（GluT-4）在脂肪组织的表达水平。结果17周末DM—C组较NC组FBG、TG明显升高，ISI明显降低，脂肪组织PPAR-γ及GluT-4蛋白表达明显降低；DM—T组较DM—C组FBG明显降低；ISI明显升高；脂肪组织PPAR-γ蛋白表达明显升高，积分光密度有统计学差异；GluT-4蛋白表达明显升高，积分密度（ID）有统计学差异。结论大黄酸可上调糖尿病大鼠脂肪组织PPAR-γ及GluT-4蛋白表达，降血糖并改善胰岛素敏感性。     

自噬与肝脏脂质代谢的研究进展

自噬最初被认为是一种非选择性的降解途径,用来降解细胞内的蛋白质或损坏的细胞器,是细胞缺乏营养、能量激活分解代谢的过程.自噬通过利用溶酶体降解的细胞质的成分和回收的氨基酸的能量来延长细胞的寿命,是胞质内容物质量守恒的控制途径.目前的证据表明自噬作用在2个主要器官肝脏和脂肪组织内,用以维持脂质平衡.上调自噬可能导致白脂肪组织转化为棕色脂肪组织,从而调节能量消耗和肥胖.肝脏自噬被发现在治疗脂质和脂蛋白紊乱方面拥有新的干预措施,并在调节脂质代谢方面开辟了新的途径,这将可能成为未来的研究方向.为此,本文就自噬在肝脏脂质代谢中的进展研究作一评述.